ایمنی در برابر میکروب‌ها

ایمنی در برابر میکروب‌ها

• طی فرآیند تکامل طبیعی، میکروب‌ها و سیستم ایمنی همواره در حال رقابت با یکدیگر هستند تا بر هم غلبه کنند.
• این امر منجر به ارتقا و پیشرفت هر یک از دو طرف در طول تکامل شده است.
• میکروب‌ها تلاش کرده‌اند تا از دست سیستم ایمنی میزبان فرار کنند؛ در مقابل، میزبان در طول فرآیند انتخاب طبیعی، سیستم ایمنی مناسب و کارآمد را جهت شناسایی و حذف میکروب‌ها ایجاد کرده است.
• برنده شدن هر یک از دو طرف، مشخص‌کننده سلامت یا عفونت در میزبان است.
• اگر میکروب مکانیسمی ایجاد کند که قادر به فرار از پاسخ‌های سیستم ایمنی باشد، باعث عفونت می‌شود؛ اگر عفونت پایدار گردد، ممکن است عوارض شدید تا مرگ میزبان را به همراه داشته باشد.
• ایجاد و حضور سیستم ایمنی کارآمد در میزبان، منجر به حذف و پاکسازی میکروب در مراحل ابتدایی یا در طول ورود و تکثیر می‌شود.
• در این حالت، بسته به آستانه تحمل میزبان نسبت به آسیب‌های بافتی ایجادشده توسط ویروس (به طور مستقیم یا تحت تأثیر پاسخ‌های ایمنی)، بیماری از حالت بدون علامت تا علائم و عوارض متنوع، ظاهر می‌گردد.
• گاهی سیستم ایمنی میزبان به‌طور نسبی عامل عفونت را کنترل می‌کند اما قادر به پاکسازی کامل ویروس یا آنتی‌ژن‌های آن نیست؛ این امر منجر به ایجاد عفونت نهفته می‌شود (در موارد صحت سیستم ایمنی میزبان)؛ اما اگر سیستم ایمنی میزبان در دوره‌هایی از زندگی دچار نقص و اختلال شود، عفونت توانایی عود مجدد و ایجاد بیماری را خواهد داشت
• این ویژگی در عفونت با ویروس‌های DNA‌دار مانند هرپس‌ویروس و پاکس‌ویروس مشاهده می‌شود.

مراحل ایجاد عفونت میکروبی

• در طول یک فرآیند عفونی، میکروب‌ها پس از ورود به بدن (مرحله Entry of the microbe)، مدت زمانی طول می‌کشد تا به سلول‌ها و بافت‌های هدف خود دسترسی پیدا کنند و به آن‌ها حمله کنند (مرحله Invasion).
• این فرآیند بواسطه اتصال لیگاند‌های سطح ویروس به گیرنده‌های سطح سلول و بافت میزبان صورت می‌گیرد.
• سپس بدنبال adaptation، شروع به تکثیر و کلونی‌زاسیون در سلول یا بافت هدف می‌کنند (مرحله Colonization of host tissues).
• بعد از آن، با بکارگیری مکانیسم‌های مختلف از پاسخ‌های سیستم ایمنی میزبان فرار می‌کنند ( Evasion of host immunity).
• در مرحله آخر، میکروب‌ها شروع به حمله به بافتی که در آن قرار دارند و یا به سایر بافت‌های اطراف می‌کنند (مرحله Tissue injury or functional impairment) که ممکن است همراه با عوارض بالینی باشد.
• بطور خلاصه: در طول عفونت با میکروب، تا بروز عوارض، ۵ مرحله وجود دارد:
  • ورود میکروب به بدن (Entry of the microbe): اولین مرحله در ایجاد عفونت و در این مرحله، سدهای فیزیکی و شیمیایی بدن مانع ورود اغلب میکروب‌ها به بدن می‌شوند.
  • تهاجم (Invasion): در این مرحله، میکروب با استفاده از لیگاند‌هایی که برای گیرندهٔ سطحی سلول دارند، بافت یا سلول هدف را پیدا می‌کند.
  • کلونیزاسیون بافت میزبان (Colonization of host tissue): در این مرحله، میکروب تکثیر می‌شود که ممکن است همراه با فعالسازی سیستم ایمنی میزبان باشد.
  • فرار از ایمنی میزبان (Evasion of host immunity): در این مرحله، میکروب ممکن است از پاسخ‌های سیستم ایمنی میزبان فرار و آن را شکست دهد و یا سیستم ایمنی بر میکروب غلبه کند.
  • آسیب بافتی یا اختلال عملکرد (Tissue injury or functional impairment): در این مرحله، آسیب بافتی وجود دارد.
• نکته: آسیب بافتی ناشی از عفونت با عوامل پاتوژن ممکن است در اثر عملکرد سایتوپاتیک خود میکروب یا ترشحات سمی ناشی از آن‌ها باشد و یا در اغلب موارد، علت تخریبات و عوارض بافتی، ناشی از فعالیت سیستم ایمنی است.

