Cáncer de próstata: incidencia y factores de riesgo

• La incidencia global de cáncer de próstata se estima en 30.6 por 100,000 hombres por año.
• Es el segundo cáncer más común en hombres a nivel mundial.
• En los Estados Unidos, es la malignidad de órgano sólido más común en hombres y la tercera causa principal de muerte.
• La incidencia de cáncer de próstata ha aumentado en los últimos 10 años, especialmente en países con un alto índice de desarrollo humano.
• El cáncer de próstata se diagnostica en el 15% al 20% de los hombres después de la prueba de PSA y las biopsias sistemáticas de próstata.
• La probabilidad de albergar cáncer de próstata microfocal se aproxima al porcentaje de la edad de un hombre: 30% en hombres de 30 años, 50% en hombres de 50 años y 80% o más en hombres mayores de 80 años.
• El riesgo de por vida de muerte por cáncer de próstata en Norteamérica es del 3%.

Factores de riesgo

• Los factores de riesgo más importantes para el cáncer de próstata son el grado tumoral, los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero y el estadio clínico.
• Además, se han explorado otros parámetros como la extensión del cáncer en la biopsia con aguja, la velocidad del PSA antes del diagnóstico, el tiempo de duplicación del PSA o la presencia de un patrón de Gleason terciario para mejorar la estratificación del riesgo.
• La mayoría de los cánceres de próstata son multifocales (50% a 91%), con excepción de un estudio coreano que reportó una tasa de cáncer unifocal del 67%.
• "Lesión índice" (el foco tumoral más grande dentro de la próstata) determina el curso posterior del cáncer.
• Los estudios genéticos sugieren que el cáncer de próstata metastásico o letal tiene un origen monoclonal.
• Las lesiones de cáncer de próstata pueden ser diversas en mutaciones genéticas, número de copias, metilación y expresión genética.
• Los patrones de Gleason 4 y 5 tienen muchas de las características de malignidad en comparación con el patrón 3, y estos representan objetivos prioritarios para la eliminación.
• Las células cancerosas de próstata circulantes se detienen en los espacios óseos corticales y medulares, donde se adhieren a las superficies óseas a través de receptores específicos.

Tipos histológicos

• El sistema de clasificación de Gleason es el más utilizado.
• Se asigna una puntuación de 1 a 5 al patrón predominante (que ocupa la mayor parte de la muestra) y al segundo patrón más común para obtener una puntuación de 2 a 10.
• Los patrones de Gleason 3, 4 y 5 tienen diferencias genéticas significativas.
• La carga mutacional del patrón de Gleason 3 es menor que para el cáncer de mayor grado, pero no es cero.
• Las células de patrón de Gleason 3 tienen características moleculares relativamente normales, mientras que las células de patrones 4 y 5 están alteradas.
• Ciertos subtipos de células tumorales pueden desarrollar un fenotipo neuroendocrino, que se caracteriza por la pérdida de la expresión de PSA y por la presencia de marcadores neuroendocrinos en la inmunotinción.
• Los cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas se caracterizan por pérdida de PTEN, mutación de TP53 y pérdida de RB1.

Localización

• La mayoría de los cánceres de próstata son periféricos y multifocales, pero también pueden ocurrir en la zona de transición y la zona anterior de la próstata.
• Los cánceres de la zona anterior, que representan el 15% al 33% de los cánceres de próstata, se detectan más tardíamente debido a la dificultad de acceso a esta región mediante biopsia TRUS.

Signos y síntomas

• El cáncer de próstata rara vez causa síntomas en una etapa temprana.
• La presencia de síntomas sugiere una enfermedad localmente avanzada o metastásica.
• Los síntomas del cáncer de próstata localmente avanzado incluyen síntomas urinarios obstructivos, obstrucción ureteral, hematospermia o disminución del volumen de eyaculación e impotencia en raras ocasiones.
• Los síntomas de la enfermedad metastásica incluyen dolor óseo, fracturas patológicas, anemia y edema en las extremidades inferiores.
• Otros síntomas menos comunes son fibrosis retroperitoneal maligna, síndromes paraneoplásicos, coagulación intravascular diseminada (CID) y parálisis.

