Tema 9 Trasplante Renal (II) PDF

Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 TEMA 9. TRASPLANTE RENAL II Dr. Román Hernández – Gallego. 23/02/2021 1.INMUNOSUPRESIÓN Un in...

Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 TEMA 9. TRASPLANTE RENAL II Dr. Román Hernández – Gallego. 23/02/2021 1.INMUNOSUPRESIÓN Un inmunosupresor es una sustancia que provoca una depresión del sistema inmune del paciente. Puede ser endógeno (cortisol) o exógeno (fármacos que usamos). Su objetivo en el trasplante renal es evitar el rechazo, pero tenemos que evitar los efectos secundarios que puedan provocarle al paciente. El rechazo agudo, a pesar de que la terapia inmunosupresora está muy avanzada, se encuentra en torno al 10- 15%. A medida que se iban conociendo mejor los mecanismos implicados en el reconocimiento antigénico y en la alorespuesta por parte de los linfocitos se han ido viendo dianas más específicas contra las que actuar con los inmunosupresores. Las estrategias inmunosupresoras no están basadas en un solo fármaco, sino que son MULTIDIANA/MULTITARGET, actuando en diferentes sitios. Dentro de los diferentes inmunosupresores, tenemos:  Pautas de inducción: se dan en el momento en que se inicia el trasplante. Tiene como objetivo prevenir el rechazo controlando el alorreconocimiento directo. En este grupo están los inmunosupresores biológicos.  Pautas de mantenimiento: Es menos potente, se aplica una vez establecido el trasplante. Tiene como objetivo evitar la proliferación de las células T que intervienen en el alorreconocimiento indirecto además de reducir al mínimo posible los efectos secundarios. En este grupo están los inmunosupresores no biológicos. 1.1.- DESARROLLO DE LA INMUNOSUPRESIÓN EN EL TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO (DICE QUE NO HACE FALTA SABERLO, SOLO COMO CURIOSIDAD)  Antes de la década de los 80: Azatioprina y esteroides.  Posteriormente: ciclosporina A, supuso revolución en el trasplante renal, disminuyendo la tasa de rechazo agudo. Además de otros fármacos en los 90 como tacrolimus, mofetil micofenolato. Estos han supuesto una notoria bajada del rechazo en el trasplante renal.  Los 2000: Ahí empezaron a salir los inhibidores del mTOR. A pesar de que han pasado casi dos décadas del descubrimiento de estos, son los fármacos que utilizamos en el mantenimiento.  Últimamente, se han desarrollado más los fármacos biológicos (rituximab, eculizumab, bortezomib; belatacept). Se usan en terapias de inducción. Página 1 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Glosario de inmunosupresores 1.2.- LUGARES DE ACCIÓN DE LOS PRINCIPALES INMUNOSUPRESORES (Esta diapo la utiliza mucho, sobre todo cuando explica cada uno de los fármacos. Así que tenedla en cuenta) La parte verde es la célula presentadora de antígenos y la parte azul el linfocito T. Estas dos células se enganchan a través del complejo mayor de histocompatibilidad dando lugar tanto a la primera como a la segunda señal que activan al linfocito. Esta activación, a través de la calcineurina actúa en el núcleo provocando la síntesis de una interleuquina 2. Esa interleuquina es sustrato de un receptor que desencadena la 3ª señal, una señal de amplificación. Esa tercera señal hace que se desencadene una cadena de activación que activa el ciclo del linfocito y por lo tanto la respuesta inmunológica. Página 2 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Os dejo la explicación de Flash por si con ella os enteráis mejor de este apartado: En la imagen podemos ver una célula presentadora de Ag (verde) y el linfocito T (azul) con toda la cascada de señalización intercelular que genera el reconocimiento del Ag. Este es presentado al linfocito mediante las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) que tiene la célula presentadora de antígenos. La calcineurina es la enzima mas importante de este cuadro y la primera en intervenir, ya que es responsable de la activación de la transcripción de la interleucina-2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. Cada fármaco actuará en un punto distinto del esquema por lo que la combinación de varios fármacos será más efectiva que la utilización de uno solo. Así como, dependiendo de donde queramos actuar en el linfocito, tenemos distintos inmunosupresores. 