Bioquímica Metabólica: Regulación Metabólica y Metabolismo del Glucógeno

Regulación Metabólica y Metabolismo del Glucógeno

Introducción

• El metabolismo y las miles de reacciones enzimáticas que lo componen están muy regulados.
• La separación en "rutas metabólicas" puede dar una idea no real de separación entre ellas (e.j. los posibles destinos de la glucosa-6-P).
• El metabolismo de la glucosa se analiza como ejemplo de regulación metabólica.

Regulación de las Rutas Metabólicas

• El estado estacionario dinámico: las células mantienen un estado prácticamente invariable en masa y composición a pesar de los cambios que en ellas se producen.
• El mantenimiento constante de los metabolitos se denomina homeostasis.
• Fallos en el control de la homeostasis pueden causar enfermedades (e.j. Diabetes).
• Se desarrollan mecanismos de control y regulación de la homeostasis.

Regulación de Enzimas

• Los enzimas se pueden regular en sus cantidades y actividades.
• La regulación se puede llevar a cabo en una escala temporal que va de milisegundos a horas en respuesta a señales y condiciones cambiantes.
• Factores que afectan la actividad de los enzimas: señales extracelulares, factores de transcripción, degradación del mRNA, traducción a proteínas del mRNA, degradación de proteínas, compartimentalización de proteínas, regulación enzimática (concentración de sustrato y Km, efector alostérico, modificación covalente).

Regulación Coordinada de Glucolisis y Gluconeogénesis

• Las reacciones lejanas al equilibrio son los principales puntos de regulación.
• Los nucleótidos de adenina son fundamentales en la regulación metabólica.
• Regulación coordinada de glucolisis y gluconeogénesis: se requiere un gasto de energía (ATP) si se permitiera que reacciones opuestas ocurrieran al mismo tiempo.
• Isoenzimas de la hexoquinasa (HK): cuatro isoenzimas (I a IV) con diferentes propiedades y localizaciones.
• Regulación alostérica por fructosa 2,6 bisfosfato (F26P2): regula la actividad de PFK-1 y FBPasa-1.

Regulación de la Piruvato Quinasa (PK)

• La PK se regula por ATP, AcetilCoA y ácidos grasos de cadena larga.
• La isoenzima hepática (L) se regula además por modificación covalente.

Metabolismo del Glucógeno

• El glucógeno se almacena en el hígado y músculo esquelético.
• Rutas metabólicas del metabolismo del glucógeno: síntesis y degradación del glucógeno.
• Mecanismos de regulación del metabolismo del glucógeno: se realizan en hígado y músculo esquelético, pero con diferentes regulaciones.

Degradación del Glucógeno

• Se realiza a través de tres enzimas: glucógeno fosforilasa, enzima desramificadora de glucógeno y fosfoglucomutasa.
• Glucógeno fosforilasa: rompe los enlaces α1-4 y forma glucosa-1-P.
• Enzima desramificadora de glucógeno: elimina los residuos cercanos al punto de ramificación.
• Fosfoglucomutasa: cataliza la reacción reversible de glucosa-1-P a glucosa 6-P.

Destinos de la Glucosa-6-P

• En el músculo: entra en la glucolisis para aportar energía.

• En el hígado: se libera a la sangre para compensar la disminución de glucosa durante el ayuno entre comidas.### Síntesis de Glucógeno

• La UDP-Glucosa es necesaria para la síntesis de glucógeno.

• La UDP-Glucosa se forma a partir de Glucosa-6-P, que se produce en el músculo y hígado a través de la hexoquinasa I y II.

• La UDP-Glucosa se transforma en glucógeno mediante la enzima glucógeno sintasa.

Síntesis de Glucógeno en detalles

• La Glucosa-6-P se transforma en Glucosa-1-P mediante la enzima fosfoglucomutasa.
• La Glucosa-1-P se transforma en UDP-Glucosa mediante la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa.
• La UDP-Glucosa es la fuente de glucosa para la síntesis de glucógeno.
• La síntesis de glucógeno se lleva a cabo a través de la transferencia de glucosa desde UDP-Glucosa al extremo no reductor de la molécula de glucógeno.

Ramificación del Glucógeno

• La ramificación del glucógeno se realiza mediante la enzima ramificadora de glucógeno.
• La enzima ramificadora de glucógeno cataliza la transferencia de 6-7 residuos de glucosa desde el extremo no reductor de una rama de glucógeno a otra rama.

Síntesis "de novo" de Glucógeno

• La síntesis "de novo" de glucógeno se lleva a cabo mediante la proteína glucogenina.
• La glucogenina es una proteína que actúa como cebador y enzima, y se une a la Tyr-194 de la glucogenina.
• La glucogenina añade 7 residuos de glucosa a la molécula de glucógeno.

Metabolismo del Glucógeno

• El metabolismo del glucógeno se regula a través de la actividad de la glucógeno fosforilasa.
• La glucógeno fosforilasa se encuentra en dos formas, activa y inactiva, y se regula a través de la fosforilación y defosforilación.

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

• La glucógeno fosforilasa se regula a través de la activación por la adipiscing y la inhibición por la glucosa.
• La hormona adrenalina activa la glucógeno fosforilasa a través de la cascada de segundos mensajeros.
• La hormona glucagón activa la glucógeno fosforilasa en el hígado, incremental los niveles de AMP y la cascada de fosforilaciones.

Regulación de la Glucógeno Sintasa

• La glucógeno sintasa se regula a través de la fosforilación y defosforilación.
• La glucógeno sintasa es activa en su forma defosforilada y se inactiva mediante la fosforilación.
• La PPi activa la glucógeno sintasa y la glucosa-6-P se une a la glucógeno sintasa y la hace mejor sustrato de la PPi.

Enfermedades relacionadas con el Metabolismo del Glucógeno

• Hay enfermedades que se originan por defectos en el metabolismo del glucógeno.

Regulación del Metabolismo Glucídico en el Hígado

• La glucosa aumenta la liberación de insulina, que inactiva la GSK-3 y activa la PPi.
• La disminución de glucosa aumenta la liberación de glucagón, que activa la PKA y aumenta la glucógeno fosforilasa.

Regulación del Metabolismo Glucídico en el Músculo

• La insulina contribuye a disminuir los niveles de glucosa en sangre en el músculo.
• El cAMP aumenta la glucógeno fosforilasa en el músculo, lo que aumenta la glucosa para la glucolisis.
• La adrenalina aumenta la degradación de glucógeno y la glucolisis en el músculo para aumentar los niveles de ATP.