Biochimie de l’inflammation et de la douleur

UE 8 – Biochimie de l’inflammation et de la douleur

• Le texte traite de la biochimie de l'inflammation et de la douleur, en se concentrant sur les cytokines en tant que médiateurs de la réaction inflammatoire (RI) et les bases moléculaires de la parodontite.
• L'étude est menée par Isabelle Aimone-Gastin au sein du Laboratoire de Biochimie, Biologie Moléculaire Nutrition et Métabolisme du CHRU de NANCY-BRABOIS.

Réaction Inflammatoire (RI)

• La réaction inflammatoire (RI) est définie comme une réaction de défense innée non spécifique.
• La coopération cellulaire est essentielle pour les défenses locales de l'organisme.
• Les médiateurs locaux de la RI incluent les RLO, NO, protéases (MMP) et médiateurs lipidiques.
• Certaines cytokines, comme le TNFα, IL1β, et IL6, sont pro-inflammatoires.
• Ces cytokines pro-inflammatoires exercent des actions locales et à distance.

Propriétés générales des cytokines

• Les cytokines sont des messagers de la communication intercellulaire.
• Ce sont des glycoprotéines de faible poids moléculaire (10-50 kDa) produites par des cellules.
• Elles interviennent dans la réaction inflammatoire et les réponses immunitaires.
• Les cytokines ne sont pas stockées sous forme de protéines préformées; elles sont synthétisées après stimulation.
• La synthèse des cytokines comprend la transcription du gène, un ARNm instable, et la sécrétion de la cytokine.
• Les cytokines sont habituellement produites de manière transitoire et pour une courte durée.
• Les modes d'action des cytokines incluent l'autocrine, la paracrine, et l'endocrine.

Mécanismes d'action des cytokines

• Pléiotropisme : Une cytokine peut avoir différents effets sur différentes cellules cibles.
• Synergie : L'effet combiné de plusieurs cytokines est supérieur à la somme de leurs effets individuels.
• Antagonisme : Une cytokine peut inhiber ou réduire l'effet d'une autre.
• Redondance : Différentes cytokines peuvent avoir des effets similaires sur la même cellule cible.
• Cascade de cytokines : Une cytokine stimule la production d'autres cytokines.

Producteurs de cytokines

• Les lymphocytes T CD4+ sont des producteurs de cytokines.
• Les cytokines pro-inflammatoires sont le Th1 et le Th17.
• La cytokine anti-inflammatoire est le Th2.
• Les monocytes et macrophages sont des producteurs de cytokines, notamment les cytokines pro-inflammatoires comme IL1β, IL6, TNFα et les chimiokines.

Cytokines inflammatoires majeures

• L'affinité des récepteurs des cytokines inflammatoires majeures est généralement élevée, malgré un nombre de récepteurs faible.
• Les macrophages et les polynucléaires (PN) sont des cellules productrices de ces cytokines.
• Le stimulus pour ces cytokines est le LPS (GRAM -), qui active le SRIS, et les glucocorticoïdes peuvent inhiber cette production.
• Les antagonistes naturels incluent Rs TNFα et IL1 RA.

Transduction du signal des cytokines

• TNFα et IL1β activent NF-κB.
• IL6 induit STAT3.
• NF-κB conduit à une réponse très précoce.
• STAT3 et C/EBPβ/C/EBPδ conduisent à une réponse tardive.
• La transduction du signal des cytokines pro-inflammatoires cible les facteurs de transcription.

Voie NF-κB

• La voie NF-κB est activée par la fixation du TNF sur son récepteur.
• L'activation et la phosphorylation d'IKK mènent à la phosphorylation de IκB.
• L'ubiquitylation et la dégradation de IκB permettent la libération et la translocation de NF-κB vers le noyau.
• Cela entraîne la transcription de gènes cibles impliqués dans l'immunité et l'inflammation.
• NF-κB, une fois activé par des cytokines pro-inflammatoires, induit l'expression de ces mêmes cytokines.
• Les exemples de gènes inductibles par NF-κB incluent les molécules d'adhésion (ICAM1, VCAM...), les enzymes inflammatoires (COX-2), et les cytokines pro-inflammatoires (IL6).

Voie de signalisation IL6-JAK-STAT3

• Les récepteurs de la cytokine IL6 dimérisent, ce qui entraîne l'activation des protéines JAK, qui phosphorylent ensuite les tyrosines du récepteur.
• Les protéines STAT sont recrutées et phosphorylées par JAK, ce qui induit leur dimérisation.
• Les STAT activées se transloquent vers le noyau, où elles se lient à des séquences spécifiques sur le promoteur des gènes cibles, induisant ainsi la transcription de gènes de réponse aux cytokines.
• SOCS agit comme un inhibiteur de cette voie de signalisation.
• Cette voie aboutit à la production de protéines impliquées dans l'immunité et l'inflammation.
• Les gènes inductibles comprennent MCP-1, NO synthase, PLA2 sécrétée et COX-2.