1.3.- FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES DE INDUCCIÓN BIOLÓGICOS → SE DAN EN EL MOMENTO DEL TRASPLANTE SUEROS POLICLONALES Se obtienen a partir de animales inmunizados con células linfoides humanas y el profesor los compara con una bomba nuclear, ya que arrasan con todos los Ag y Ac. Su efecto es de acusado descenso de linfocitos circulantes por citólisis mediada por complemento y perdura días después de haber cesado su administración. DICE QUE NOS QUEDEMOS CON LA TIMOGLOBULINA PRINCIPALMENTE. Página 3 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Mecanismo de acción multifactorial: o Reducen el número y la capacidad de las células inmunocompetentes. o Impiden el reconocimiento antigénico y activación del linfocito T, ocasionando un descenso acusado de los mismos. o Bloquean la acción de las moléculas de adhesión. Las moléculas que señalizan las células son de distintos tipos: o ALG (anti-lymphocyte-globulin9: Más efectos secundarios que ATG. o ATG (anti-thymocite-globulin): Más efecto que ALG. o Timoglobulina (Ig antitimocitos humanos): La más usada hoy en día sobre todo en hiperinmunizados, en los pacientes con alto riesgo inmunológico y con asistolia. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTIRECEPTOR IL -2 Actúan de forma específica contra un receptor de interleucina 2 que tiene 3 unidades: CD25, CD122 y CD132 (en este caso concretamente hablamos de CD25). Internalizan al receptor de IL-2 y bloquean la expansión clonal dependiente de IL-2. Entre ellos destacan el Daclizumab (en desuso) y Basiliximab (más utilizado). IMPORTANTE. Se unen solo a los linfocitos T activados ya que el receptor de la interleucina 2 solo se activa ante el linfocito activado. Bloquea la tercera señalización. ANTICUERPOS ANTI CD52 --> ALEMTUZUMAB El CD52 es el antígeno de superficie más prevalente en linfocitos, aunque también se encuentra en las células NK. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que provoca una profunda y mantenida depleción linfocitaria, monocitaria y de células NK en sangre periférica. Su efecto es tan intenso que, los niveles de estas células se restauran al cabo de un año tras su administración. Por esta razón, este fármaco actualmente no se emplea en el CHUB y ha sido sustituido por la timoglobulina, cuyo efecto depresor no es tan mantenido en el tiempo. Página 4 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 1.4.- FÁRMACOS COADYUVANTES Son los que se utilizan una vez que el paciente se ha trasplantado y está en la UCI o UTR, es decir, son fármacos de mantenimiento. INHBIDORES DE LA CALCINEURINA (MUY IMPORTANTES, LA PIEDRA ANGULAR DEL TRASPLANTE) Se usan para el mantenimiento. Todos los trasplantados, salvo excepciones, los usan. Tanto Ciclosporina como Tacrolimus (es el más usado, ya que es algo más potente que la primera y genera menos efectos secundarios) inhiben la enzima calcineurina. Se usa uno u otro, no se usan en conjunto. Actúan: I. Bloqueando la transcripción de factores nucleares de los linfocitos T activados, permaneciendo estos en reposo. II. Impiden por tanto la síntesis de IL-2 y receptores de IL-2, IL-4 e IFN-gamma. La diferencia entre ambos es que cada uno se une a una proteína plasmática: la ciclosporina a la ciclofilina y el tracolimus a la FKBP-12. Al unirse cada inhibidor a su proteína correspondiente forman un complejo que es el que inhibe a la calcineurina. Efectos adversos de los inhibidores de la calcineurina:  El principal inconveniente es la nefrotoxicidad. Puede ser un poco contradictorio, pero es que, dentro de todos los inmunosupresores son los menos malos. Se tendrán que utilizar con cabeza para evitar al máximo este efecto adverso.  