ایمونولوژی پیوند: جلسه نهم

جلسه نهم: ایمونولوژی پیوند

• هدف از این جلسه، ارائه مقدمه ای بر مبحث پیوند و بررسی اصول اساسی ایمونولوژی در این زمینه است.

مقدمه

• ایمنی سلولی به عنوان پاسخی ایمنی شناخته می شود که در آن سلول های T با شناسایی آنتی ژن های هدف، به واسطه عرضه اپی توپ های ایمونودامیننت در سطح سلول های عرضه کننده آنتی ژن (APC) فعال می شوند.
• این پاسخ تنها به شناسایی آنتی ژن محدود نمی شود، بلکه با به کارگیری سلول های ایمنی دیگر مانند نوتروفیل ها و ماکروفاژها موجب مقابله با هدف می شود.
• برخلاف ایمنی هومورال، در ایمنی سلولی هم شناسایی آنتی ژن و هم مکانیسم عملکردی ضد آنتی ژن توسط سلول های ایمنی انجام می شود.

تعریف پیوند

• پیوند (Transplantation) یک روش درمانی پر کاربرد است که طی آن سلول ها، بافت ها یا اندام های آسیب دیده یا غیرفعال با سلول ها، بافت ها و اندام های سالم جایگزین می شوند.
• از نظر فنی، پیوند فرآیند انتقال و جایگزینی سلول ها، بافت ها یا اندام ها از یک فرد به فرد دیگر است، اگرچه می تواند به خود فرد نیز منتقل شود.
• سلول ها، بافت ها یا اندام هایی که در فرآیند پیوند انتقال داده می شوند، گرافت(Graft) نامیده می شوند.

انواع پیوند

دهنده (Donor):

• دهنده پیوند فردی است که بافت یا اندام پیوندی از او تهیه می شود.

گیرنده (Recipient or Host):

• گیرنده پیوند فردی است که بافت یا اندام پیوندی را دریافت می کند.

پیوند هتروتوپیک:

• پیوندی است که گرافت در جایگاه آناتومیک نرمال خود قرار نمی گیرد و در جای دیگری از بدن قرار می گیرد.

دلیل هتروتروپیک بودن پیوند کلیه از دید ایمونولوژیک:

• آسیب بافتی ناشی از جراحی و برداشت ارگان (کلیه ناقص) منجر به آزاد شدن DAMPs و ایجاد التهاب می شود، که احتمال رد پیوند را افزایش می دهد.
• کاهش آسیب بافتی در هنگام پیوند کلیه از اهمیت بالایی برخوردار است زیرا برای فعال شدن سیستم ایمنی اکتسابی، T cells نیاز به دو سیگنال دارند:
• سیگنال اول MHC پپتید است
• سیگنال دوم کمک تحریکی، تحریک PRRs سطحی APCs توسط DAMPها است.
• در پیوند ها، همواره سیگنال اول وجود دارد (تفاوت های HLA)، اما سیگنال دوم از طریق تخریب بافتی و ایجاد DAMP فعال می شود.

نکته مهم:

• مولکول های کمک تحریکی B7.1 و B7.2 توسط APCها بیان می شود و به CD28 سلول T متصل می شود که به عنوان سیگنال دوم برای تحریک سلول های T عمل میکند و هر چه تخریب بافتی کمتر باشد احتمال رد پیوند کاهش پیدا می کند.
• در پیوندها، معمولا HLAهای فرعی مانند E.F.G قابل تطبیق نیستند و فقط انواع کلاسیک A.B.C.DR.DP.DO، به ویژه A.B.DR، بین دهنده و گیرنده تطبیق داده می شود.
• مسدود کردن تعامل CD28-B7 به عنوان یک استراتژی درمانی (القای آنرژی) استفاده می شود.

پیوند ارتوتوپیک (Orthotopic Transplantation)

• هنگامی که گرافت دقیقا در محل آناتومیک خود جای می گیرد، پیوند از نوع ارتوتوپیک است، مانند پیوند قلب.

Transfusion:

• ساده ترین نوع پیوند، انتقال سلول های خونی در گردش یا پلاسما از یک فرد به فرد دیگر است.

Autologous Transplantation:

• به انتقال بافت پیوندی در بدن یک فرد گفته میشود.
• گیرنده و دهنده یکسان هستند.

سؤال:

• چگونه ممکن است سلول های ایمنی علیه آنتی ژن های خودی شخص فعال شوند؟
• علت اصلی شکست تولرانس ایجاد شده بر علیه آنتی ژن های خودی است.

علت:

• از دست رفتن سدهای محافظت کننده از آنتی ژن های خودی در مقابل سیستم ایمنی.
• به این موارد antigen sequestration گفته میشود
  • آنتی ژن ها خودی موجود در مناطق محافظت شده (مانند سد خونی-بیضه ای و خونی مغزی) و آنتی ژن های داخل سلولی (مانند آنتی ژن های هسته) در حالت نرمال از دسترس سیستم ایمنی دور هستند و بر علیه آنها تولرانس ایمنی وجود دارد.