Definiciones

• Cáncer localizado: Cáncer confinado a la glándula prostática (etapa T1 o T2).
• Cáncer localmente avanzado: Cáncer que se ha extendido más allá de la cápsula prostática (etapa T3a), afecta a las vesículas seminales (cT3b) o invade los órganos adyacentes (cT4). La definición contemporánea también incluye pacientes con alto riesgo de falla después de la terapia inicial, según el nivel de PSA sérico y el puntaje de Gleason.
• Cáncer metastásico: Cáncer que se ha diseminado a otras partes del cuerpo, típicamente a los huesos.
• Cáncer resistente a la castración: Cáncer que progresa a pesar de la terapia hormonal que reduce los niveles de testosterona (terapia de privación de andrógenos). Puede ser metastásico o no metastásico.

Diseminación y sitios de metástasis

• La diseminación del cáncer de próstata ocurre a través de los ganglios linfáticos pélvicos, torrente sanguíneo y por extensión local.
• El sitio más común de metástasis es el hueso.
• Otros sitios de metástasis incluyen pulmones, hígado y cerebro, aunque estos son menos frecuentes.
• La metástasis epidural es común y puede causar compresión de la médula espinal.
• La afectación de los ganglios linfáticos regionales se considera enfermedad localmente avanzada.

Clasificación TNM

• T (Tumor Primario): Describe el tamaño y la extensión del tumor primario.
• T1: Tumor no palpable ni visible por imagen.
• T1a: Tumor encontrado incidentalmente en menos del 5% del tejido resecado.
• T1b: Tumor encontrado incidentalmente en más del 5% del tejido resecado.
• T1c: Tumor detectado por biopsia con aguja debido a PSA elevado.
• T2: Tumor confinado a la próstata.
• T2a: Tumor involucra la mitad de un lóbulo o menos.
• T2b: Tumor involucra más de la mitad de un lóbulo, pero no ambos lóbulos.
• T2c: Tumor involucra ambos lóbulos.
• T3: Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática.
• T3a: Extensión extracapsular.
• T3b: Tumor invade las vesículas seminales.
• T4: Tumor que invade estructuras adyacentes que no son las vesículas seminales.
• T4a: Tumor invade el cuello de la vejiga, el esfínter externo o el recto.
• T4b: Tumor invade el músculo elevador y/o está fijo a la pared pélvica.
• N (Nódulos/Ganglios Linfáticos Regionales): Indica si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales.
• NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
• N0: No hay metástasis en ganglios linfáticos.
• N1: Metástasis en un solo ganglio linfático regional, ≤2 cm en dimensión.
• N2: Metástasis en un solo ganglio linfático (>2 pero ≤5 cm) o múltiples, ninguno >5 cm.
• N3: Metástasis en ganglios linfáticos regionales >5 cm.
• M (Metástasis a Distancia): Indica si el cáncer se ha diseminado a sitios distantes.
• MX: Metástasis a distancia no pueden ser evaluadas.
• M0: No hay evidencia de metástasis a distancia.
• M1: Metástasis a distancia.
• M1a: Afectación de ganglios linfáticos no regionales.
• M1b: Afectación de huesos.
• M1c: Afectación de otros sitios distantes.

Estadíos Clínicos

• Los estadios clínicos del cáncer de próstata se basan en la combinación de las categorías TNM.
• Etapa I: T1, N0, M0 (cáncer localizado, no palpable ni visible, sin diseminación a ganglios linfáticos ni metástasis a distancia).
• Etapa II: T2, N0, M0 (cáncer localizado confinado a la próstata, sin diseminación a ganglios linfáticos ni metástasis a distancia).
• Etapa III: T3, N0, M0 (cáncer localmente avanzado, que se extiende fuera de la próstata, pero sin diseminación a ganglios linfáticos ni metástasis a distancia).
• Etapa IV: T4 o cualquier T, N1 o cualquier N, M1 (cáncer localmente avanzado que invade estructuras adyacentes, o cáncer que se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a otros órganos).