Aumentan la expresión de TGF-beta (sobre todo la Ciclosporina A). Es un factor de crecimiento fibroblástico que participa en la fibrosis del intersticio renal. La lesión anatomopatológica es la fibrosis en banda. Que aparezca esto no es indicativo de retirada del fármaco, solo se bajará la dosis. Página 5 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9  Alteran el control vasomotor de vasos renales produciendo: vasoconstricción. La calcineurina interviene sintetizando óxido nítrico y endotelina en los vasos, a nivel renal, corazón y cerebro. La lesión anatomopatológica es la lesión nodular hialina arterial. Ambos tienen el mismo: - Mecanismo de acción: inhibición de calcineurina. - Transportador. - Enzimas metabolizadoras (citocromo P450). Otra diferencia muy importante entre ellos: - Tacrolimus es substrato para el CYP3A5, y este 5 cursa con polimorfismos. Hay dos alelos de este citocromo: o Alelo 1: metaboliza muy rápido el tacrolimus por lo que necesitarán más dosis. Tienen un mayor riesgo de rechazo. Este alelo es predominante en raza africana y china. o Alelo 3: apenas metaboliza el tacrolimus, por lo que necesitan dosis muy bajas. Tienen predisposición por tanto a sobredosificación. Los inmunosupresores como tienen efectos 2º, HAY QUE MONITORIZARLOS. Lo ideal sería saber que alelo tiene cada paciente para dar la dosis precisa. (TOCHO) Es fundamental conocer el alelo presente para determinar la dosis precisa. Además, los pacientes con polimorfismo para CYP3A5*1 tienen más riesgo de rechazo agudo. 1.5.- CORTICOIDES Pueden ser de inducción o de mantenimiento. Su mecanismo de acción depende de la dosis: - DOSIS BAJAS (genómicos): o Su acción se debe a su unión a receptores citoplasmáticos corticoideos, bloqueando así a factores de transcripción e inhibiendo moléculas de adhesión y citoquinas. o A nivel de la CPA, inhiben la síntesis de IL-1 e IL-6, bloqueando la diferenciación y proliferación de linfocitos T. Página 6 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 - DOSIS ALTAS (no genómicos). Terapia “de choque”: o Su acción es independiente de los receptores. o Alteran las propiedades fisicoquímicas de las membranas celulares. o Efectos casi inmediatos, no depende de transcripción genómica. 1.6.- ANTIMETABOLITOS AZATIOPRINA Es considerada un inmunosupresor antiguo y fue muy utilizada para prevenir el rechazo agudo en el trasplante renal, no como tratamiento.  Inhibe la proliferación celular a través de la inhibición de la síntesis de purinas (se incorpora al ADN e impide la síntesis de ADN y ARN).  Por otra parte, la enzima xantina oxidasa es la encargada de degradar los metabolitos de AZA, por lo que no se puede administrar este fármaco en pacientes que tomen inhibidores de la xantina oxidasa como el alopurinol. Si esto ocurre, el acumulo de metabolitos de AZA ocasionaría un efecto tóxico- medular muy grave. CONTRAINDICADOS TOMAR AMBOS FÁRMACOS JUNTOS.  Actúa en el ciclo celular del linfocito.  Actualmente, se prescribe en la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades autoinmunes. MUY IMPORTANTE. ADEMÁS, SE RECURRE A ESTE FÁRMACO EN AQUELLAS MUJERES QUE SE QUIEREN QUEDAR EMBARAZADAS, ESTÁN TRASPLANTADAS Y TOMAN MICOFENOLATO, YA QUE ESTE ES UN FÁRMACO TERATÓGENO. MOFETIL MICOFENOLATO / MICOFENOLATO SÓDICO  Indicado para la profilaxis del rechazo agudo en el trasplante renal.  Es el inhibidor de la enzima inosinmonofosfato deshidrogenasa (IMPDH): Página 7 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 o Isoforma constitutiva. o Isoforma inducible (es la que se expresa cuando la célula se activa).  Interfiere con la síntesis de novo de guanina y replicación del ADN (inhibe la síntesis de nucleótidos parando el ciclo celular entre G1 y S.  Su actividad antiproliferativa se dirige preferentemente a linfocitos T y B.  Inhibe la síntesis de VLA-4, disminuyendo la capacidad de fijación del linfocito al endotelio. HASTA AQUÍ LO QUE MÁS SE UTILIZA ES: EN LA INDUCCIÓN --> TIMOGLOBULINA, BASILIXIMAB, CORTICOIDES. EN EL MANTENIMIENTO: CTC (prednisona) + TACROLIMUS + MICOFENOLATO En algunos casos veremos que hay pacientes que no tienen prednisona en el tratamiento de mantenimiento. Esto se debe a que durante mucho tiempo se ha intentado quitar este fármaco sobre todo en pacientes con RCV, osteoporosis, obesos... INHIBIDORES DEL M-TOR También son fármacos utilizados para el mantenimiento. Se usan en parte de las complicaciones. Ambos se unen a una proteína plasmática, la inmunofilina, como la ciclosporina A y el tacrolimus. En concreto, a la FKBP12, pero su efecto no depende de la inhibición de la calcineurina, sino de la unión a mTOR:  Inhibe la proliferación celular mediada por el complejo IL-2/receptor IL-2.  