Tema 8-9. Clasificación de los estudios epidemiológicos. Estudios experimentales. PDF

Tema 8-9. Clasificación de los estudios epidemiológicos. Estudios experimentales. características, utilidad, planificación, ventajas y limitaciones. Andrés Díaz López [email protected] TIPOS DE ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICOS ¿Asignació...

Tema 8-9. Clasificación de los estudios epidemiológicos. Estudios experimentales. características, utilidad, planificación, ventajas y limitaciones. Andrés Díaz López [email protected] TIPOS DE ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICOS ¿Asignación controlada del factor de estudio? No Sí Estudio Observacional Estudio experimental ¿Estudia la causa de la enfermedad ¿Asignación aleatoria de los individuos al grupo de estudio? No Sí No Sí La elección de los sujetos función de la: Exposición Enfermedad o causa o efecto Estudios Estudios Estudios Estudios Ensayo Clínico Descriptivos Cohorte Casos-Controles Cuasi-experimentales o Comunitario 1.DESCRIPTIVOS 2. ANALÍTICOS 3. EXPERIMENTALES TIPOS DE ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICOS Grado de evidencia Revisión sistemática y + metaanálisis Ensayo clínico randomtizado Ensayo no randomitzado Cohortes Caso-control Transversal – Serie de casos A propósito de un caso  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Son estudios planificados, longitudinales prospectivos, en los que se compara un grupo experimental- INTERVENCIÓN preventiva, curativa o rehabilitadora versus un grupo CONTROL, En estos estudios existe: - Manipulación artificial voluntaria del factor exposición - Asignación al azar de los individuos al grupo de estudio y al de control Al azar: E. Experimental No al azar: E. Cuasiexperimental Utilidad ✓ Comprobación de asociaciones causales ✓ Medición de la eficacia de una intervención preventiva  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES ¿Por qué realizarlos? 1. Ofrecer fuerte evidencia del efecto (resultado) comparado con los diseños observacionales, con mayor precisión y seguridad. 2. Produce resultados más válido, ya que la variabilidad es minimizada y el sesgo es controlado 3. Determina si los tratamientos experimentales son seguros y efectivos bajo “ambientes controlados” (opuesto a “situación natural” en diseños observacionales, especialmente cuando el margen de los beneficios esperados es dudoso/pequeño (10 - 30%). ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Evalúa la eficacia de las intervenciones en dos o más grupos Tipos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control. 3.1. Experimentales (controlados, aleatorizados) 3.1. Ensayo Clínico 3.2. Ensayo comunitario Evalúa la eficacia de intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones 3.2. Cuasiexperimentales 3.2.1. Estudios no controlados 3.2.2. Estudios con controles históricos/paralelo/antes-después 3.2.3. Estudios controlados no aleatorizados ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Elección del diseño ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Tipos 3.1. Experimentales 3.1. Ensayo Clínico - Grupos paralelos - Cruzado 3.2. Ensayos comunitario - Ensayo de campo (individual) - Ensayo de intervención comunitaria (grupal)  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Planteamiento del estudio ▪ Se trata de un estudio de carácter prospectivo, que se realiza en seres humanos ▪ El investigador modifica el factor de EXPOSICIÓN. ▪ Para averiguar si un FR es un factor preventivo, curativo o rehabilitador del problema de salud ▪ Organiza a los sujetos al azar ( Intervención, No intervención “CONTROL”). ▪ Dejar pasar el tiempo para ver si en el Grupo Intervención aparece con más frecuencia el problema de salud, que en el grupo CONTROL. ▪ Compara el efecto y valor de una intervención contra otra, o contra un control en lo que respecta al problema de salud. ▪ Los posibles objetivos de un RCT son estudiar: Equivalencia terapeutica,, biodisponibilidad, busqueda de dosis, determinacion de dosis-respuesta, y precision de concentracion-respuesta. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES EJEMPLO: ¿La estreptomicina mejora la sintomatología de la tuberculosis pulmonar? (1er EC, 1948) Pérdidas Secuencia temporal Estreptomicina Mejora la TBC pulmomar Factores confusores Estreptomicina Mejora la TBC pulmonar Placebo No mejora la TBC pulmonar SELECCIÓN SUJETOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES EJEMPLO: ¿En un grupo de fumadores, dejar de fumar mejora la capacidad pulmonar en sujetos con EPOC? Pérdidas Dejar de Secuencia temporal Mejora la capacidad pulmonar Fumar Factores confusores Mejora la capacidad Deja de fumar pulmonar Sigue con su hábito No mejora la capacidad pulmonar SELECCIÓN SUJETOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Tipos 3.1. Experimentales 3.1. Ensayo Clínico - Grupos paralelos Según la estructura - Cruzado del tratamiento ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES El ensayo clínico evalúa la intervención en condiciones muy diferentes a las reales, en la que los participantes están sometidos a un estrecho seguimiento y vigilancia médica y no suelen ser representativos de todo el espectro de posibles sujetos que padecen la enfermedad en cuestión. No evalúa como se comportarían la población en esta misma intervención en condiciones reales Por lo tanto, un ensayo está evaluando el efecto de la intervención en condiciones ideales (eficacia).  