Mekanisme Transpor Obat PDF

MEKANISME TRANSPOR Penyusun Esti Hendradi. DEPARTEMEN ILMU KEFARMASIAN FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1 TUJUAN KULIAH MEKANISME TRANSPOR: 1. Mempelajari mekanisme transpor suatu obat. 2. Mempelajari faktor-faktor ya...

MEKANISME TRANSPOR Penyusun Esti Hendradi. DEPARTEMEN ILMU KEFARMASIAN FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1 TUJUAN KULIAH MEKANISME TRANSPOR: 1. Mempelajari mekanisme transpor suatu obat. 2. Mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap transpor membran obat. dalam luar Mekanisme transpor dalam biologi yaitu tindakan pengantar atau sarana dimana molekul, ion, atau substrat ditransfer melintasi membran biologis, seperti membran plasma, disebut sebagai transportasi dalam biologi 2  RUTE PEMBERIAN OBAT pastinya obat akan lebih banyak menembus pada membran yang dituju Peroral Kojungtival Intra Respiratori contoh : inhaler, nebul Sublingual Intraokular Rektal mata Parenteral diinjeksi --> langsung menuju ke darah Intraaural Vaginal Perkutan Intranasal Urethral pada penentuan PH 1. Harus disesuaikan dengan kestabilan bahan aktif 2. Disesuaikan dengan membran yang akan ditembus 3  LIKUIDA larutan, suspensi, emulsi BENTUK SEDIAAN/ DOSAGE FORM SEMISOLIDA syarat untuk sediaan farmasi (urut) gel, ointment, emulgel, pasta, supositoria, dll 1. efektif 2. stabil 3. aman 4. acceptable SOLIDA kebanyakan, obat menggunakan mekanisme difusi pasif tablet, kapsul nantinya, malah resistance di4 membrannya ga bisa masuk dan memberikan efek JENIS MEKANISME TRANSPOR : 1. Difusi pasif semua mukosa mebran : muatan ion - (jika ada obat +, maka akan sulit dilepaskan, yang netral netral saja) 2. Difusi aktif - Transport membran yang dimediasi pembawa yaitu untuk ion dan nutrisi, terutama di usus - Adanya transporter obat non spesifik misal P-glikoprotein membantu protein masuk ke membran 5 Mekanisme absorpsi obat yang paling umum adalah difusi pasif. Proses difusi pasif dapat dijelaskan melalui hukum difusi Fick, yaitu molekul obat bergerak menurut gradien konsentrasi dari konsentrasi obat yang lebih tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah hingga tercapai kesetimbangan. Difusi pasif dapat terjadi dalam lingkungan berair atau lipid. Difusi berair terjadi di kompartemen berair tubuh, seperti ruang interstitial atau melalui pori-pori berair misal di endotelium pembuluh darah (peroral) 6 (dalam bentuk topikal) Tahapan absorpsi: 1. Pelepasan dari pembawa jadi nantinya pelarut-pelarut atau eksipien eksipien akan dilepas dari bahan aktif sehingga yang akan masuk melewati membran hanya si bahan aktif 2. Penetrasi Faktor yang berpengaruh pada pelepasan: 1. Interaksi antara bahan obat dan pembawa 2. Karakteristik bahan aktif dan pembawa 7  FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA TRANSPOR OBAT - Karakteristik obat - Faktor biologi FAKTOR KARAKTERISTIK OBAT MELIPUTI: A. Peroral 1.Koefisien partisi (log P) bahan aktif log P kulit = 2 karena hubungannya dengan penembusan mebran (membran = hidrofob) 2.BM bahan aktif Jika BM besar maka memperkecil ukuran 3.Konsentrasi solut dalam pembawa 4.Interaksi antara obat dan pembawa dari ikatan antara bahan obat dan pembawa 5.Adanya peningkat enhancer 6.Interaksi antara obat dan membran. 8 B. Topikal 1. Koefisien partisi (log P) bahan aktif log P kulit = 2 2. BM bahan aktif 3. Konsentrasi solut dalam pembawa baiknya punya sifat hidrofil agar obat mudah dilepas kemduian juga mudah terpenetrasi dalam membran kulit (stratum korneum) 4. Interaksi antara obat dan pembawa 5. Hidrasi kulit moiturizer 6. Adanya enhancer meningkatkan proses penembusan bahan aktif ke kulit 7. Interaksi antara obat dan kulit  Koefisien distribusi bahan aktif antara basis dan kulit. patch 9 FAKTOR BIOLOGI MELIPUTI: A. Per oral Umur Waktu pengosongan lambung Waktu transit usus Status