Conséquences clinico-biologiques de l'inflammation

• Au niveau du foyer inflammatoire, on observe l'activation des cellules endothéliales, une perméabilité vasculaire accrue, l'expression de molécules d'adhésion (CAMs), le recrutement et la diapédèse des leucocytes, et la libération de médiateurs de la RI. La conséquence est la constitution et le maintien de l'infiltrat cellulaire, caractéristique de la RI locale.
• Les cytokines peuvent induire des réponses neuro-endocriniennes et métaboliques, affectant l'hypothalamus, l'hypophyse et les surrénales.
• Une réponse de phase aiguë peut également être observée, avec une augmentation du catabolisme protéique et une néoglucogénèse conduisant à l'hyperglycémie
• Les cytokines IL1, IL6 et TNF peuvent affecter le foie, entraînant une réponse hépatique caractérisée par la production de protéines de la RI, ainsi que des changements dans l'hémogramme tels que l'anémie inflammatoire et l'hyperleucocytose.

Protéines de la RI (PRI)

• Le foie module la production des protéines de la RI (PRI), à la fois positivement et négativement, en réponse aux cytokines telles que le TNFα, IL1 et IL6.
• Les PRI comprennent la CRP et la SAA, qui augmentent considérablement pendant la RI.
• Les PRI comprennent l'α1-antichymotrypsine, l'α1-antitrypsine, l'orosomucoïde, l'haptoglobine, la céruléoplasmine et le fibrinogène, qui augmentent également lors de la RI.
• Les rôles biologiques des protéines de la RI se situent au niveau de l'inflammation, entre les sérines protéases et les métalloprotéases matricielles (MMP)
  • Les sérines protéases sont libérées par les granulations des phagocytes, tandis que les MMP sont sécrétées au niveau de la matrice extracellulaire et régulées par des inhibiteurs spécifiques (TIMP).

Protéases et anti-protéases

• Dans le foyer inflammatoire, les protéases (comme l'élastase et la cathepsine) sont neutralisées par les anti-protéases (α1AT et α1ACT) pour limiter les dommages tissulaires.
• L'α2MG intervient dans la circulation sanguine pour inactiver les protéases qui échappent au foyer inflammatoire.
• Les métalloprotéases matricielles (MMP) sont des endopeptidases Zn dépendantes qui dégradent la matrice extracellulaire.
• Les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases (TIMP) régulent l'activité des MMP.

Conséquences et résolution de l'inflammation

• Les MMP peuvent détruire la matrice extracellulaire.
• La destruction complète entraîne des dommages tissulaires chroniques et potentiellement une amplification de l'inflammation.
• L'équilibre entre les MMP et les TIMP est essentiel pour la résolution de l'inflammation et la réparation tissulaire.
• Le processus de détersion du foyer inflammatoire, impliquant l'action des antiprotéases et des opsonines, est crucial pour la restauration tissulaire et les interactions cellulaires.
• Remodelage et dégradation des tissus, aboutissant à la réparation.

Déroulement d'une réaction inflammatoire saine

• Une agression entraîne une réponse innée conduisant à une réaction inflammatoire.
• Cette réaction inflammatoire peut avoir des effets positifs, comme l'élimination de l'agent pathogène et la réparation des lésions tissulaires.
• Elle peut aussi dériver vers des réponses pathologiques telles qu'une réponse exagérée (SRIS), une chronicisation de la RI, ou être liée à des maladies inflammatoires chroniques (K).

Chronicisation de la RI

• La chronicisation de la RI peut être due à la persistance de l'agression (bactérie "protégée", allergène, virus, maladies inflammatoires)
• On observe un déséquilibre avec une production excessive de protéases, des dommages tissulaires persistants, un ralentissement de la cicatrisation, et une réponse inflammatoire accrue.
• L'absence de réparation ou une réparation anormale conduisent à la dégradation des tissus et à la fibrose.

Résolution de la RI

• L'élimination du facteur déclenchant, le contrôle de la phase d'amplification de l'inflammation, ainsi que la modulation du remodelage tissulaire et de la néoangiogenèse sont des éléments clés de la résolution de la RI.
• Le cortisol, les anti-RLO, les anti-protéases (PRI,TIMP), et les cytokines anti-inflammatoires (IL4, IL10, IL13, TGFβ) contribuent à la régulation de l'inflammation.

