Antiépileptiques : traitement et physiopathologie

• Les antiépileptiques traitent une maladie neuro chronique caractérisée par des crises périodiques et imprévisibles.
• La maladie touche 0.5 à 1% de la population, avec 50% des cas survenant avant l'âge de 10 ans et 50% des patients étant en âge de travailler.
• Les causes sont multiples, incluant traumatismes, infections, hémorragies, tumeurs cérébrales et facteurs génétiques.
• Les conséquences peuvent être importantes, incluant accidents, problèmes socio-professionnels, impact sur l'éducation et état de mal épileptique.
• Le traitement symptomatique seul, sans traiter la cause, pose des problèmes d'observance à long terme, résistance et nécessité d'associer différents traitements.

Physiopathologie

• Les crises sont dues à des décharges électriques anormales des neurones du SNC.
• Il se produit une hyperactivité paroxystique et synchrone d'un groupe de neurones, avec un départ et un arrêt brutal.
• Cela entraîne la génération d'un train de potentiel d'action.
• L'aspect clinique est variable, avec ou sans perte de connaissance, dépendant de la localisation et de la propagation dans le cerveau.
• Les crises peuvent être partielles (décharge localisée) ou généralisées (propagation à l'ensemble du cortex).

Notion de seuil épileptogène

• Le seuil épileptogène protège contre le déclenchement et la propagation des décharges électriques.
• Ce seuil est variable d'un individu à l'autre.
• Le seuil peut être abaissé par des toxiques (alcool, cocaïne, médicaments), manque de sommeil ou alternance ombre-lumière.
• Chez les épileptiques, le seuil est anormalement bas, conduisant à des crises fréquentes.
• Chez les non-épileptiques, le seuil est élevé mais l'accumulation de facteurs peut occasionnellement provoquer des crises.

Antiépileptiques de 1ère génération

• Ils ont des mécanismes d'action multiples et complexes visant à diminuer l'hyperexcitabilité neuronale, à prévenir et à réduire la fréquence des crises.
• Si les crises persistent, l'intervention d'un médecin est nécessaire.
• Ils sont utilisés pour la prévention et la réduction des crises épileptiques, douleurs neuropathiques (carbamazépine, gabapentine), et en psychiatrie (carbamazépine, acide valproïque et dérivés, lamotrigine).

Molécules

• Barbituriques comme le phénobarbital (gardénal) et la primidone (mysoline).
• D'autres médicaments incluent la phénytoïne (dilantin), carbamazépine (tégrétol), éthosuximide (zarontin), et valproate de sodium (dépakine).
• Benzodiazépines comme le diazépam (valium), clonazépam (rivotril), clobazam (urbanyl) et midazolam (hypnovel).
• Autres options incluent vigabatrin (sabril), gabapentine (neurontin), lamotrigine (lamictal), tiagabine (gabitril), topiramate (epitomax) et oxcarbazépine (trileptal).

Effets indésirables

• Troubles neuropsychiatriques : sédation, somnolence diurne, vertiges, céphalées, incoordination motrice, mouvements involontaires, troubles cognitifs, dépression, idées suicidaires, et syndrome de sevrage.
• Troubles oculaires : diplopie, anomalies du champ visuel (surveillance tous les 6 mois pour le vigabatran car irréversible), nystagmus.
• Troubles gastro-intestinaux : nausées/vomissements, anorexie, hépatotoxicité (felbamate, acide valproïque), pancréatite (acide valproïque).
• Atteinte cutanée : érythème, rash, épidermolyse nécrosante (syndrome de DRESS avec la lamotrigine), lupus érythémateux.
• Troubles hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie (acide valproïque), aplasie médullaire irréversible (carbamazépine, felbamate), carence en folates.
• Troubles métaboliques : carence en vitamine D3 (phénytoïne, phénobarbital), hyponatrémie (carbamazépine, oxcarbazépine, lamotrigine), hyperammoniémie (acide valproïque + topiramate) et gain de poids (vigabatrin, prégabaline, gabapentine, valproate).
• Autres : troubles de conduction cardiaque (carbamazépine) nécessitant une surveillance ECG, hirsutisme (phénytoïne) et hyperplasie gingivale (phénytoïne).

