Communication intercellulaire cours 3 Carlton

Communications Intercellulaires: Transduction du signal et seconds messagers

• La signalisation est la communication entre les cellules.
• La transduction du signal est la conversion d'un signal extracellulaire en un signal intracellulaire.
• Un ligand est une molécule de signalisation (premier messager).
• Le récepteur lie les ligands et transmet le signal aux cibles intracellulaires.
• Plusieurs récepteurs peuvent avoir le même ligand mais induire des réponses différentes.
• Un effecteur est une molécule dont l'activation ou l'inhibition est contrôlée par l'activation du récepteur pour influencer la concentration de seconds messagers.
• Les seconds messagers sont des molécules intracellulaires qui contrôlent les effecteurs.
• Les récepteurs cytoplasmiques sont à l'intérieur de la cellule.
• Les récepteurs membranaires sont à la surface de la cellule.
• La signalisation paracrine est une communication locale entre cellules voisines avec une durée de vie courte. Le NO (oxyde nitrique) est un exemple.

Les récepteurs cytoplasmiques

• Les récepteurs cytoplasmiques lient les hormones stéroïdes.
• Ces hormones traversent la membrane plasmique et se lient à leur récepteur dans le cytoplasme.
• Le complexe hormone-récepteur entre dans le noyau et modifie l'expression des gènes.
• L'exemple étudié est le cortisol.

Signalisation paracrine : oxyde nitrique (NO)

• La signalisation paracrine est une communication locale entre cellules voisines qui se diffuse.
• La durée de vie du NO est courte.
• La relaxation musculaire est un exemple d'effet de la signalisation NO.

Les différents types de récepteurs membranaires

• Les récepteurs ionotropiques sont des canaux ioniques qui s'ouvrent en réponse à la liaison d'un ligand.
• Les récepteurs métabotropiques sont couplés à des protéines G.
• Les récepteurs métabotropiques à 7 domaines transmembranaires sont couplés à des protéines G.
• Les récepteurs métabotropiques couplés à une activité enzymatique sont couplés à une enzyme.
• Les récepteurs enzyme-liés sont directement liés à une enzyme.

Les neurotransmetteurs et leurs récepteurs

• Les neurotransmetteurs sont des substances chimiques qui transmettent les signaux entre les neurones.
• Les récepteurs métabotropiques et ionotropiques sont des types de récepteurs pour les neurotransmetteurs.

Les récepteurs canaux

• La dépolarisation de la cellule est causée par l'entrée des ions.
• L'entrée de calcium induit des réponses cellulaires, comme la contraction musculaire ou des changements de la transcription génique.

Récepteurs ionotropiques

• Les récepteurs ionotropiques sont des récepteurs qui ouvrent des canaux ioniques en réponse à la liaison d'un ligandre.
• GABA, Glycine, Glutamate, ATP, Acétylcholine sont les transmetteurs.

Récepteurs couplés aux protéines G

• Changement de conformation en présence de ligands.
• Interaction physique avec des protéines à proximité.
• Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G.
• Nombre important de récepteurs dans le génome humain (~800).
• Cibles thérapeutiques importantes.
• Nombreux récepteurs "orphelins" (sans ligand connu).

Les récepteurs couplés au protéine G dans le génome

• Le nombre de récepteurs aux odeurs, aux phéromones, des goûts chez l'homme et la souris.

Différentes classes de GPCRs

• Il existe trois classes de GPCR (A, B, C).
• Chacune avec des sous-types différents.

Mode d'action des GPCRs : les ligands

• Les ligands incluent les photons, les ions calcium, les phéromones, les petites molécules endogènes, les acides aminés, les peptides et les protéines comme la TSH, la LH et la FSH.

Changement de conformation en présence de ligand

• Le ligand provoque un changement de conformation du récepteur.
• Ce changement provoque une interaction physique avec les protéines voisines.

Changement de conformation du récepteur induit un échange de GDP pour GTP dans G-alpha

• L'activation du récepteur induit un changement de conformation.
• L'échange de GDP pour GTP dans la sous-unité alpha G déclenche la cascade de la signalisation.

Voie de l'adenylate cyclase et de l'AMP cyclique

• L'activation du récepteur par un ligand active l'adenylate cyclase (AC) transformant l'ATP en AMP cyclique.
• L'AMP cyclique active la protéine kinase A (PKA), qui active d'autres voies de signalisation.

Cascade de signalisation dépendant de l'AMPc

• L'AMP cyclique initie des cascades de réaction conduisant à des changements de transcription génétique ou à d'autres réponses cellulaires.

Exemple de signalisation dépendant de l'AMPc

• Un exemple de signalisation dépendante de l'AMP cyclique implique l'activation de CREB (un facteur de transcription) via la cascade de PKA et l'activation du gène cible.

