Antimicóticos: Infecciones y Factores de Riesgo

Antimicóticos

• Los antimicóticos se usan para tratar infecciones causadas por hongos.

Infecciones por Hongos

• Las infecciones por hongos pueden ser localizadas, primarias u oportunistas.
• Las infecciones localizadas afectan la piel, las uñas, la vagina y la boca.
• Las infecciones primarias afectan el pulmón, el hígado, los ojos y el cerebro, incluyendo histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis.
• Aspergilosis, candidiasis y mucormicosis son infecciones oportunistas.

Factores de Riesgo

• Los trasplantes y el cáncer con tratamiento aumentan el riesgo de infecciones fúngicas.
• El uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro y el VIH/SIDA también son factores de riesgo.
• El uso de sondas y la intubación prolongada pueden incrementar la susceptibilidad a estas infecciones.

Clasificación de Antimicóticos

• Los antimicóticos se clasifican en sistémicos, mucocutáneos (orales) y tópicos.
• Los antimicóticos sistémicos incluyen anfotericina B, flucitosina y azoles como ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. También incluye equinocandinas como caspofungina, micafungina y anidulafungina.
• La griseofulvina y la terbinafina son antimicóticos mucocutáneos orales.
• Los antimicóticos tópicos incluyen nistatina y azoles tópicos como clotrimazol y miconazol, así como ketoconazol, terbinafina y naftifina.

Mecanismos de Acción General

• Los antimicóticos actúan alterando la permeabilidad de la membrana celular fúngica, bloqueando la síntesis de beta-glucano o de ácidos nucleicos, o alterando la función de los microtúbulos.
• Los azoles, polienos y terbinafina alteran la permeabilidad de la membrana celular.
• Las equinocandinas bloquean la síntesis de beta-glucano.
• La flucitosina bloquea la síntesis de ácidos nucleicos.
• La griseofulvina interrumpe la función de los microtúbulos.

Anfotericina B

• La anfotericina B es producida por Streptomyces nodosus.
• Es un polieno con múltiples enlaces dobles y un macrólido con un anillo de lactona.
• La anfotericina B es poco soluble en agua y se prepara como suspensión coloidal para uso intravenoso.
• Existen dos tipos de anfotericina B: convencional y liposomal.

Mecanismo de Acción de Anfotericina B

• Se une al ergosterol de la membrana celular micótica, pero también al colesterol de la membrana celular humana.

Anfotericina B Convencional vs. Liposomal

• La anfotericina B convencional se une al ergosterol y al colesterol, lo que aumenta su toxicidad.
• La anfotericina B liposomal tiene un vehículo lipídico y actúa como reservorio, disminuyendo la fijación a membranas celulares humanas y mejorando la afinidad por el ergosterol del hongo, reduciendo la toxicidad sin afectar la eficacia.
• La anfotericina B convencional contiene 50 mg de anfotericina B liofilizada y se mezcla con desoxicolato sódico, con un costo de $1700.
• La anfotericina B liposomal contiene anfotericina B y sulfato de colesterilo, con un costo de $5700.

Farmacocinética de Anfotericina B

• Tiene mínima absorción gastrointestinal, por lo que la administración oral solo es útil localmente.
• La excreción es parcialmente lenta por vía renal durante varios días.
• La vida media biológica es de 15 días.
• Tiene una amplia distribución en líquidos y tejidos corporales, pero baja penetración en el líquido cefalorraquídeo (2-3%).
• Se puede administrar por vía intratecal.
• No requiere ajuste en trastorno hepático o renal.

Actividad Antimicótica de Anfotericina B

• Es el antimicótico con el espectro de acción más amplio.
• Efectivo contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus y Mucor.

Usos Clínicos de Anfotericina B

• Se utiliza en infecciones que amenazan la vida, como tratamiento inicial y luego se cambia a un azol para tratamiento crónico.
• Indicado para pacientes inmunocomprometidos, neumonía micótica grave, meningitis criptocócica, sepsis por hongos y fiebre y neutropenia empírica.

Posología de Anfotericina B

• Se administra por vía intravenosa lenta en infusión.
• La dosis diaria es de 0.5 a 1 mg/kg/día.
• La dosis total acumulada es de 1 a 2 g.
• La administración intratecal es poco tolerada y se usa cuando no hay respuesta al tratamiento IV.
• También se puede administrar tópicamente para úlceras corneales, queratitis micótica, artritis micótica y candiduria.

Efectos Adversos de Anfotericina B

• Los efectos relacionados con la infusión incluyen escalofríos, espasmos musculares, vómito, cefalea e hipotensión.
• Estos efectos se disminuyen con una administración más lenta, una dosis menor y premedicación (paracetamol, antihistamínicos, corticoesteroides).
• La toxicidad lenta incluye toxicidad renal (la más importante), acidosis tubular renal, pérdida grave de potasio y magnesio, y acidosis metabólica.
• Para prevenir la toxicidad lenta se usa con solución salina en casos de azoemia prerrenal.
• Otros efectos adversos incluyen anomalías de la función hepática y anemia por deficiencia de eritropoyetina.
• La administración intratecal puede causar aracnoiditis química, convulsiones y secuelas neurológicas.