Inhibe la respuesta celular de los linfocitos B y T y a otras citoquinas No son nefrotóxicos, pero retrasan la recuperación de la necrosis tubular post-trasplante. Actúan de manera sinérgica con los anticalcineurinicos, Ciclosporina A y Tacrolimus, usándose de forma conjunta pues así se potencia la acción inmunosupresora. Hay dos fármacos en el mercado: el sirolimus (rapamicina) y el everolimus (se está utilizando mucho ahora). Se unen a la misma proteína que el Tacrolimus (FKBP-12) e inhiben la proliferación al igual que el micofenolato, pero de forma más agresiva. Página 8 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-CD40 Se está estudiando su capacidad para evitar el rechazo y mejorar la evolución del injerto a largo plazo, en combinación con la mínima dosis de anticalcineurinicos necesaria o sin ella, ya que como hemos dicho antes, estos últimos fármacos son nefrotóxicos. Se comparan con la terapia inmunosupresora estándar en el trasplante para objetivar “no inferioridad” en rechazo y evolución del injerto con un objetivo a largo plazo. 1.7.- PERFILES DE TOXICIDAD DE LOS MEDICAMENTEO INMUNOSUPRESORES --> EXAMEN (SÍ O SÍ, SALVO QUE LE DÉ UN TELELE MIENTRAS PONE EL EXAMEN, DICHO TAL CUAL ) Aprendeos esta tabla de memoria, va a entrar en el examen si o sí. No va a preguntar cosas de controversia, serán preguntas claras, por ejemplo: ¿Cuál de todos tiene mayor retraso en la cicatrización? I-mTOR Página 9 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 2. COMPLICACIONES 2.1.- NECROSIS TUBULAR AGUDA Es una de las principales causas de retraso en la función del injerto. Su frecuencia varía entre 20-30% de todos los trasplantes renales, aunque depende del tipo, siendo mayor (hasta el 70%) en los trasplantes de donantes de asistolia o muerte cardiaca. - Duración variable, desde varios días a semanas, con resolución espontánea. Es decir, hay pacientes que tardan en recuperar la función del injerto. - Generalmente, se manifiesta como oliguria/anuria post-trasplante y puede precisar diálisis durante unos días. - La creatinina no baja de 5 (5,5-6) y cuando baja, es cuando salen de la fase de NTA. IMPORTANTE. SI PERSISTE MÁS ALLÁ DE LO RAZONABLE (10-15 DÍAS), SE DEBE BIOPSIAR PARA DESCARTAR UN RECHAZO AGUDO AÑADIDO A LA NTA.  Importancia clínica: o Dificulta el manejo del paciente. o Hace necesaria la diálisis. o Estancia más prolongada, aumentando costes. FACTORES DE RIESGO PARA PRESENTAR NECROSIS TUBULAR AGUDA POST -TRA SPLA NTE(IMPORTA NTE): Página 10 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Hay dudas sobre si la presencia de NTA aislada postrasplante es un factor de mal pronóstico para la supervivencia del injerto. Sin embargo, NO hay duda de esto cuando se asocian NTA y rechazo. 2.2.- COMPLICACIONES INMUNOLÓGICAS: RECHAZO El rechazo inmunológico es una de las principales complicaciones post-trasplante renal. El objetivo de los fármacos inmunosupresores es evitar esto. Tenemos tres tipos de rechazo: 1) RECHAZO HIPERAGUDO ( 3 MESES 2.2.1.- RECHAZO AGUDO CELULAR Representa el 70-80% de los rechazos agudos. Es el más frecuente. Típicamente aparece entre la 1ª y el tercer mes post-trasplante. Cuando aparece después del tercer mes post-trasplante se llama rechazo agudo tardío. *Nos cuenta el caso de un paciente que debutó con un rechazo agudo tardío cinco años después de trasplantarse como consecuencia de haber suspendido la medicación de forma brusca. Cursa con: - Aumento de la creatinina sérica. - No disminución de la creatinina tras el trasplante. - Prolongación de la NTA postrasplante. La ecografía es útil para descartar que se trate de un problema obstructivo y es obligatorio la biopsia del injerto.  