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Cada grupo de pacientes recibe un solo tratamiento. Aproximación al diseño Se utiliza para ensayos Población comparativos.  Población experimental  Participantes (criterios inclusión, exclusión)  Asignación al azar Grupo intervención Grupo control Intervención A Intervención B Placebo No intervención Resultado Resultado  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño Eje. de ensayo clínico aleatorizado con grupos paralelos RESEARCH DESIGN AND METHODS Study population: 1. Smoking Men: 55-80 yr 2. Hypertension Women: 60-80 yr 3.  LDL High CV risk without CVD 4.  HDL Type 2 diabetes 5. Overweight/obese 3+ risk factors 6. Family history premature CHD Random  RESEARCH DESIGN AND METHODS Study design: Randomization Intervention period Screening Baseline 3 months 6 months 9 months 1y 2y 3y 4y … Mediterranean Diet + Nuts Mediterranean Diet + Extra Virgin Olive oil Control group (recomendations AHA) Group session Questionnaires: general, physical activity, food frequency questionnaires and adherence to Mediterranean Diet Anthropometry and blood pressure Biochemical measurements Page ▪ 20 PREDIMED-Plus: DISEÑO DESIGN: Multicenter Randomized controlled trial, 6-year 23 Recruiting centers Population Intervention Primary endpoint 208 primary care Intensive weight-loss centers n=3406 lifestyle intervention Energy-reduced MedDiet Randomization (1:1) + PA Composite of CVD + Behavioral support events: 1 L/month n =6874 non-fatal MI ▪55-75 yr (60-75 women) non-fatal stroke ▪BMI: 27-40 kg/m2 125 g/month Usual care (control) CV mortality ▪Meeting ≥ 3 MetS criteria Ad libitum MedDiet n=3468 The randomization started in Oct 2013 and finished in Dec 2016. Trial close will take place after 6 years of intervention (Mar 2022).  PROTOCOLO DE INTERVENCIÓN Follow-up Randomization Screenin g Individual + grupal sessions + phone contacts Baseline 1 2 3 Mo 4 5 6 Mo 7 Mo 8 9 10 12 1rst Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Year INTENSIVE LIFESTYLE INTERVENTION (MedDiet+Exercise+Behaviour treatment) Run-in-period 4 weeks USUAL CARE (MedDiet) Baseline 6 Mo 1rst Year and for the successive years Individual + grupal sessions Years 2-6 for the INTENSIVE LIFESTYLE INTERVENTION group (IG): ✓ one individual session every three months ✓ one group session every month, ✓ two telephone calls every three months 1 L de AOVE + 0.5 kg mezcla de frutos secos/mes  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 1. Selección de los participantes (voluntarios). 2. Aleatorización. 3. Medida de las variables basales. 4. Aplicación de la intervención. 5. Medida de variables de resultado 6. Análisis de datos.  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 1. Selección de los participantes Grupo accesible al equipo investigador, con menos patologías asociadas y con mayores probabilidades de cumplir con el protocolo del estudio. Los participantes aceptan participar voluntariamente Generalmente, los participantes son sujetos motivados, más proclives a aceptar las modificaciones propuestas por los investigadores, que la población general. La estrecha vigilancia a la que están sometidos durante el estudio, disminuye los incumplimientos de la intervención, y puede modificar sus hábitos generales Son sujetos especiales  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 1. Selección de los participantes Definir Perfil de los sujetos susceptibles de participar (Selección y criterios de inclusión) Criterios de exclusión: Aspectos que puedan - impedir la participación (ej.: enfermedades incapacitantes física o mentalmente) - Interaccionar con la intervención y afectar la variable de interés Nº de participantes. Aunque no sean representativos, queremos que se parezcan a los pacientes susceptibles de recibir la intervención en el futuro  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 2. Aleatorización. Asignación aleatoria de los sujetos (Evitar errores sistemáticos entre los grupos respecto a los factores (conocidos o no) que pueden afectar al resultado Características idénticas de todos los grupos, excepto en el factor que se investiga. Tipos de aleatorización - Aleatorización simple (números aleatorios) - Aleatorización por bloques - Aleatorización estratificada Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de las variables se distribuye por igual en ambos grupos.  