Flucitosina (5-FC)

• Es un análogo de 5-fluorouracilo descubierto en 1957.
• Tiene un espectro menor que la anfotericina.
• Solo se administra por vía oral, con una biodisponibilidad alta mayor al 90%.
• Tiene una amplia distribución en todos los tejidos, incluyendo el LCR.
• Se elimina por filtración glomerular y es tóxico en caso de falla renal.
• Actúa intracelularmente y tiene sinergia con anfotericina y azoles.
• Su uso como agente único puede causar resistencia.

Usos Clínicos de Flucitosina

• Se utiliza para tratar infecciones con espectro restringido, como Cryptococcus neoformans y algunas especies de Candida.
• También se utiliza para cromoblastomicosis, una infección subcutánea causada por especies dematiáceas.

Efectos Adversos de Flucitosina

• Incluyen la producción de 5-fluorouracilo (metabolito tóxico antineoplásico), toxicidad en la médula ósea (anemia, leucopenia, trombocitopenia), toxicidad hepática y enterocolitis tóxica.
• Tiene una utilidad terapéutica limitada debido al alto riesgo de toxicidad.

Azoles

• Los azoles son compuestos sintéticos clasificados como imidazoles (ketoconazol, miconazol, clotrimazol) y triazoles (itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol) según el número de átomos de nitrógeno en el anillo azol.

Farmacocinética de Azoles

• Es única para cada fármaco azol.
• El fluconazol y voriconazol tienen mayor absorción.
• La eliminación es hepática, excepto para el fluconazol, que es renal.

Mecanismo de Acción De Azoles

• Disminuyen la síntesis del ergosterol mediante la inhibición de las enzimas del sistema citocromo P450.
• Tienen mayor afinidad para las enzimas del hongo que para las del humano.
• Los imidazoles tienen más efectos adversos.

Usos Clínicos de Azoles

• Tienen un espectro amplio y son efectivos contra Candida, Cryptococcus neoformans, blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, dermatofitosis y Aspergillus (itraconazol y voriconazol).
• Son efectivos contra Pseudallescheria boydii (resistente a anfotericina B).

Efectos Adversos de Azoles

• En general, no son tóxicos, pero pueden causar efectos gastrointestinales menores, alteraciones hepáticas y elevación de aminotransferasas.
• La hepatitis clínica es rara.
• Tienen interacciones farmacológicas debido a la actividad del citocromo P450 en el humano.

Ketoconazol

• Es el primer azol para uso oral.
• Tiene una mayor tendencia a inhibir las enzimas del citocromo P450 de los mamíferos.
• Es menos selectivo para inhibir el citocromo P450 del hongo.
• Su uso sistémico ha caído en desuso, pero hay preparados tópicos disponibles (cremas, gel shampoo, óvulos vaginales).

Itraconazol

• Puede administrarse por vía oral o intravenosa.
• La dosis es de 100-400 mg al día.
• Los alimentos aumentan su absorción.
• Tiene menor interacción con el citocromo P450 que el ketoconazol.
• Tiene menor biodisponibilidad con el uso de rifamicinas.
• Las preparaciones con ciclodextran mejoran la absorción.
• Tiene una pobre distribución en el LCR.
• Es el azol de elección para hongos dimórficos como Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix y Aspergillus (de segunda elección).
• Se utiliza en el tratamiento de dermatofitosis y onicomicosis.

Fluconazol

• Tiene alta solubilidad en agua y penetración en el LCR.
• Tiene biodisponibilidad oral elevada.
• Está disponible en presentación para uso oral e IV.
• Tiene mayor selectividad sobre las enzimas microsomales y adecuada tolerancia gastrointestinal.
• Tiene pobre interacción hepática.
• La dosis es de 100 a 800 mg/día.
• Se utiliza para la profilaxis secundaria de meningitis criptocócica y tiene utilidad igual a la anfotericina B en sepsis por Candida.
• También se usa para candidiasis mucocutánea y hongos dimórficos como coccidioidomicosis.
• No tiene actividad sobre Aspergillus.
• Se usa en la profilaxis en pacientes con SIDA y trasplantados.

Voriconazol

• Se administra por vía oral e intravenosa.
• La dosis es de 400 mg al día.
• Tiene buena absorción por vía oral y una biodisponibilidad mayor al 90%.
• Se metaboliza en el hígado y tiene menor fijación al citocromo P450 de mamíferos.
• Tiene un espectro similar al itraconazol y es activo contra especies de Candida y Aspergillus invasiva.
• Los efectos adversos incluyen erupción cutánea, elevación de enzimas hepáticas y alteraciones visuales transitorias (visión borrosa, cambios en la coloración de la visión, mayor brillantez) que ocurren de forma inmediata y desaparecen en 30 minutos.