Escala de Gleason

• El sistema de calificación de Gleason se basa en la arquitectura del cáncer observada bajo un microscopio y es el más utilizado para clasificar histológicamente el cáncer de próstata.
• Se asigna un grado del 1 al 5 al patrón glandular más predominante y al segundo patrón más común.
  • Grado 1: Los tumores tienen glándulas bien diferenciadas, uniformes y pequeñas.
  • Grado 2: Las glándulas están menos diferenciadas que las de grado 1 y son más variables en tamaño.
  • Grado 3: Las glándulas son de tamaño variable, con un patrón más infiltrativo.
  • Grado 4: Las glándulas están muy mal formadas y fusionadas, con escasa diferenciación.
  • Grado 5: Las glándulas son más irregulares, pueden presentar necrosis y/o nidos sólidos sin formación glandular.
• La puntuación de Gleason se calcula sumando los dos grados más comunes, y en la práctica, las puntuaciones de Gleason de 2 a 5 ya no se asignan, y la puntuación total más baja es ahora un 6.
• Una modificación actual del sistema de Gleason asigna los tumores a "grupos de grado" del 1 al 5, basados en la puntuación total de Gleason:
  • Grupo de grado 1: Puntuación de Gleason ≤ 6.
  • Grupo de grado 2: Puntuación de Gleason 3+4=7.
  • Grupo de grado 3: Puntuación de Gleason 4+3=7.
  • Grupo de grado 4: Puntuación de Gleason 4+4=8.
  • Grupo de grado 5: Puntuación de Gleason 9 y 10.

Clasificación de riesgo

• El cáncer de próstata se clasifica en diferentes categorías de riesgo para predecir el pronóstico y guiar las decisiones de tratamiento; esta clasificación se basa en la etapa clínica, el nivel de PSA y la puntuación de Gleason/grupo de grado.
  • Riesgo muy bajo:
    • T1c
    • Puntuación de Gleason ≤6 / grupo de grado 1
    • PSA <10 ng/mL
    • Menos de 3 núcleos de biopsia positivos, ≤50% de cáncer en cada núcleo
    • Densidad de PSA <0.15 ng/mL/g.
  • Riesgo bajo:
    • T1-T2a
    • Puntuación de Gleason ≤6 / grupo de grado 1
    • PSA <10 ng/mL.
  • Riesgo intermedio favorable:
    • T2b-T2c
    • Puntuación de Gleason 3+4=7 / grupo de grado 2
    • PSA 10-20 ng/mL
    • Porcentaje de núcleos de biopsia positivos <50%.
  • Riesgo intermedio desfavorable:
    • T2b-T2c
    • Puntuación de Gleason 3+4=7 / grupo de grado 2 o 4+3=7 / grupo de grado 3
    • PSA 10-20 ng/mL.
  • Riesgo alto:
    • T3a
    • Puntuación de Gleason 8 / grupo de grado 4 o puntuación de Gleason 9-10 / grupo de grado 5.
• Se han desarrollado nomogramas y algoritmos que integran múltiples parámetros clínicos para predecir con mayor precisión la extensión del cáncer y los resultados a largo plazo.
• El índice de comorbilidad de Charlson (CCI) también se utiliza para evaluar la salud general y la esperanza de vida de los pacientes, lo que influye en las decisiones de tratamiento.
• La evaluación de la longevidad del paciente es un factor crítico en la toma de decisiones informada sobre el tratamiento del cáncer de próstata.