ایمنی در برابر میکروب‌ها

• سیستم ایمنی میزبان از مسیرهای مختلف و متمایزی استفاده می‌کند تا به انواع عوامل بیگانه بطور اختصاصی پاسخ دهد و به طور موثر‌تری آن‌ها را کنترل و حذف کند.
• در تمام این مسیرها، در ابتدا APCها (به‌خصوص دندریتیک‌سل‌ها (DCs))، آنتی‌ژن‌های میکروبی را شناسایی کرده و آن‌ها را برداشت می‌کنند؛ سپس به لنفوسیت‌های +TCD4 و +TCD8 بالغ بکر (naive) در ارگان‌های لنفاوی ثانویه (گره‌های لنفاوی و طحال) ارائه می‌دهند و آن‌ها را فعال می‌کنند.
• بعد از فعال شدن, لنفوسیت ها تکثیر یافته و متمایز می‌شوند.
• در ارگان‌های لنفاوی ثانویه، بسته به اینکه آنتی‌ژن‌ها مربوط به چه نوع میکروارگانیسم هستند و در محیط کدام سیتوکین‌ها غالب هستند، سلول‌های +TCD4 به انواع مختلف لنفوسیت‌های Th تمایز می‌یابند.
  • وجود IL12 و IFNγ در حضور عرضهٔ آنتی‌ژن‌های مشتق شده از میکروارگانیسم‌های تک‌سلولی داخل سلولی مانند باکتری‌های داخل‌ سلولی (و قارچ‌ها و انگل‌های تک‌سلولی داخل‌ سلولی)، منجر به تمایز به Th1 می‌شود.
  • وجود IL25 ،IL4 و IL33 در حضور عرضهٔ آنتی‌ژن‌های مشتق از انگل‌های پرسلولی نظیر کرم‌ها، منجر به تمایز به Th2 می‌گردد.
  • وجود IL23 ،IL6 ،IL1 و TGFβ در حضور عرضهٔ آنتی‌ژن‌های میکروب‌های خارج‌سلولی (مانند باکتری‌های خارج‌سلولی و همچنین انگل‌ها و قارچ‌های پرسلولی خارج‌سلولی)، عامل تمایز به سمت Th17 است.
• به دنبال تکثیر و تمایزCD4+ T، سلول‌های Th1 ممکن است در همان ارگان‌های ثانویه باقی بمانند تا به لنفوسیت‌های B در تولید IgG1/IgG3 کمک کنند.
• این آنتی‌بادی‌ها نقش مهمی را در اپسونیزاسیون و بیگانه خواری، فعال‌کردن سیستم کمپلمان و خنثی‌سازی سموم دارا هستند.
• یا اینکه Th1 ایجاد شده، ارگان‌های لنفاوی ثانویه را به سمت محل التهاب ترک می‌کند؛ در محل التهاب از طریق IFNγ و CD40L (که تولید و بیان می‌کند) باعث فعال‌تر شدن عملکرد بیگانه خواری و کشندگی و عرضه‌کنندگی ماکروفاژها (Macrophags) می‌شود.
  • این نوع ماکروفاژها از نوع M1MO خواهند بود؛ ماکروفاژها نیز به پاس این کمک Th1، مولکول‌های بیشتری از MHC-II را بیان می‌کنند تا آنتی‌ژن بیشتری به Th1 عرضه کنند.
  • همچنین 12-Il بیشتری در جهت تمایز بیشتر Th1 ترشح می‌کند.
• در ارتباط با سلول‌های Th2 (که وظیفهٔ دفاع برعلیه انگل‌های پرسلولی مانند کرم‌ها را بر عهده دارند)، پس از تمایزشان در ارگان‌های لنفاوی ثانویه، ممکن است در جهت کمک به سلول‌های B برای تولید IgE (با واسطه IL-4( در همان‌جا بمانند.
• IgE تولید شده به FcεRهای سطح ائوزینوفیل‌ها متصل شده تا ائوزینوفیل‌های حساس شده ایجاد گردد.
• در این حالت، با برخورد مجدد با همان کرم واتصال متقاطع IgEهای سطح ائوزینوفیل‌های حساس شده، این سلول‌ها دگرانوله شده و مقادیر زیادی واسطه‌های ضدکرمی آزاد می‌کنند که منجر به فلج شدن عضلات کرمی و دفع آن‌ها می‌شود.
  • Th2 نیز، با ورود به محل التهاب با تولید IL-5، منجر به فعال شده و دگرانوله شدن مستقیم ائوزینوفیل در جهت دفع کرم می‌شود.