Contre-indications

• Grossesse et allaitement sont des contre-indications majeures (tératogène +++).
• Recueil de l'accord de la patiente obligatoire chaque année pour l'acide valproïque et le topiramate, suivi par un médecin initial (pédiatre/neuro).

Interactions

• Inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) diminuent la concentration des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (contraceptifs oraux, amiodarone, statines, immunosuppresseurs).
• Inhibiteurs enzymatiques (acide valproïque, cannabidiol) augmentent la concentration des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (amiodarone, statines, inhibiteurs calciques, benzodiazépines, immunosuppresseurs).
• Forte liaison avec les protéines plasmatiques : risques d'interactions médicamenteuses.

Pharmacocinétique

• Métabolisme hépatique parfois saturable, donc risque de surdosage, parfois métabolites actifs avec longue durée d'action.
• Variabilité pharmacocinétique individuelle +++ selon l'âge et les conditions de vie.
• Surveillance des concentrations plasmatiques obligatoire pour la phénytoïne et utile pour la carbamazépine.
• La surveillance est effectuée au début du traitement (dosage à l'équilibre), en cas de modification de la posologie, en cas de risque d'interaction médicamenteuse, en cas d'échec du traitement ou en cas de signes d'intoxication.

Antiépileptiques de 2ème génération

• Ils ont des mécanismes d'action multiples et complexes visant à diminuer l'hyperexcitabilité neuronale, à prévenir et à réduire la fréquence des crises.
• Si les crises persistent, l'intervention d'un médecin est nécessaire.
• Ils sont utilisés pour l'épilepsie et les douleurs neuropathiques (prégabaline).

Molécules

• Lévétiracétam (keppra), prégabaline (lyrica), zonisamide (zonegran), lacosamide, rufinamide, eslicarbazépine (ac), perampanel, brivaracétam, cénobamate, cannabidiol.

Effets indésirables

• Troubles neuropsychiatriques : sédation, somnolence diurne, vertiges, céphalées, incoordination motrice, mvts involontaires,tbles cognitifs, dépresion, idées suicidaires, synd de sevrage à l'↑ : sevrage progressif ++.
• Troubles oculaires : diplopie, anomalies champ visuel pour vigabatran surv ts les 6 mois car irréversible, nystagmus.
• Troubles gastro intestinal : N/V, anorexie.
• Atteinte cut : érythème, rash ( = ↑ immédiat), lupus érythémateux.
• Tbles hémato leucopénie, Surveillance NF.
• Troubles métaboliques : gain poids (prégabaline).

Contre-indications

• Grossesse et allaitement = TERATOGENE+++ = CO OBLIGATOIRE
• Attention si grossesse prévenir méd pour adaptation poso +++

Interactions

• Liaison aux protéines plasmatiques plus faible.
• Durée d'action plus courte.
• Suivi thérapeutique non obligatoire.

IM pharmaco cinétiques

• Association d'inducteurs enzymatiques avec d'autres principes actifs métabolisés par le foie : risque d'inefficacité des contraceptifs oraux, AVK.
• Association d'inhibiteurs enzymatiques avec d'autres principes actifs métabolisés par le foie : risque de surdosage, par exemple avec le valproate et la lamotrigine.
• Association avec d'autres métabolisés par le foie avec inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : inefficacité avec les inducteurs enzymatiques (rifampicine) ou surdosage avec inhibiteurs enzymatiques (macrolides).

IM pharmaco dynamique

• Attention aux associations avec des principes actifs qui abaissent le seuil épileptogène : risque d'augmentation des crises.
• Psychotropes (antidépresseurs, antipsychotiques).
• Néfopam.
• ATG (opiacés comme le tramadol) : attention au tramadol chez les épileptiques.
• Immunosuppresseurs.
• Certains antibiotiques.
• Antileucotriènes (quinolones et bêtalactamines).
• Sevrage des benzodiazépines, alcoolique.
• Trois médicaments sont sur la liste I et nécessitent une ordonnance sécurisée : buccolam (mida per os), clonazépam (rivotril) et prégabaline (lyrica).

Les antiépileptiques sont utilisés pour traiter l'épilepsie, une maladie neurologique chronique. Les crises sont dues à des décharges électriques anormales dans le cerveau. Le traitement vise à réduire ces décharges et leurs conséquences.