Voie de la phospholipase C bêta

• La voie de la phospholipase C bêta (PLC) est une voie de transduction de signal impliquant les protéines G.
• Le récepteur activé active PLC qui transforme PIP2 en DAG et IP3.
• DAG active PKC, et IP3 libère le calcium intracellulaire.

Calcium : un second messager

• Le calcium agit comme un second messager.
• Il initie des réponses cellulaires par liaison aux protéines-cible et régulation de l'activité enzymatique.

Signalisation des sous-unités bêta-gamma

• Les sous-unités bêta-gamma des protéines G régulent les canaux ioniques comme les canaux calcium et potassium.
• Elles activent ou inhibent aussi d'autres effecteurs.

Cycle de fonctionnement des GPCRs

• Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) subissent des changements conformationnels en réponse aux ligands, ce qui active les protéines G et déclenche une cascade de signalisation.
• Le ligand se détache et le récepteur retrouve son état initial.
• Les RGS (regulateurs de la signalisation) aident à inactiver les protéines G.
• Les protéines G activées s'associent aux effecteurs et stimulent leur activité, entraînant une cascade de signalisation.

Arrêt de la transduction du signal

• La signalisation est régulée pour éviter une sur-stimulation.
• La désensibilisation, le découplage des protéines G et l'internalisation des récepteurs sont les causes.

Résumé

• Les exemples illustrent les nombreuses voies de signalisation initiées par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), impliquant l'AMP cyclique, la PLC, et le calcium.
• Ces voies de signalisation influent sur de nombreuses fonctions cellulaires.

Pathologies

• Des maladies comme le choléra et la coqueluche sont causées par la dysrégulation des voies de transduction de signal, souvent via la modification de l'activité des protéines G.
• La toxine cholérique et pertussique, par exemple, perturbent la régulation de l'AMP cyclique, à savoir en bloquant les sous-unités G-alpha régulant l'AMP cyclique.

Exemple de signalisation par GPCRs

• La détection d'odeurs par les neurones olfactifs est un exemple de signalisation par GPCRs.
• Il implique une activation d'une protéine G, une stimulation de la production d'AMP cyclique et une ouverture des canaux ionotropiques.

Phototransduction dans les cônes et batonnets de la rétine

• La transformation de la lumière en un signal électrique par les récepteurs photo-récepteurs de la rétine.
• L'exemple illustre la transduction photo-chimique en un signal intracellulaire par les GPCRs.

Transduction du signal par récepteur à activité enzymatique

• L'exemple illustre un récepteur tyrosine kinase en tant que récepteur qui induisent la transduction du signal.
• Ces récepteurs sont activés par phosphorylation et initient une cascade de signalisation menant aux réponses cellulaires comme le métabolisme.

Récepteur tyrosine kinase

• Ces récepteurs ont un domaine kinase qui phosphoryle les autres molécules.
• Différents récepteurs tyrosine kinase existent.
• L'activation est via l'association des sous-unités du récepteur.

Mode d'action des récepteurs tyrosine kinase

• La liaison des facteurs de croissance initie la dimérisation du récepteur tyrosine kinase.
• La phosphorylation des résidus tyrosine du récepteur activé déclenche une cascade de signalisation.
• Exemple: les voies de signalisation incluent les protéines sh2, PLC-γ, et d'autres qui activent des réponses cellulaires.

Signalisation par GTPase (petite protéine G)

• Les protéines GTPases sont impliquées dans un grand nombre de fonctions cellulaires, y compris la signalisation.
• Les protéines G monomériques, telles que Ras, sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires.
• On note des protéines comme Ras, active par échange du GDP par GTP.

Voie des MAP kinases

• La voie des MAP kinases est impliquée dans la transmission des signaux intracellulaires, initiée par la liaison de facteurs de croissance ou d'autres signaux aux récepteurs.
• On note l'importance de Raf, de MEK et d'ERK.
• Ces voies entraînent des réponses cellulaires.

Convergence de voies de signalisation

• Plusieurs voies de signalisation peuvent converger sur des protéines-cibles communes.
• Cela permet une régulation plus complexe des réponses cellulaires.

Complexité des voies de signalisation intracellulaires

• Les voies de signalisation intracellulaires sont très complexes, impliquant de nombreuses protéines différentes.
• Les différents récepteurs, leurs voies de signalisation et les protéines impliquées sont interconnectées.
• Cela crée des réseaux de régulation complexes.

Complexité des voies de signalisation intracellulaires (suite)

• Plusieurs voies de signalisation convergent pour réguler l'apoptose, les gènes régulateurs et la prolifération cellulaire.
• Ceci démontre la complexité et l'interconnexion des réponses aux stimuli intracellulaires.