  • Th2 همچنین IL-4 و IL-13 را ترشح می‌کند که مرتبط با افزایش تولید موکوس و حرکات دودی روده در جهت دفع کرم می‌باشند.
  • Th2 در محل التهابات با تولید IL-4 و IL-13، منجر به تمایز ماکروفاژها به نوع M2MO(M2) می‌شود که ماکروفاژهای ترمیمی و ض دالتهابی محس و بمی‌شوند و در جهت خاتمه التهاب و ترمیم بافتی عمل می‌کنند.
• در ارتباط با Th17، این سلول‌ها -پس از ایجاد در ارگان‌های لنفاوی ثانویه- مستقیماً وارد محل عفونت می‌شوند و در ارگان‌های لنفاوی ثانویه باقی نمی‌مانند.
• آن‌ها با تولید IL-17 بر روی سلول‌های اپیتلیال (محل التهاب)، اثر می‌گذارند تا آن‌ها سیتوکین‌های القاکنندهٔ تولید نوتروفیل‌ها از مغز استخوان (مانند IL-1 ،TNF و GM-CSF) را ترشح کنند.
  • همچنین سلول‌های اپیتلیال -تحت اثر سیتوکین‌های Th17- کموکین‌های فراخوان‌کنندهٔ نوتروفیل‌ها را ترشح می‌کنند تا نوتروفیل‌ها به محل التهاب آمده و در کنار Th17 با ترشح ترکیبات ضد میکروبی در جهت دفاع بر علیه باکتری‌ها و قارچ‌های خارج‌سلولی عمل کنند.
  • IL-22 تولیدی از Th17 نیز با تأثیر بر سلول‌های اپیتلیال، منجر به بیان مولکول‌های چسبان بین سلول‌ها می‌شود و اتصالات بین سلولی سدهای فیزیکی را تقویت می‌کند.
  • علاوه بر آن هر دو IL-17 و IL-22 با تأثیر روی سلول‌های اپیتلیال، تولید پپتیدهای ضد میکروبی از این سلول‌ها را القا می‌کنند.
• هر دو سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی نقشی فعال، پیوسته و هماهنگی‌ در برابر میکروب‌ها ایفا می‌کنند.
• ایمنی ذاتی (ایمنی پیش‌قدم یا زودرس)، در برابر میکروب‌ها (در طول ۶ الی ۱۲ ساعت بعد از ورود عامل میکروبی)، فعال می‌شود.
• برخی از سطوح ایمنی ذاتی مانند پوست، مخاط و ترکیبات شیمیایی و ضد میکروبی از قبل حاضر و فعال هستند و مانع گسترش اولیه و سریع میکروب‌ها می‌شوند؛ همچنین فرصت و مولکول‌هایی را فراهم می‌کنند تا سیستم ایمنی اکتسابی فعال شود.
• با ایجاد سیگنال‌های آلارمینگ (هشدار)، نه‌تنها سیستم ایمنی اکتسابی را به محل عفونت فرا می‌خوانند بلکه با تولید سیتوکین‌ها و همچنین برداشت و عرضه آنتی‌ژن‌های میکروبی، نقش مهمی در تحریک و فعالسازی ایمنی اکتسابی دارد.
• در انتها، پاسخ‌های ایمنی نیز، همین سلول‌ها و مولکول‌های ایمنی ذاتی بازوی عملکردی پاسخ‌های ایمنی اکتسابی را تشکیل می‌دهند تا به‌طور اختصاصی‌تر و مؤثرتر عامل بیگانه را حذف کنند (برای مثال: MO در کنار Th1، Eos در کنار Th2 و نوترفیل در کنار Th17 که به‌ ترتیب برعلیه میکروب‌های داخل‌ سلولی، انگل‌های پر‌سلولی و باکتری‌های خارج‌ سلولی/ قارچ‌ها عمل می‌کنند).
• توجه داشته باشید که سیستم ایمنی ذاتی بدون حضور ایمنی اکتسابی محکوم به شکست در برابر میکروب‌ها است (اغلب میکروب‌ها در برابر ایمنی ذاتی مقاوم هستند)؛ همچنین سیستم ایمنی اکتسابی بدون ایمنی ذاتی فعال نمی‌گردد و عملکرد مؤثری نخواهد داشت؛ پس دو بازوی سیستم ایمنی در کنار هم در برابر میکروب‌ها مؤثر هستند.