penyakit, Aliran darah di tempat penyerapan Metabolisme pra-sistemik Kandungan Gastro intestinaI. B. Topikal - Umur - Kondisi kulit - Tempat pemakaian - Metabolisme kulit - Perbedaan spesies 10 PARAMETER YANG DITENTUKAN/DIHITUNG Pelepasan bahan aktif: Flux bahan aktif kecepatan bahan aktif Penetrasi bahan aktif: 1. Flux bahan aktif 2. Permeabilitas membran 3. Lag time kapan si obat bisa menembus membrannya 11  ENHANCER MEKANISME ENHANCER 1. Enhancer mempengaruhi sediaan. a. Berfungsi sebagai kosolvenmembantu kelarutan sehingga aktivitas termodinamika obat meningkat. ko surfaktan : menurunkan tegangan permukaan b. Meningkatkan koefisien partisi obat sehingga pelepasan obat dari pembawa dan masuk kedalam membran meningkat. 12 2. Enhancer yang mempengaruhi membran atau kulit/stratum korneum. a. Hidrasi stratum corneum sehingga permeabilitas kulit terhadap obat meningkat. b. Perubahan yang bersifat reversibel pada membrane atau stratum corneum sehingga permeabilitas kulit terhadap obat meningkat. 13  Enhancer Example A. Established enhancer 1. Sulfoxide and Dimethylsulfoxide similar compound Dimethyl acetamide Dimethylformamide N-methylformamide 2. Pyrolidones 2-Pyrrolidone 1-methyl 2-pyrrolidone untuk sediaan topikal : patch 5-methyl 2-pyrrolidone 1,5 dimethyl 2-pyrrolidone 1 ethyl 2-pyrrolidone 14 3. Fatty acids Oleic acid, Lauric acid Linolic acid, Myristic acid 4. Azon or Laurocapram and its derivatives 5. Urea 6. Surfactant anionic Sodium lauryl sulfate cationic Trimethyl ammonium nonionic bromide Synperonic NP series 15 7. Alcohol Ethanol Lauryl alcohol Linolenyl alcohol Octanol 8. Glycols Propylene glycol Polyethylene glycol 400 B. Under investigation 1. Terpenes and Menthol and Camphor terpenoids 2. n-Pentyl N-acetylprolinate 3. Lactam N-acetic acid esters 16  DIFUSI /Fick’s Law dC J=-D[ ] C1 dx J By integration between the limits of C = C1 at x = 0, C2 and C = C2 at x = h. C1 - C2 0 x h J=-D[ ] 0 - h C1 - C2 J= D[ ] h 17  Partitioning Donor Membrane Receptor C1 CD J konsentrasi obat pada reseptor C2 CR x 0 h Cmemb C1 C2 Partition Coefficient = K = = = 18 Csoln CD CR  Permeability KCD - KCR J= D[ ] h Penetrasi : DK J= [ CD - CR ] h P = Permeability = [DK/h] 19 J = P [ CD - CR ]  Absorption Absorption rate = J A = P A [ CD - CR ] karena dianggap Cr sangat rendah If we have "sink conditions", CR = 0 kalau dalam sink condition --> artinya belum ada obat yang terabsorbsi Absorption rate = J A = P A CD Absorption rate is directly proportional to 20 CD and A. Satuan Fluks dan permeabilitas membran Bila kondisi sink J = P Cd J = fluks= kecepatan obat berpenetrasi J = Slope ( µg/cm2/menit) P = J/Cd P = Slope/Cd P = µg/cm2/menit gram/ml P = µg/cm2/menit …..µg/cm3 P =……..cm/menit 21 PELEPASAN OBAT DARI BASIS/MATRIK dM dQ DCs = = Sdt dt h dQ = laju pelepasan obat persatuan luas dt Cs = kelarutan atau konsentrasi obat jenuh dalam matriks dh = tebal matriks kosong 22  PELEPASAN OBAT Batas pemunduran  Daerah yang dikosongkan  Lapisan difusi statis  A Matriks Lapisan air sekitar Cs Sink sempurna h h + dh 23  dQ = Adh − Csdh 1 2 A = konsentrasi total (jumlah persatuan volume) Penurunan Higuchi DCs ( A − Cs )dh = 1 2 dt h 2 A − Cs  hdh =  dt 2 DCs (2 A − Cs ) 2 t= h +C 4 DCs 24 Bila pada waktu 0 maka  (2 A − Cs)h 2 t= 4 DCs (4DCs)t = (2A − Cs)h 2 (4DCs) t h = 2 (2A − Cs) 1  4 DCst  2 h=   2 A − Cs  25 Jumlah obat yang dikosongkan persatuan waktu (Q), pada waktu t adalah : Q = hA − 12 hCs Q = h(A − 12 Cs) 1  DCst  (2 A − Cs ) 2 Q=   2 A − Cs  Q = D(2 A − Cs )Cst  1 2 26  1 dQ 1  D(2 A − Cs)Cs  2 =   dt 2  t 1 Biasanya A > Cs, maka: Q = 2ADCst 2 1 dQ  ADCs  2 =  dt  2t  Laju pelepasan (dQ/dt) dapat diubah dengan meningkatkan atau menurunkan kelarutan obat Cs dalam basis 27  ANATOMI KULIT Kulit terdiri dari: A. Epidermis B. Dermis C. Jaringan Subkutan/hipodermis D. Skin Appendages. 