Biochimica: Acidi grassi nei tumori

Study Notes

Alcuni metaboliti fungono da ligandi di recettori di membrana, accoppiati a proteine G.
Una volta legati, il recettore cambia conformazione, attivando una cascata di segnale che coinvolge l'azione di small G proteins, inducendo una risposta fosforilativa.

Le alterazioni metaboliche nel cancro possono predisporre la cellula neoplastica al raddoppiamento della propria massa molecolare.
Gli enzimi del metabolismo possono essere mutati, predisponendo l'organismo all'insorgenza di tumori.
Le alterazioni possono fungere da "oncogenic drivers" e causare uno squilibrio proliferativo.
L'ipotesi è che le mutazioni enzimatiche siano correlate all'insorgenza di tumori.

Gli oncometaboliti sono metaboliti che possono essere prodotti fisiologicamente o meno e che raggiungono concentrazioni molto elevate nelle cellule tumorali.
Gli oncometaboliti acquistano nuove funzioni che prima gli erano precluse.
Esempi di oncometaboliti sono il succinato, il fumarato e il 2-idrossiglutarato.

La succinato deidrogenasi, la fumarato idratasi e l'isocitrato deidrogenasi sono enzimi del ciclo di Krebs che possono subire mutazioni e diventare oncogeni.
La succinato deidrogenasi è un complesso di 4 subunità e la fumarato idratasi è un omodimero.
La succinato deidrogenasi e la fumarato idratasi perdono la loro funzione catalitica e possono essere considerati "oncosoppressori".
L'isocitrato deidrogenasi subisce mutazioni attivanti e diventa un oncogene.

I diossigenasi alpha-chetoglutarato dipendenti sono enzimi che usano l'ossigeno molecolare per idrossilare proteine o metaboliti.
Questi enzimi usano l'alpha-chetoglutarato come substrato e richiedono acido ascorbico (vitamina C) come cofattore.
L'accumulo di succinato, fumarato o 2-idrossiglutarato inibisce le diossigenasi alpha-chetoglutarato dipendenti.

L'accumulo di oncometaboliti inibisce le diossigenasi alpha-chetoglutarato dipendenti, portando a pseudoipossia e ipermetilazione del DNA.
La pseudoipossia induce problemi nella biosintesi del collagene e nella stabilizzazione della matrice extracellulare.
L'ipermetilazione del DNA può portare a modificazioni epigenetiche della cromatina.

I geni housekeeping sono quei geni che codificano proteine coinvolte in processi metabolici fondamentali per ogni cellula vivente.
Le mutazioni a carico di questi enzimi possono portare a problemi nella regolazione del metabolismo cellulare.

La succinato deidrogenasi è un enzima del ciclo di Krebs che può subire mutazioni e diventare un oncogene.
Le cellule prive di succinato deidrogenasi tentano di massimizzare l'uptake di glucosio e piruvato.
La sintesi di ossalacetato è compromessa nelle cellule mutanti per SDH.

L'isocitrato deidrogenasi è un enzima del ciclo di Krebs che può subire mutazioni attivanti e diventare un oncogene.
Le isoforme 1 e 2 dell'isocitrato deidrogenasi utilizzano il NADP e il NADPH per sintetizzare il 2-idrossiglutarato.
Le mutazioni dell'isocitrato deidrogenasi avvengono in condizioni di eterozigosi, quindi non sono mutazioni silenti.