Diagnóstico diferencial: ▪ Pielonefritis aguda. ▪ Obstrucción urinaria. ▪ Fístula urinaria. ▪ Infección por virus BK. IMPORTANTE. ▪ Estenosis de arteria renal. ▪ Nefrotoxicidad por anticalcineurínicos. ▪ Complicaciones de anastomosis vascular. ▪ Nefritis intersticial por fármacos. Página 12 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9  Anatomía patológica: - Rechazo agudo tubulointersticial. Hay afectación intersticial. La lesión típica es la tubulitis. - Rechazo agudo vascular o endotelial. La afectación endotelial se localiza en la íntima (arteritis intimal). Puede afectar a glomérulo, con depósito de C4d negativo en capilares periglomerulares por inmunofluorescencia.  Tratamiento: (TOCHO) Debemos realizar una biopsia antes de iniciar tratamiento, sin embargo, en pacientes complejos que no se puedan biopsiar valoraremos el riesgo/beneficio de iniciar el tratamiento sin un diagnóstico definitivo. - Choque de esteroides: primera medida (IMPORTANTE): o Alrededor del 20% no responden (rechazo agudo corticorresistente), por lo que utilizaremos entonces la timoglobulina. o Uso IV de bolos de metilprednisolona (3-4 días). - Modificación de la inmunosupresión: o Si no tienen esteroides, se añaden (prednisona). o Si tiene Ciclosporina A, se cambia a tacrolimus y viceversa (en caso de resistentes a tratamiento esteroideo, que confieren mayor gravedad). o Pueden añadirse inhibidores de m-TOR con reducción de anticalcineurínicos  (TOCHO) Globulinas antilinfocíticas: o Se recurre a ellas en caso de rechazos graves (grado Banff II o mayor), rechazo agudo corticorresistente o pacientes con hemorragia digestiva. o Es preferible la timoglobulina a otros sueros antilinfocíticos. Página 13 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 2.2.2.- RECHAZO HUMORAL (MEDIADO POR AC) AGUDO Su incidencia oscila entre 0-10% según series, sin embargo, tras estrategias de desensibilización es mayor: 30-40%. - De forma típica (pero no exclusiva), se ve en pacientes previamente sensibilizados: o Trasplantes previos (con Ac HLA). o Embarazadas. o Transfusiones previas. - Otros pacientes de riesgo son: o Trasplantes previos sin Ac HLA detectados. o Mujeres que reciben órgano de donante vivo (marido o hijo, dado que durante el embarazo se ha producido un contacto inmunológico “tolerante” con los Ags del feto procedentes del padre. CRÓNICO Es la causa más importante de disfunción crónica del injerto. (IMP) Los pacientes se presentan con una disfunción subaguda y proteinuria. Además, pueden aparecer anticuerpos HLA donante-específico (DSA) de novo, habitualmente de clase 2. Aparece habitualmente de forma tardía, generalmente más allá del año del trasplante, y está frecuentemente asociado a una mala adherencia al tratamiento inmunosupresor.  Diagnóstico: La tabla de abajo dice que no hay que sabérselos, solo tener en cuenta que han ido evolucionando. (LO SIENTO POR ESTE CUADRADITO EN BLANCO CHICOS ◆ ) Página 14 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9  Criterios diagnósticos del rechazo humoral BANFF 2017: - Evidencia serológica de anticuerpos anti-HLA u otros Ac antiendotelio donante-específicos. Este criterio no es obligatorio, se puede sustituir por depósitos C4d en capilares peritubulares o rechazo humoral molecular. - Evidencia histológica de daño tisular crónico. - Evidencia actual/reciente de interacción ac-endotelio. Siempre se recomienda realizar una determinación de anticuerpos donante específicos (DSA), aun cumpliendo los criterios uno y dos, por varios motivos: - Fines diagnósticos. - Estratificar el riesgo. - Evaluar la respuesta a un posible tratamiento y poder hacer una monitorización del paciente. Debido a que si nosotros sabemos o Dx que existe un rechazo mediado por Ac el tto que debemos realizar es muy particular. (TOCHO) El diagnóstico clásico está basado en 4 criterios: - Deterioro de función del injerto. Página 15 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 - Detección de Ac donante-especifico (DSA). o Debemos pedir Ac específicos HLA, ya que su positividad indica rechazo humoral. - Depósito de C4d en capilares peritubulares en IF. o Si hay rechazo: C4d+ (humoral). - Lesión histológica característica: capilaritis peritubular y periglomerular.  