پاسخ ایمنی در برابر باکتری‌ها خارج سلولی

• ایمنی ذاتی و اکتسابی در دفاع علیه باکتری‌های خارج سلولی نقش دارند.
• درارتباط باپاسخ‌های ایمنی ذاتی، ۱ـ سیستم کمپلمان: پپتیدوگلیکان‌های(PG)دیواره باکتری‌های گرم‌مثبت و LPS در ساختار باکتری‌های گرم‌منفی فعال کننده مسیر آلترناتیو کمپلمان هستند.
• مانوز موجود در قارچ‌ها نیز تحریک کننده این مسیر کمپلمان محسوب می‌شود.
• در بین میکروارگانیسم های خارج سلولی، تنها خانواده لیستریا، دیواره نازک داشته و در برابر کمپلمان حساس هستند.
• نقش کمپلمان: ایجاد ترکیبات اپسونین مانند C3b و C4 که تسهیل بیگانه خواری میکروارگانیسمهای خارج سلولی می شود
• اگر توانایی فاگوسیت شدن میکروب ها وجود نداشته باشد با القای فعالیت کشندگی خارج سلولی بیگانه خوارها، دگرانوله شده این سلول ها به منظور تخلیه ترکیبات ضد میکروبی روی میکروب های خارج سلولی ترشح میکنند.
• سیستم بیگانه خواری (سلولهای فاگوسیت کننده: توسط TLRs، و مانوز رسپتور و Scavenger Receptors اپسونین رسپتورهایی که دارند باکتریهای خارج سلولی را می شناسند.
• زمانی مایلند تا آنها را داخل سلولی و باواسطه مکانیسم های کشندگی (ROSو ،NO )وآنزیمهای پروتئولایتیک pH و اسیدی لیزوزوم تخریبشان کنند.
• در صورتی که توانایی فاگوسیتوز نداشته باشند محتویات گرانولی خود را ترشخح می کنند تا منجر به تخریب شوند
• التهاب(Inflammation): از دیگر مکانیسمهای سیستم ایمنی ذاتی در برابر میکروبهای خارج سلولی است.
• سلول های فاگوسیت کننده سلها بدنبال تحریک سیتوکاینها و کموکاینهایی تولید میکنند که فراخوانی و فعال شدن سایر سلولهای ایمنی مانند Th17 و و ماکروفاژها
• دفاع در برایر باکتریها : Th17 ،نوتروفیلها در این عفونت است که در کنار نوتروفیلها بعنوان بازوی موثردر این عفونت هستند . این سلول ها اثر می گذارند تا آنها کموکاین های فراخوان کننده ترشح کنند تا به محل باکتریهای خارج سلولی دفاع کنند. Th17 نیز با تاثیر بر مغز استخوان جریان خون می شود. تولیدی از Th17 های اپتیلال میشوند و باعث تولید باکتری کند

پاسخ ایمنی در برابر باکتری ها داخل سلولی

• اما در ارتباط با پاسخ های ایمنی اکتسابی در برابر باکتریها و Th17 است