Bioquímica Metabólica: Regulación Metabólica y Metabolismo del Glucógeno

El metabolismo y las miles de reacciones enzimáticas que lo componen están muy regulados.
La separación en "rutas metabólicas" puede dar una idea no real de separación entre ellas (e.j. los posibles destinos de la glucosa-6-P).
El metabolismo de la glucosa se analiza como ejemplo de regulación metabólica.

El estado estacionario dinámico: las células mantienen un estado prácticamente invariable en masa y composición a pesar de los cambios que en ellas se producen.
El mantenimiento constante de los metabolitos se denomina homeostasis.
Fallos en el control de la homeostasis pueden causar enfermedades (e.j. Diabetes).
Se desarrollan mecanismos de control y regulación de la homeostasis.

Los enzimas se pueden regular en sus cantidades y actividades.
La regulación se puede llevar a cabo en una escala temporal que va de milisegundos a horas en respuesta a señales y condiciones cambiantes.
Factores que afectan la actividad de los enzimas: señales extracelulares, factores de transcripción, degradación del mRNA, traducción a proteínas del mRNA, degradación de proteínas, compartimentalización de proteínas, regulación enzimática (concentración de sustrato y Km, efector alostérico, modificación covalente).

Las reacciones lejanas al equilibrio son los principales puntos de regulación.
Los nucleótidos de adenina son fundamentales en la regulación metabólica.
Regulación coordinada de glucolisis y gluconeogénesis: se requiere un gasto de energía (ATP) si se permitiera que reacciones opuestas ocurrieran al mismo tiempo.
Isoenzimas de la hexoquinasa (HK): cuatro isoenzimas (I a IV) con diferentes propiedades y localizaciones.
Regulación alostérica por fructosa 2,6 bisfosfato (F26P2): regula la actividad de PFK-1 y FBPasa-1.

El glucógeno se almacena en el hígado y músculo esquelético.
Rutas metabólicas del metabolismo del glucógeno: síntesis y degradación del glucógeno.
Mecanismos de regulación del metabolismo del glucógeno: se realizan en hígado y músculo esquelético, pero con diferentes regulaciones.

Se realiza a través de tres enzimas: glucógeno fosforilasa, enzima desramificadora de glucógeno y fosfoglucomutasa.
Glucógeno fosforilasa: rompe los enlaces α1-4 y forma glucosa-1-P.
Enzima desramificadora de glucógeno: elimina los residuos cercanos al punto de ramificación.
Fosfoglucomutasa: cataliza la reacción reversible de glucosa-1-P a glucosa 6-P.

En el músculo: entra en la glucolisis para aportar energía.
En el hígado: se libera a la sangre para compensar la disminución de glucosa durante el ayuno entre comidas.### Síntesis de Glucógeno
La UDP-Glucosa es necesaria para la síntesis de glucógeno.
La UDP-Glucosa se forma a partir de Glucosa-6-P, que se produce en el músculo y hígado a través de la hexoquinasa I y II.
La UDP-Glucosa se transforma en glucógeno mediante la enzima glucógeno sintasa.

La Glucosa-6-P se transforma en Glucosa-1-P mediante la enzima fosfoglucomutasa.
La Glucosa-1-P se transforma en UDP-Glucosa mediante la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa.
La UDP-Glucosa es la fuente de glucosa para la síntesis de glucógeno.
La síntesis de glucógeno se lleva a cabo a través de la transferencia de glucosa desde UDP-Glucosa al extremo no reductor de la molécula de glucógeno.

La ramificación del glucógeno se realiza mediante la enzima ramificadora de glucógeno.
La enzima ramificadora de glucógeno cataliza la transferencia de 6-7 residuos de glucosa desde el extremo no reductor de una rama de glucógeno a otra rama.

La síntesis "de novo" de glucógeno se lleva a cabo mediante la proteína glucogenina.
La glucogenina es una proteína que actúa como cebador y enzima, y se une a la Tyr-194 de la glucogenina.
La glucogenina añade 7 residuos de glucosa a la molécula de glucógeno.

El metabolismo del glucógeno se regula a través de la actividad de la glucógeno fosforilasa.
La glucógeno fosforilasa se encuentra en dos formas, activa y inactiva, y se regula a través de la fosforilación y defosforilación.

La glucógeno fosforilasa se regula a través de la activación por la adipiscing y la inhibición por la glucosa.
La hormona adrenalina activa la glucógeno fosforilasa a través de la cascada de segundos mensajeros.
La hormona glucagón activa la glucógeno fosforilasa en el hígado, incremental los niveles de AMP y la cascada de fosforilaciones.

La glucógeno sintasa se regula a través de la fosforilación y defosforilación.
La glucógeno sintasa es activa en su forma defosforilada y se inactiva mediante la fosforilación.
La PPi activa la glucógeno sintasa y la glucosa-6-P se une a la glucógeno sintasa y la hace mejor sustrato de la PPi.

La glucosa aumenta la liberación de insulina, que inactiva la GSK-3 y activa la PPi.
La disminución de glucosa aumenta la liberación de glucagón, que activa la PKA y aumenta la glucógeno fosforilasa.

La insulina contribuye a disminuir los niveles de glucosa en sangre en el músculo.
El cAMP aumenta la glucógeno fosforilasa en el músculo, lo que aumenta la glucosa para la glucolisis.
La adrenalina aumenta la degradación de glucógeno y la glucolisis en el músculo para aumentar los niveles de ATP.