Tratamiento: Se debe empezar a tratar cuando existe una alta sospecha y no esperar a los resultados de las pruebas diagnósticas. - Objetivo se divide en tres aspectos: o Eliminación de Acs y otros mediadores de daño humoral. o Medidas para evitar síntesis de nuevos Acs. o Control de la respuesta inmunitaria (celular y humoral) una vez eliminados. - Estrategias: o Modificación del tratamiento inmunosupresor basal. o Recambios plasmáticos (x6) y reposición con albúmina 5%. o Gammaglobulina policlonal, timoglobulina en dosis bajas tras los recambios plasmáticos. - Rescate: o Nuevo ciclo de recambio plasmático (x6) o Rituximab (anti-CD20). IMPORTANTE (LO QUE PONGO A CONTINUACIÓN ES DEL TOCHO)  1o dosis de 375 mg/m2 entre los dos ciclos de recambios.  2o dosis al finalizar el segundo ciclo de recambios. A continuación, tenemos una gráfica con las causas que generan el deterioro o fallo renal a lo largo de la vida del trasplante. Lo único que ha dicho es que, la causa más frecuente de pérdida del injerto cuando avanza la enfermedad es el rechazo crónico mediado por anticuerpos. Página 16 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 2.3.- COMPLICACIONES INFECCIOSAS A pesar de los avances en el trasplante, los pacientes siguen estando en riesgo de desarrollar distintos tipos de infecciones. Esto viene determinado por la interacción de diversos factores:  Estado neto de inmunosupresión.  Dispositivos externos (sondas, vías, catéter)  Exposición ambiental a patógenos.  Alteración del equilibrio natural de microorganismos en el receptor. La inmunosupresión del trasplante de órganos es muy similar, siendo los inhibidores de la calcineurina la piedra angular. Página 17 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN (IMPORTANTE) Las infecciones siguen un patrón de distribución según el calendario post-trasplante, que sirve de herramienta para hacer diagnóstico diferencial de infecciones: Este se organiza por segmentos: - Primer mes. - Del primer al sexto mes. - Posterior al sexto mes: infecciones de cualquier persona, pero con más probabilidad si hay inmunosupresión. SECUENCIA DE INFECCIONES EN EL TRASPLANTE --> IMPORTANTE  6 MES Se pueden dividir en tres grupos:  El 80%: pacientes en riesgo de infecciones adquiridas de la comunidad (respiratorias, sobre todo, aunque también urinarias). Tienen buena función post-trasplante, buena función del injerto, baja inmunosupresión y sin infecciones víricas.  El 10% desarrollan infecciones víricas por CMV, hepatitis, VEB o papilomavirus, que condicionan daño del órgano infectado o desarrollo de neoplasias.  El 10% son pacientes con mala función del órgano, episodios de rechazo agudo que requiere incremento de la inmunosupresión e infecciones víricas, mayor riesgo de infecciones graves. *Las infecciones por hongos aparecen a partir del segundo mes. CITOMEGALOVIRUS --> IMPORTANTE: MUY FRECUENTE Es un importante patógeno post-trasplante, cuyo reservorio son los monocitos. Se maneja bien, pero puede ser grave. Sin profilaxis, este virus puede aparecer entre el mes 1 y 6, dependiendo del estado inmune del receptor, la inmunosupresión y el órgano recibidos. El mayor riesgo es la infección primaria del receptor – con donante +. Página 19 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9  Formas de presentación:  Asintomático.  Síndrome viral: fiebre, leucopenia, mialgias, hepatitis leve – moderada  Enfermedad invasiva --> síntomas digestivos (IMPORTANTE) o Frecuente: pancolitis con ulceración de mucosa, diarrea. o Raro: enteritis, encefalitis y vasculitis cerebral. Además, sus efectos inmunomoduladores pueden amplificar el riesgo de infecciones oportunistas:  Aspergillosis.  Cándida  VEB.  Pneumocystis jiroveci.  Listeria.  Virus herpes humano 6 y 7.  