Estudios de imagen

• Ultrasonido Transrectal (TRUS) con Biopsia: Técnica de imagen que utiliza ondas sonoras de alta frecuencia para crear imágenes de la próstata.
• El paciente se coloca en posición lateral o de litotomía, se introduce una sonda de ultrasonido en el recto y se obtienen imágenes de la próstata en tiempo real. Si se identifican áreas sospechosas, se pueden tomar biopsias dirigidas mediante agujas guiadas por ultrasonido.
• En algunos casos, las imágenes de resonancia magnética (RM) se pueden fusionar con las imágenes de TRUS para mejorar la precisión de la biopsia.
• Proporciona información sobre el tamaño y forma de la próstata, identificación de áreas sospechosas para biopsia, y guía para la colocación de semillas radioactivas en braquiterapia.
• Limitaciones: la calidad de imagen puede ser limitada (especialmente después de radioterapia debido a fibrosis), y puede no detectar tumores pequeños o de bajo grado.
• Resonancia Magnética (RM) Multiparamétrica (mpRM): Técnica de imagen avanzada que utiliza campos magnéticos y ondas de radio para crear imágenes detalladas de la próstata, combina imágenes anatómicas (T2-ponderadas) con imágenes funcionales (difusión, contraste dinámico) para mejorar la detección y caracterización del cáncer.
• El paciente se acuesta en una camilla que se introduce en la máquina de resonancia magnética, se utiliza una bobina endorrectal para obtener imágenes de alta calidad, y se adquieren diferentes secuencias de imagen (T2, difusión, contraste) para analizar la próstata.
• Proporciona información sobre la localización, tamaño y extensión del tumor, evaluación de la extensión extracapsular y la invasión de vesículas seminales, detección de lesiones de alto grado, guía para biopsias dirigidas, monitoreo de tumores en vigilancia activa, planificación de la radioterapia, y puntuación PI-RADS. La puntuación PI-RADS utiliza un sistema de puntuación estandarizado (PI-RADS v2) para reportar los hallazgos de la RM y determinar el nivel de sospecha de cáncer.
• Tomografía Computarizada (TC): Utiliza rayos X para crear imágenes transversales del cuerpo.
• El paciente se acuesta en una camilla que se introduce en la máquina de TC, se adquieren imágenes del abdomen y la pelvis, y en algunos casos, se puede administrar contraste intravenoso para mejorar la visualización de ciertas estructuras. Proporciona información sobre la evaluación de la diseminación a ganglios linfáticos, guía para la planificación de la radioterapia, evaluación de metástasis óseas, y visualización de estructuras óseas para la alineación del paciente en radioterapia.
• Limitaciones: menor resolución de tejidos blandos en comparación con la RM, y puede tener artefactos por implantes de cadera.
• Tomografía por Emisión de Positrones (PET): Técnica de imagen que utiliza sustancias radioactivas (trazadores) para detectar actividad metabólica en el cuerpo.
• Se combina a menudo con la TC (PET/TC) o la RM (PET/RM) para obtener información anatómica y metabólica.
  • Tipos de trazadores utilizados:
    • Colina: Se utiliza para detectar células tumorales que están metabólicamente activas (ej. (11)C-colina, (18)F-fluorocolina).
    • Fluciclovina: Es un aminoácido sintético que se utiliza para la detección de recurrencia (ej. (18)F-fluciclovina).
    • PSMA (Antígeno Membrana Específico de Próstata): Utilizado para detectar células de cáncer de próstata, incluyendo lesiones metastásicas (ej. (68)Ga-PSMA).
    • Fluoruro de sodio: Se utiliza para la detección de metástasis óseas (ej. (18)F-fluoruro de sodio).
• Se administra el trazador radioactivo al paciente por vía intravenosa, después de un período de tiempo, el paciente se acuesta en la máquina de PET/TC o PET/RM, y se adquieren imágenes que muestran la distribución del trazador en el cuerpo.
• Proporciona información sobre la detección de recurrencia bioquímica del cáncer de próstata, evaluación de metástasis a distancia, y ayuda a planificar tratamientos dirigidos.
• Limitaciones: la sensibilidad puede variar según el trazador y la etapa de la enfermedad.
• Gammagrafía Ósea ó Escintigrafía Ósea: Técnica de imagen que utiliza trazadores radioactivos para detectar actividad metabólica en los huesos. Es una técnica sensible para evaluar la presencia de metástasis óseas.
  • Se administra un trazador radioactivo (generalmente tecnecio-99m) por vía intravenosa, después de un período de tiempo, el paciente se acuesta en la máquina de gammagrafía, y se adquieren imágenes que muestran la distribución del trazador en los huesos.
• Proporciona información sobre la detección de metástasis óseas, y evaluación de la respuesta al tratamiento en metástasis óseas.
• Limitaciones: la especificidad puede ser baja, por lo que puede requerirse otros estudios para confirmar los hallazgos, y no es útil para evaluar el tumor primario en la próstata.
• SPECT/CT con PSMA: Técnica de imagen que utiliza trazadores radioactivos para detectar actividad metabólica y proporciona información anatómica. Cuando se utiliza un trazador con PSMA, se vuelve útil en la detección del cáncer de próstata.
• Se administra un trazador radioactivo con afinidad al PSMA por vía intravenosa y el paciente es posicionado en la máquina SPECT/CT.
  • Se adquieren imágenes de la distribución del trazador y se superponen con las imágenes de la TC. Proporciona información sobre la localización de lesiones de cáncer de próstata con expresión de PSMA, y detección de metástasis, especialmente en hueso y ganglios linfáticos.
• Limitaciones: Menos resolución que la PET/CT, sin embargo, pueden ser más disponibles en la práctica.