Posaconazol

• Es un triazol de última generación.
• Se presenta en dosis de 100 mg.
• Puede tomarse de forma oral o intravenosa
• Los alimentos grasos mejoran la absorción.
• Tiene una alta distribución en tejidos y baja en líquidos.
• Interacciona con tacrolimus y ciclosporinas.
• Tiene espectro de actividad contra Candida, Aspergillus y mucormicosis.

Isavuconazol

• El sulfato de isavuconazol es el profármaco de isavuconazol.
• Se presenta en forma oral e intravenosa.
• Se administra en 3 dosis diarias durante los primeros 2 días, seguido de 1 dosis diaria.
• Los alimentos no afectan la biodisponibilidad.
• Tiene un espectro igual al posaconazol.
• Es mejor tolerado que el voriconazol.

Propiedades Farmacológicas de Azoles Sistémicos

• Ketoconazol: Absorción variable, relación LCR-Suero menor a 0.1, vida media de 7-10 horas, preparación VO, eliminación hepática.
• Itraconazol: Absorción variable, relación LCR-Suero menor a 0.1, vida media de 24-42 horas, preparación VO e IV, eliminación hepática.
• Fluconazol: Absorción alta, relación LCR-Suero mayor a 0.7, vida media de 22-31 horas, preparación VO e IV, eliminación renal.
• Voriconazol: Absorción alta, vida media de 6 horas, preparación VO e IV, eliminación hepática.

Equinocandinas

• Las equinocandinas son una nueva clase de medicamentos antimicóticos.
• Tienen una estructura química de péptidos unidos a un ácido graso de cadena larga.
• Incluyen caspofungina, micafungina y anidulafungina.
• Son activas contra Candida y Aspergillus, pero no contra Cryptococcus neoformans.
• Son solo para uso intravenoso.
• Inhiben la síntesis de Beta-glucano, lo que ocasiona la rotura de la pared celular del hongo, causando la muerte celular.
• Son muy bien toleradas, pero pueden causar efectos gastrointestinales menores y elevación de enzimas hepáticas con el uso de ciclosporina.
• La Caspofungina requiere una dosis de carga de 70 mg, y una de mantenimiento de 50 mg diarios, y se debe ajustar en pacientes con insuficiencia hepática severa
• Tienen eliminación renal y gastrointestinal.

Usos Clínicos de Equinocandinas

• Caspofungina: candidiasis diseminadas y mucocutáneas, fiebre y neutropenia, aspergilosis invasiva que no responde a anfotericina B.
• Micafungina: candidiasis mucocutánea, profilaxis de infecciones por cándida en trasplante de M.O.
• Anidulafungina: candidiasis esofágica, candidiasis invasiva.

Griseofulvina

• Es insoluble y derivado de especies de Penicillium.
• Es fungistático (no fungicida).
• Se utiliza para el tratamiento sistémico de dermatofitosis
• La dosis es de 1 g al día.
• Los alimentos grasos aumentan la absorción.
• Mecanismo de acción: depósito en queratina en formación, protegiendo la piel de nuevas infecciones.
• El tiempo de administración es de 2-6 semanas para infecciones de piel y cuero cabelludo.
• Micosis ungueal: meses.
• Sustituido por itraconazol y terbinafina.

Terbinafina

• Es una aliamina sintética queratofílica y fungicida.
• Su mecanismo de acción interfiere en la síntesis de ergosterol inhibiendo la enzima epoxidasa escualena, lo que acumula esterol escualeno (tóxico para el hongo).
• La dosis oral es de 250 mg/día.
• Usos: dermatofitosis (onicomicosis)
• La onicomicosis requiere 12 semanas de tratamiento para una cura del 90% de los casos.
• No interacciona con el sistema citocromo.

Antimicóticos Tópicos

• Nistatina: Macrólido polieno como anfotericina B, sin absorción, disponible en cremas y ungüentos. Se usa en candidiasis mucocutánea.
• Azoles tópicos (miconazol y clotrimazol): Se utilizan para candidiasis vulvovaginal, tiña del cuerpo, pedis y cruris.
• El shampoo de ketoconazol se utiliza para dermatitis seborreica.

Tratamiento de las Micosis Sistémicas

• Criptococosis (sin SIDA y al principio del SIDA): Anfotericina B, flucitosina; Fluconazol (mantenimiento en el SIDA).
• Histoplasmosis (pulmonar crónica o diseminada): Itraconazol; Anfotericina B
• Mucormicosis: Anfotericina B, Posaconazol
• Esporotricosis (cutánea o extracutánea): Itraconazol; Anfotericina B

Tratamiento de las Micosis Superficiales

• Candidiasis Vulvovaginal: Clotrimazol, Miconazol, Nistatina (Tópicos); Fluconazol (Oral).
• Candidiasis Bucofaríngea: Clotrimazol, Nistatina (Tópicos); Fluconazol, Itraconazol (Oral Sistémico).
• Candidiasis Cutánea: Anfotericina B, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Nistatina (Tópicos).
• Dermatofitos: Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Naftifina, Sulconazol, Terbinafina, Tolnaftato, Undecilenato (Tópicos); Griseofulvina, Itraconazol, Terbinafina Sistémicos.