Prevención (IMP): Estos pacientes reciben una amplia profilaxis, y aquí se incluye este patógeno. Se administra Valaciclovir oral según el patrón de riesgo del paciente durante 3 o 6 meses. Esto no significa que a los 6 meses el paciente no tenga riesgo de sufrir la infección si no que tenemos que cortar la profilaxis en algún punto. Lo que haríamos después sería monitorizar al paciente, de forma muy estrecha, durante dos años y en caso de que vuelva a aparecer el CMV pondremos de nuevo el Valaciclovir. El valaciclovir es el tto de prevención y si desarrolla el CMV una vez terminada la profilaxis sería el tto de elección por vía oral.  Tratamiento: Se usa Ganciclovir por vía intravenosa y Valaciclovir oral. Página 20 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 VIRUS BK --> IMPORTANTE: DICE QUE LE GUSTA MUCHO ASÍ ES QUE YA SABEÍS LO QUE ESO SIGNIFICA 😉 Es un poliomavirus que permanece latente en las células epiteliales tubulares renales y brota ante un estado de inmunosupresión. Entre el 1-10% de los trasplantados renales desarrolla infección por virus BK y en 1-2% de los casos provocará la pérdida del injerto renal.  Factores de riesgo (IMPORTANTE)  Sobre-inmunosupresión (e inducción con Timoglobulina).  Bolos de corticoides.  Mayor número de incompatibilidades HLA.  Órganos de donantes fallecidos.  Receptores añosos.  Datos sobre el BK:  Presentación: estenosis de uréter y nefropatía por BK. En anatomía patológica --> SV40.  Detección: virus en orina y en sangre (así lo hacen aquí).  Diagnóstico diferencial: con rechazo agudo (IMPORTANTE)  Tratamiento: tenemos que lograr un descenso de la inmunosupresión, cambio a inhibidores de m-Tor. No indicado Cidofovir (era lo que se usaba antiguamente). (Os dejo esto para que sepáis que dijo el año pasado que era importante y, por lo tanto, preguntable pero este año SÍ ha dado todo) TOCHO: A partir de aquí no lo dio en clase, pero dijo que entraba, aun así, dijo qué era lo más importante de esta parte, lo pongo en un cuadradito por si solo queréis miraros eso. Las complicaciones neoplásicas se deben a la inmunosupresión mantenida. Los tumores de piel no melanocíticos son los más frecuentes. Enfermedad linfoproliferativa suele estar asociada al VEB Relación de virus y cáncer -> MUY IMPORTANTE 2.4.- COMPLICACIONES NEOPLÁSICAS La mayor expectativa de vida en pacientes trasplantados implica un aumento de las complicaciones, tanto cardiovasculares como neoplásicas. Las complicaciones neoplásicas tienen más incidencia y son más agresivas como consecuencia del tratamiento inmunosupresor. La tasa de mortalidad por cáncer en pacientes trasplantados es del 9-12% Para evitar esto, hay que llevar a cabo: Página 21 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 - Medidas de prevención. - Diagnóstico temprano. - Tratamiento Hay tres mecanismos oncogénicos influidos por la inmunosupresión: - Transmisión (desde donante). - Reactivación (de tumor previo del receptor). - Aparición de neoplasia de novo. El desarrollo de neoplasias se deberá a: - La acción directa de los inmunosupresores (Ciclosporina A y tacrolimus). - La supresión mantenida del sistema inmune, la cual: o Favorece infecciones oportunistas por virus con potencial oncogénico. o Altera células NK (inmunovigilancia y eliminación temprana de células neoplásicas. Las neoplasias post-trasplante en orden de frecuencia son: (IMPORTANTE). 1) Tumores de piel (especialmente los no melanocíticos), como el carcinoma basocelular. Su presentación es más temprana y tiene una localización múltiple respecto a la población general. Los tumores no melanocíticos son el grupo más frecuente. a) Basocelular: 65-250 veces más frecuente que en la población general. b) Espinocelular: 10 veces más frecuente que en la población general.  Tratamiento:  Debemos evitar la exposición solar.  Tumor debe ser evaluado por un dermatólogo, el cual podrá aplicar desde un tratamiento tópico hasta una escisión.  Uso de inhibidores de m-TOR en el cáncer de piel: La conversión a inhibidores de m-TOR se ha mostrado favorable en cáncer de piel, sarcoma de Kaposi y cáncer renal. Estos inhibidores, por tanto, parecen que protegen. Presenta un mecanismo antiproliferativo y antiangiogénico.  Limitaciones: proteinuria, edema, anemia, hipertrigliceridemia, retraso en cicatrización. 