28 Anatomi kulit 29  ANATOMI KULIT A. Epidermis : - Stratum corneum - Stratum lucidum - Stratum granulosum - Stratum spinosum - Stratum basale 30 Stratum corneum - Tebal  10-20 µm - Non viable epidermis - Diameter ± 40 µm dan tebal 0,5 µm - Sel terdiri dari keratin ~ 70%, lipid ~20% - Kandungan air 15-20% - Solut dengan diameter  0,1 µm dapat melewati stratum corneum - Tiap 2-3 minggu mengelupas - pH kulit 4,5-6,8 31 Deferensiasi epidermis hanya dimiliki oleh stratum granulosum 32 RUTE PENETRASI TOPIKAL 33  Rute of penetration of drug Schematic representation of stratum corneum and its intercellular and transcellular pathways of drug permeation. 34  UJI IN VITRO TAHAPAN PELAKSANAAN - Buat kurva baku bahan aktif - Sebagai membran penetrasi digunakan kulit tikus. - Suhu percobaan 37C; kecepatan pengaduk 100 rpm - Volume media reseptor 500,0 mL bufer fosfat pH 6,0 - Volume sampling 5,0 mL - Waktu sampling pada tabel. Diameter kulit efektif = 2,9 cm - Kadar bahan aktif 1,5%; Berat jenis sediaan adalah 1. - Sampel diamati dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum bahan aktif obat  LATIHAN PERHITUNGAN Data Penetrasi DATA PENENTUAN KURVA BAKU PROMETAZIN Nilai serapan prometazin HCl berbagai kadar dalam larutan dapar fosfat pH 6,0 pada panjang gelombang maksimum 249,0 nm. Kosentrasi (ug/ml) Absorbansi 0,2 0,019 0,5 0,040 1,0 0,090 2,0 0,181 5,0 0,441 10,0 0,881  Contoh perhitungan jumlah kumulatif prometazin HClyang berpenetrasi dari sediaan gel pada sediaan : Diameter membran = 2,9 cm, jari-jari (r) = 1,45 cm Luas membran = π x r2= 3,14 x (1,45)2 = 6,60185 cm2 Setiap pengambilan 5 mL sampel pada menit ke-n, diganti dengan larutan dapar fosfat pH 6± 0,05 sebanyak 5 mL pada suhu 37 ± 0,5oC Kadar dalam 500 mL = (kadar tn x 500 mL) + 500{5 mL/500mL x (kadar tn-1 + tn-2 + ,,,,,+ t0)} Jumlah kumulatif prometazin HClyang terlepas/berpenetrasi = kadar dalam 500 mL dibagi luas membran  Koreksi Wurster Vs Cn = C 'n + (Cs ) Vm Keterangan : Cn : Kadar sebenarnya setelah dikoreksi (ppm) C’n : Kadar terbaca (hasil perhitungan dari nilai serapan sampel yang terbaca pada spektrofotometer dalam ppm) Cs : Kadar terbaca dari sampel sebelumnya Vs : Volume sampel Vm : Volume media  Cara Perhitungan Penetrasi Jumlah Kumulatif Jumlah Kumulatif Koreksi Waktu Kadar prometazin HCL dlm 500 prometazin HCl Serapan Wurster (menit) (ppm) ml Persatuan Luas (ppm) (µg) (µg/cm2) 0 5 10 15 20 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Berikut adalah data sampling pada uji in vitro natrium diklofenak dari sediaan gel dengan data: Sampling pada Kumulatif kadar persatuan menit ke- luas (g/cm2) 0 0 15 0 30 5,17 60 127,52 90 147,54 120 205,50 150 209,19 180 253,79 210 291,11 240 301,37 270 351,86 300 377,10 330 406,88 360 425,38  Kurva Penetrasi Obat 70 C um ulative am ount of 60 diclofenac (ug/cm 2) 50 Steady state 40 30 Lag time 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 T im e (h o u r) Diclofenac berdifusi melewati kulit tikus dari system micelle Transport of piroxicam across Silastic membrane: (a) diffusion profiles; (b) flux as a function of degree of supersaturation. For up to four fold supersaturation the flux across Silastic is linearly proportional to the degree of saturation.  PUSTAKA 1. Barry B.W., 1983. Dermatological Formulations. Percutaneous Absorptions. Series of Drugs And Pharmaceutical Sciences Vol. 18. Marcel Dekker, Inc., New York and Basel. 2. Martin A., Swarbick J., Cammarata A., 1983. Physical Pharmacy 3rd Ed. Lea and Febiger, Philadelphia. 3. Sinko, P.J., Singh, Y., 2011. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Sixth Ed. Wolter Kluwer/Linppicott Williams & Wilkins, Philadelphia. 4. Walters K.A., 2002. Dermatological and Transdermal Formulations. Series of Drugs And Pharmaceutical Sciences Vol. 119, Marcel Dekker, Inc., New York. 43 Selamat belajar semoga sukses 44