Allogenic Transplantation :

• گرافت بین افراد با ژنتیک مختلف یک گونه انجام می شود.
• آنتی ژن ها allo-Ag و آنتی بادی ها allo-Ab نامیده می شوند.
• پیوندهای شایع امروزی از این نوع هستند و به سلول های فعال شده علیه آنها Alloreact cells و واکنش های ایجاد شده علیه این آنتی ژن ها Alloreactive می گویند.

Isogenic Transplantation:

• اشاره به پیوند بافت بین دوقلوهای تک تخمکی و همسان دارد. در این حالت، به بافت پیوندی Isograft گفته می شود و آنتی ژن ها Iso-Ag و آنتی بادی ها را Iso-Ab می نامند.

Xenogenic Transplantation :

• بافت پیوندی بین دو فرد در گونه های مختلف جابجا می شود. در این صورت به بافت پیوندی Xenograft به آنتی ژنهای آن xeno-Ag گویند

تاریخچه پیوند بالینی

• در طول ٦٠ سال گذشته، پیوند بالینی برای درمان بیماری های انسانی به طور پیوسته افزایش یافته است.
• در حال حاضر، سالانه حدود ٤٠,٠٠٠ پیوند کلیه، قلب، ریه، کبد، پانکراس و روده در ایالات متحده انجام می شود که بیشترین مورد مربوط به پیوند کلیه است.

سوال:

• چرا بیشترین تعداد پیوندها مربوط به کلیه است؟
• زیرا از یک طرف، دهنده های کلیه بیشتر هستند و از طرف دیگر، افراد نیازمند پیوند کلیه با دیالیز مدت بیشتری میتوانند زنده بمانند و کمتر فوت می کنند.

اصول کلی ایمونولوژی پیوند

• مهمترین بازوی سیستم ایمنی در رد پیوند ایمنی اکتسابی است و ایمنی ذاتی نیز کمک کننده است.
• اولین رد پیوند ایمنی در جنگ جهانی اول مشاهده شد، اما Medawar کشف کرد مهم ترین پاسخ ایمنی که باعث رد پیوند میشود پاسخ های ایمنی اکتسابی است.

پاسخ ایمنی به allograft ها

• نقش اصلی در رد پیوند را ایمنی اکتسابی بازی می کند که شامل هر دو بخش ایمنی هومورال و سلولی است و ایمنی ذاتی در بعضی موقعیت ها مشارکت دارد.

Allo-antigenهایی که در واکنشهای رد پیوند مشارکت دارند دو نوع

- Major histocompatibility complex (MHC): در انسان تحت عنوان HLA نامیده میشوند
- Minor histocompatibility antigens

Major Histocompatibility Complex(MHC):

• برای اولین بار HLA در سطح لوکوسیتها کشف شدند
• پروتئین های کدگذاری شده توسط ژن های پلی مورف در بازوی کوتاه کروموزوم ٦ هستند
• طور هم غالب (codominant) به ارث می رسند و بیان می شوند.

Minor histocompatibility antigens :

• بر خلاف نوع کلاسیک نه تنها عرضه کننده آنتی ژن نیستند بلکه خودشان میتوانند بعنوان اهداف آنتی ژنی برای عرضه شدن در ردپیوند نقش داشته باشند.

سیستم ایمنی چگونه آنتی ژنهای بافت پیوندی را شناسایی میکند؟

• شناخت Allo-antigen ها به دو صورت مستقیم و غیر مستقیم اتفاق می افتد.
• پس از برقراری شریانهای بافت پیوندی (کلیه) APCهای دهنده که درون بافت پیوندی قرار دارند، از طریق جریان خود را به گرههای لنفی شخص گیرنده میرسانند و آنتی ژنها را به Tcell های گیرنده (میزبان) ارائه میکنند که در هر دو حالت (دهنده یا گیرنده بودن آنتی ژن ها) کانفورماسیون کلی بیگانه ایجاد میشود.

  • بنابراین پاسخ MHC پپتید برای فعالسازی سلول های T مهم است نه به تنهایی MHC یا پیتید.

  • پس HLA از نوع غریبه (دهنده) است و اگر کاملا مشابه فرد دهنده نباشد در این صورت چه پپتید حاصل از آنتی ژنهای دهنده را ارائه دهد و چه پپتیدهای حاصل از گیرنده ، هر گونه تغییر در MHC یا Ag باعث برانگیختگی سلول T میشود.

    • در شناسایی مستقیم آلوآنتی ژنه ،CD8+ T ها با مکانیسم کشندگی (سمیت سلولی) باعث تخریب بافت می شوند.

نکته مهم:

• پاسخهای سلولهای T Alloreac بسیار قوی هستند، زیرا فرکانس بالایی (۱-۱۰٪) از سلولهای T برعلیه آنها وجود دارد و فعال می شود؛ لذا علت این فرکانس بالای سلولهای T به پلی مورفیسم بالای MHCs و همچنین فراوانی بالای مولکولهای MHC درگیر در سطح سلول های دهنده بر می گردد.

####شناخت(Allo-antigen ) ها به صورت غیر مستقیم