Resumen Técnicas de imágen

• TRUS con biopsia es la técnica inicial para la detección de cáncer, guiando la toma de muestras.
• La RM multiparamétrica es clave para la estadificación local y guía la biopsia dirigida, mejorando la detección de tumores de alto grado.
• La TC se utiliza para la evaluación de la diseminación a ganglios linfáticos y otras estructuras.
• El PET/TC o PET/RM con trazadores específicos (colina, fluciclovina o PSMA) son útiles en la detección de recurrencia y metástasis.
• La gammagrafía ósea se usa para evaluar metástasis óseas.
• SPECT/CT con PSMA es una alternativa útil al PET/CT para la localización de metástasis y tumores primarios.

Examenes de laboratorio en cáncer de próstata

• Antígeno Prostático Específico (PSA): Proteína producida por las células de la próstata y secretada en altas concentraciones en el líquido seminal; circula en la sangre en formas unidas (complejas) y libres.

• Los niveles de PSA en sangre pueden estar elevados en pacientes con cáncer de próstata, pero también en condiciones benignas como la hiperplasia prostática benigna (HPB).

• Un estudio confirmó que las mediciones basales de PSA en la década de los 40 predicen el riesgo de metástasis y muerte por cáncer de próstata más de 25 años después.

• Fracción Libre de PSA (%fPSA): La medición del porcentaje de PSA libre puede ayudar a diferenciar entre cáncer y condiciones benignas, especialmente en hombres con niveles de PSA entre 4 y 10 ng/mL.

• Los hombres con cáncer de próstata generalmente tienen una mayor fracción de PSA sérico en forma compleja y un porcentaje menor de PSA total circulando en forma libre.

• Un punto de corte de %fPSA del 25% detectó el 95% de los cánceres y evitó el 20% de las biopsias innecesarias en hombres con niveles de PSA de 4 a 10 ng/mL. La %fPSA es útil para distinguir entre hombres con y sin cáncer de próstata en niveles intermedios de tPSA, y ha demostrado detectar biopsias innecesarias.

• Velocidad del PSA (PSAV): Tasa de cambio en los niveles de PSA a lo largo del tiempo, puede ser un indicador de riesgo de cáncer de próstata.

• Una PSAV mayor a 0.75 ng/mL/año fue un marcador específico para la presencia de cáncer de próstata en hombres con niveles de PSA entre 4 y 10 ng/mL.

• Un PSAV mayor a 0.35 ng/mL/año, 10 a 15 años antes del diagnóstico, se asoció con un riesgo cinco veces mayor de cáncer de próstata potencialmente mortal más de una década después.

• Un PSAV mayor a 2 ng/mL/año durante el año anterior al diagnóstico de cáncer de próstata se asoció con mortalidad específica por cáncer de próstata después de prostatectomía radical o radioterapia. Unos estudios sugieren utilizar umbrales de PSAV más bajos, como 0.4 ng/mL/año, Es importante considerar resultados individuales sobre el uso de PSAV y el método utilizado para calcular el PSA.

• Densidad del PSA (PSAD): Se calcula dividiendo el nivel de PSA por el volumen total de la próstata, Se utiliza para mejorar la precisión de la prueba de PSA y ayudar a distinguir entre elevaciones de PSA causadas por cáncer o por HPB.

