Signalisation Cellulaire cours 2024 - CARLETON

Communications Intercellulaires: Transduction du signal et second méssagers  Signalisation et transduction du signal Signalisation: communication entre cellules Transduction du signal: Conversion d’un signal extracellulaire en signal intracellulaire Ligand: Molécule de signal...

Communications Intercellulaires: Transduction du signal et second méssagers  Signalisation et transduction du signal Signalisation: communication entre cellules Transduction du signal: Conversion d’un signal extracellulaire en signal intracellulaire Ligand: Molécule de signalisation (premier méssager) Récepteur: Lie les ligands et transmet le signal aux cibles intracellulaires. Plusieurs récepteurs peuvent avoir le même ligand mais induire des réponses différentes. Effecteur: l’activation des récepteurs entraînent une activation ou une inhibition des effecteurs qui contrôlent la concentration de messagers intracellulaires (second messagers) Les récepteurs cytoplasmiques Hormone stéroide (cortisol) Signalisation paracrine: oxyde nitrique (NO) Diffusion locale Durée de vie courte Relaxation musculaire (Vasodilatation)  Les différents types de récepteurs membranaires Récepteur Ionotropique: «Signalisation directe» Récepteur métabotropique à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G Récepteurs Métabotropiques: «Signalisation indirecte» Récepteur métabotropique couplé à activité enzymatique  Les neurotransmetteurs et leurs récepteurs Molécule Métabotropique Ionotropique Acétylcholine Muscariniques Nicotiniques Glutamate mGluR NMDA, AMPA, Kainate GABA GABA B GABAA Glycine - glyR Dopamine DopaR - ATP P2Y P2X Adrénaline Adrénergique  Les récepteurs canaux Dépolarisation de la cellule Entrée de calcium (second méssager) Entrée de calcium (second messager) Réponse cellulaire Réponse cellulaire Exemple: Changement de la Exemple: contraction musculaire transcription génique  Récepteurs ionotropiques Transmetteur GABA Inhibitrice Entrée d’ions Cl- hyperpolarisation Glycine de la cellule Glutamate Excitatrice ATP Entrée d’ions Na+ dépolarisation de la cellule Acetylcholine Récepteurs couplés aux protéines G Prix Nobel de chimie 2012 Robert Brian Lefkowitz Kobilka Prix Nobel de Médecine 1994 Alfred Martin Gilman Rodbell  Récepteurs couplés aux protéines G Change de conformation en présence du ligand, induisant une intéraction physique avec des protéines avoisinantes Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G (localisation membrane plasmique ou dans membrane d’organelles) Grand nombre de récepteurs dans le génome (~800 chez l’homme) Cible importante pour les médicaments Nombreux récepteurs orphelins (pas de ligand naturel actuellement connu) Les récepteurs couplés au protéine G dans le génome Récepteurs aux odeurs Autres GPCRs Récepteurs aux phéromones (molécule chimique induisant une réponse comportementale chez un autre individu de la même espèce) Récepteurs des goûts sucré, amer, umami Les différentes classes de GPCRs  Mode d’action des GPCRs: les ligands GDP: Guanosine diphosphate GTP: Guanosine triphosphate hétérotrimériques Changement de conformation en présence du ligand Changement de conformation du récepteur induit un échange de GDP pour GTP dans G-alpha Voie de l’adenylate cyclase et de l’AMP cyclique Récepteur couplé à une protéine G A.C: adenylate cyclase (adenylyl cyclase en anglais) ATP adenosine triphosphate AMPc adenosine monophosphate cyclique Cascade de signalisation dépendant de l’AMPc Exemple de signalisation dépendant de l’AMPc  Voie de la phospholipase C beta PIP2: phosphatidyl inositol biphosphate DAG: diacylglycerol IP3: inositol triphosphate R.E.: Reticulum endoplasmique: réserve calcique intracellulaire Calcium: un second messager Signalisation des sous-unités beta-gamma Regulation de canaux ioniques (calcium, potassium) Regulation de certaines isoformes de l’AC et PLC Interaction avec des protéines kinases (module phosphorylation) Cycle de fonctionnement des GPCRs Arrêt de la transduction du signal Résumé  Pathologies 1- Choléra: bactérie Vibrio cholerae (réserve d’eau) produit la toxine cholérique qui entre dans les cellules de la muqueuse intestinale. Modification biochimique bloquant la sous-unité G-alpha-S en condition active conduisant à une surproduction d’AMPc et efflux massif d’eau (déshydratation très rapide) 2- Coqueluche: bactérie Bordetella pertussis infecte les muqueuses des voies respiratoires et sécrète la toxine pertussique. Modification biochimique empêchant la sous-unité G-alpha-i d’être activée par le récepteur métabotropique, conduisant ainsi à une absence d’inhibition de l’AC et donc une surproduction d’AMPc. Ceci conduit à une sécrétion importante de mucus. Exemple de signalisation par GPCRs  Exemple de signalisation par GPCRs PDE= phosphodiesterase GC= guanylate cyclase Phototransduction dans les cônes et batonnets de la rétine Klapper (2016) 10.3389/fnsys.2016.00074 Transduction du signal par récepteur à activité enzymatique Récepteur tyrosine kinase Mode d’action des récepteurs tyrosine kinase Mode d’action des récepteurs tyrosine kinase  Signalisation par GTPase (petite G proteine) RAS: un type de G-protéine monomérique (“petite G protéine”) Possède aussi une activité d’hydrolyse du GTP Attention: à ne pas confondre avec les G-protéine hétérotrimériques Signalisation par petite GTPase Voie des MAP kinase Convergence de voies de signalisation Complexité des voies de signalisations intracellulaires Complexité des voies de signalisations intracellulaires