2) Enfermedad linfoproliferativa (linfoma no Hodgkin) (IMPORTANTE). Tiene un pico de incidencia en el primer año del trasplante y en la mayoría de los casos, está asociada a VEB. Página 22 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Son más agresivos y tienen peor pronóstico que en la población general.  Factores de riesgo:  VEB negativo al trasplante.  Alta inmunosupresión.  Coinfección por CMV.  Tratamiento: reduciremos la inmunosupresión además de ANTI-CD20 y/o Quimioterapia 3) Sarcoma de Kaposi. Es más frecuente en hombres, durante el primer año post-trasplante y relacionado con VHH-8. Lo más característico son las lesiones en la boca. a) Puede afectar a piel, mucosas y vísceras (tracto gastrointestinal, pulmones, etc). b) Alta tasa de mortalidad. b) Se ha relacionado más con Ciclosporina A y mofetil-micofelonato. Parece que los inhibidores de mTOR protegen. RELACIÓN ENTRE VIRUS Y CÁNCER (IMPORTANTE) 2.5.- COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES Tras la causa filiada, la principal causa de muerte en el trasplante renal es de origen cardiovascular. Estas complicaciones son más frecuentes en pacientes sometidos a hemodiálisis y en pacientes trasplantados que en la población en general, principalmente a edades más tempranas, ya que en edades más avanzadas la tasa tiende a igualarse. Antes del trasplante, hay factores de riesgo cardiovascular inherentes al propio paciente.  Edad  Diabetes  Enfermedad vascular preexistente (coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral).  Fumar  Tiempo en diálisis. Página 23 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Después del trasplante: inmunosupresión + todos los factores anteriores.  HTA: hipertrofia ventrículo izquierdo. Todas estas condiciones dan lugar a arritmias e IAM: muerte cardiaca.  Filtrado glomerular descendido.  Diabetes de novo post-transplante.  Lípidos. DISLIPEMIA Existe invariablemente en el trasplante renal (también en diálisis peritoneal). Ocasiona una elevación de LDL colesterol, triglicéridos y apolipoproteinas. Estos cambios se hacen evidentes en los primeros 6 meses post-trasplante y son debidos a la intervención de esteroides, anticalcineurínicos (fármacos inmunosupresores) e inhibidores de la m-TOR (IMPORTANTE). Esto es modificable: - Bajando dosis de inmunosupresores. - Cambiar de ciclosporina A a tacrolimus. - Hipolipemiantes generalmente. HTA En el primer año post-trasplante, el 65% de los pacientes tendrán PA sistólica > 140mmHg, lo cual incide negativamente en la supervivencia. Página 24 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Los factores que intervienen son: - Inmunosupresores: anticalcineurínicos (más ciclosporina que tacrolimus) y corticoides. - Disfunción del injerto. - HTA preexistente, obesidad. - Factores del donante: edad, sexo, historia de HTA. - Estenosis de arteria renal: o HTA refractaria entre 3-24 meses post-trasplante. o Donante cadáver > donante vivo (se da más si el donante es un cadáver). o Diagnóstico: arteriografía (gold estándar). o Tratamiento: intervención percutánea/endovascular. El objetivo es conseguir unas tensiones de < 140/90mmHg. La primera opción son los calcioantagonistas ya que los IECAs y ARA-II son difíciles de utilizar en pacientes con riñón único. Se hace además un renograma para incrementar el arsenal terapéutico y a la semana se les hace un renograma con captopril (para ver si son sensibles al mismo). 2.6.- DIABETES DE NOVO POST-TRASPLANTE Los pacientes hiperglucémicos post-trasplante tienen más probabilidad de sufrir un evento cardiovascular y de morir que aquellos normoglucémicos.  Patogenia: El aumento de la gluconeogénesis hepática y la disminución de la secreción y sensibilidad a la insulina condicionan el desarrollo de la hiperglucemia post-trasplante.  Factores de riesgo: Página 25 de 26 Nefrología Blanca Calderón, Fátima Pozo, Alba Sánchez TEMA 9 Esta gráfica muestra la supervivencia de los pacientes con injerto funcionante que desarrollan Diabetes de novo frente a aquellos que presentan un rechazo agudo. ESTO ES LO IMPORTANTE SEGÚN EL TOCHO Página 26 de 26