• La PSAD se usa para la estratificación del riesgo y para determinar la elegibilidad para la vigilancia activa en hombres con cáncer de próstata recién diagnosticado, especificidades en hombres con HPB.

• PSA Complejo (cPSA): Los hombres con cáncer de próstata tienen una mayor fracción de PSA total (tPSA) que está unida a proteínas, por lo tanto, la medición del PSA complejo (cPSA) se ha estudiado como un marcador de detección.

• **PSA Isoformas:**El PSA se secreta en una forma precursora (pPSA o proPSA). El fPSA activo puede ser escindido para convertirse en PSA benigno (bPSA) o PSA intacto (iPSA), que está inactivo y no se une a proteínas.

• Se han desarrollado pruebas y la medición del volumen prostático.

Otros Exámenes

• Fosfatasa Ácida Prostática (PAP): Enzima producida por la próstata; fue uno de los primeros biomarcadores utilizados para rastrear el volumen prostático. Los niveles séricos de fosfatasa ácida están elevados en hombres con cáncer de próstata diseminado; sin embargo, la PAP ha sido en gran medida reemplazada por el PSA debido a la mayor sensibilidad y especificidad de este último.
• Antígeno 3 del Cáncer de Próstata (PCA3): ARN mensajero no codificante específico de la próstata que se sobreexpresa en el tejido de cáncer de próstata en comparación con el tejido benigno. El cual se asocia con la probabilidad de una biopsia de próstata positiva, ya sea inicial o de repetición.
• La medición de PCA3 es una herramienta adicional para evaluar el riesgo de cáncer de próstata de la agresividad del cáncer.
• PSA es el marcador principal, pero su interpretación debe considerar la fracción libre, la velocidad y la densidad para mejorar la especificidad.
• La fosfatasa ácida prostática es de interés histórico, pero ha sido superada por el PSA
• El PCA3 es un marcador urinario adicional

El Diagnóstico Diferencial en Cáncer de Próstata

• Es importante entender que el diagnóstico diferencial se refiere a la distinción y exámenes entre diversas enfermedades o condiciones que pueden presentar síntomas similares.
• Condiciones Benignas que Pueden Elevar el PSA Agrandamiento no canceroso de la próstata que es muy común y se utiliza para disitinguir síntomas y condiciones en hombres mayores. La HPB puede causar un aumento en los niveles de PSA.
• Prostatitis: Inflamación de la próstata, puede causar un aumento en los niveles de PSA.
• Cáncer de Próstata vs. Otros Tipos de Cáncer* Si bien el cáncer de próstata es el cáncer más común en hombres, es importante distinguirlo de otros tipos de cáncer que podrían causar síntomas similares y pruebas.
• Herramienta principal PSA y sus Derivados. El tacto rectal y diferentes pruebas. Estimar historiales clínicos, síntomas y examenes específicos con ayuda, y consideraciones adicionales.

Tratamientos Quirúrgico, Farmacológico (Hormonal y Braquiterapia), y Paliativo

• La elección del tratamiento debe ser individualizada en todo momento, considerando factores como la etapa del cáncer, preferencias individuales y las opciones de manejor individualizados.

• El tratamiento puede ser multimodal, utilizando combinaciones de cirugía, radioterapia y terapia hormonal.

• Segumiento es esencial. La meta individualizada en un plan con las expectativas.

• Prostatectomía Radical Abierta Es un procedimiento quirúrgico para remover toda la glándula prostática y, en algunos casos, los nódulos linfáticos pélvicos. Este tipo de cirugía puede ser realizada por vía retropúbica y objetividad con completa eliminación del cáncer. Es recomendable estar al tanto de otras Terapias, características como El tumos, la salud del paciente, factores como la disfunción y preferencias.

• **Terapia Hormonal (Androgénica)**Tiene como meta Los niveles de las hormonas con la capacidad de alterar los andrógenos, con precaución de los pacientes con funciones médicas previas y con el mayor cuidado posible. Al igual, que factores como Fatiga.

• Antiinflamatorios para tratamientos con cuidado.

• BraquiterapiaRadioterapia con mayor cuidado. Manejo de pacientes en cuidados, y alivio con la ayuda de análisis.