Stratégies thérapeutiques anti-inflammatoires

• Les stratégies thérapeutiques anti-inflammatoires comprennent les corticoïdes, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), et les biothérapies.
• Les AINS inhibent les cyclooxygénases (COX), réduisant la synthèse de prostaglandines.
• Les glucocorticoïdes favorisent la production de protéines anti-RI.
• Les biothérapies ciblent les cytokines pro-inflammatoires.

Biothérapies anti-inflammatoires

• Les nouvelles stratégies anti-inflammatoires incluent les biothérapies.
• Ces thérapies visent à bloquer l'accès des cytokines pro-inflammatoires à leurs récepteurs cellulaires.
• Neutralisation des cytokines, blocage des récepteurs aux cytokines ou antagonistes des récepteurs.

Conclusion sur l'évolution de la RI

• Les pathologies à composante inflammatoire sont fréquentes et concernent tous les organes (transdisciplinaire).
• Un diagnostic et un suivi rigoureux de la RI sont cruciaux pour mettre en place un traitement adapté et prévenir les complications systémiques.

Parodontite : Données et généralités

• La parodontite touche 19 % des plus de 15 ans au niveau mondial selon les données de l'OMS en 2022.
• Les facteurs de risque environnementaux et la dysbiose microbienne sont impliqués dans la pathogénèse de la parodontite.
• La parodontite est une réponse inflammatoire locale à un biofilm bactérien.

Immunopathologie de la parodontite

• La dysbiose des microorganismes induit réponse inflammatoire avec un impact local.
• La parodontite est une maladie inflammatoire chronique associée à des effets délétères.
• La pathogénie de la parodontite implique un concept de dysbiose causée par Porphyromonas gingivalis et pathogènes accessoires.
• Les acteurs cellulaires incluent CPA, lymphocytes B et T (TH1 et TH17), macrophages, ostéoblastes et ostéoclastes.
• Les médiateurs de la RI (TNF, IL1, IL6, IL17, MMP, chemokines, RLO) sont impliqués dans :
  • la muqueuse gingivale (Matrice extra C)
  • Matrice osseuse : érosions menant à une alvéolyse

Impact des médiateurs dans la parodontite

• Les médiateurs lipidiques, tels que LTB4 et PGE2, jouent un rôle dans l'afflux de PNN (polynucléaires neutrophiles) et la destruction osseuse.
• Les chimiokines contribuent à l'afflux de PNN et de macrophages.
• La destruction de la MEC (matrice extracellulaire) est due aux MMP.
• Les cytokines TNFα, IL1β et IL17 interviennent dans l'action des PNN et des fibroblastes, ainsi que dans l'expression de RANK-L par les ostéoblastes, conduisant à la destruction osseuse.

Ostéoclastogenèse

• En situation de dysbiose, divers composants bactériens conduisent à la production d'IL-17 et à l'activation des macrophages.
• L'expression de RANK-L dans les cellules du ligament parodontal et les ostéoblastes induit l'ostéoclastogenèse, conduisant à la résorption osseuse.

Pathogénèse de la parodontite

• La pathogénèse de la parodontite implique une inflammation chronique, la présence d'un biofilm dysbiotique et des facteurs de risque comportementaux et environnementaux.
• Facteurs tels ques l'antigène, l'ADN bactérien, le LPS, menant à la libération de cytokines, prostanoides MMP et stress oxydant.
• Par conséquent, cela mène potentiellement à des effets épigénétiques et/ou génétiques.

Liens entre parodontite et affections systémiques

• La parodontite peut être liée à diverses affections systémiques, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète, les pneumopathies, et d'autres pathologies.

Liens avec COVID-19

• Il y a des liens entre parodontite et pneumopathies, la COVID-19 incluse.
• La gestion de la santé bucco-dentaire et le contrôle de la parodontite pourraient potentiellement atténuer la sévérité de ces infections respiratoires.
• L'aspiration de bactéries pathogènes, l'altération du mucus et de l'épithélium, et la dissémination des bactéries pathogènes dans le sang peuvent contribuer à l'aggravation des pneumopathies.
• Pathogènes bactériens peuvent se lier aux enzymes ACE2 et potentiellement aggravent la COVID-19.

Conclusion

• Agir en prévention, en dépistage, et soigner la parodontite est essentielle par le chirurgien-dentiste dans la prévention d'un nombre élevée de pathologies.
• Maintenir une alimentation équilibrée, gérer le stress, et contrôler les facteurs de risque peuvent contribuer à la prévention et au traitement de la parodontite.