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 4.- Aplicación de la intervención: Enmascaramiento Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo TIPOS DE ENMASCARAMIENTO Conocimiento de asignación a los grupos de estudio Enmascaramiento Sujetos estudiados Investigador Personal de análisis Simple NO SI SI Doble NO NO SI Triple NO NO NO Utilidad Ausente SI SI SI Previene factores de confusión tras la aleatorización (muy importante) Dificulta “interrelaciones” entre el paciente y los investigadores Previene sesgos de información (de medida) en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 4.- Aplicación de la intervención: Tipo de intervención Tipos de intervención en el grupo de intervención - Nuevo tratamiento farmacológico, quirúrgico, rehabilitador - Diferentes dosis o prescripción de un tratamiento farmacológico - Suplementación de nutrientes - Modificación de la alimentación - Modificación de la conducta - Mixtas - Tipos de intervención en el grupo de no intervención o control - Tratamiento habitual aceptado (Se comprueba la eficacia RELATIVA del fármaco) - Fármaco no activo, de aspecto y características organolépticas similares al fármaco de la intervención (= placebo) ( Se comprueba la eficacia ABSOLUTA del fármaco) - Sin intervención  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos ¿POR QUÉ SE REQUIERE UN GRUPO CONTROL? Historia Natural Efecto placebo Puede ocurrir remisión Enfermedades neurológicas espontánea de la enfermedad Enfermedades infecciosas bajo estudio, y atribuirse erróneamente al tratamiento. Regresión a la media Efecto Hawthorne Debido al azar, valores Cambio de comportamiento extremos al inicio del ensayo habitual de los sujetos de clínico mejoran durante el estudio al saberse observados. curso del mismo.  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 4.- Aplicación de la intervención: Cumplimiento terapéutico Objetivo: asegurar el cumplimiento Tratamiento de administración sencilla Seleccionar participantes motivados Incluir “períodos de prueba” prealeatorización Informar de la importancia del cumplimiento Monitorizarlo analíticamente → La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 4.- Aplicación de la intervención: Seguimiento Objetivo: evitar pérdidas de participantes Las pérdidas son frecuentes en: Ensayos de larga duración Ensayos con tratamientos crónicos Ensayos sobre eventos poco frecuentes Se pueden prevenir pérdidas: Recoger información para localizar al paciente Procurar contactos frecuentes Usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 6.- Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes: Razón de incidencia acumulada o Riesgo relativo (RR) pero… La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervención Ie/ Ine = 20% / 10% → RR=2 Ie/ Ine = 2% / 1% → RR=2 Ej., lo que quiere decir, más o menos, que es casi 2 veces más probable conseguir una curación Riesgo de enfermar o incidencia acumulada precoz con el antibiótico que con el placebo. en el grupo de expuestos (Ie) y, Riesgo de enfermar o incidencia acumulada Sin embargo, otras medidas sí. en el grupo de no expuestos (Ine).  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 6.- Análisis de datos La diferencia absoluta de riesgos, ( o Riesgo atribuible a la intervención) informa mejor del efecto de la intervención. 10% – 20% → DAR= - 10% DAR = Ie – Ine 1% – 2% → DAR= - 1% Ej., 0.06, quiere decir que de cada 100 pacientes que tratemos con el antibiótico, después de la intervención se curarán 6 pacientes más que si no hubiésemos dado antibiótico a ninguno. O la Reducción Relativa del Riesgo RRR= (Ie – Ine) / Ine (%) Proporción del efecto producido por la exposición en los expuestos. Que indica la proporción de enfermedad en los expuestos que se podría prevenir eliminando la exposición Ej., de 0.43, quiere decir que el tratamiento aumenta la probabilidad de curación un 43% respecto al placebo.  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Aproximación al diseño 6.- Análisis de datos. Potenciales problemas ¿las pérdidas?, y ¿los cambios de grupo? 1. Análisis “por intención de tratamiento” Analiza a todos los participantes y en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluación a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorización 2. Análisis “por protocolo” Analiza los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo Utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos Puede conducir a resultados erróneos (por confusión)  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico en grupos paralelos Ventajas 1- Proporcionan la evidencia más fuerte y directa de relación causa – efecto 2- Mayor control del factor estudio 3- El azar controla los factores que pueden influir en el resultado 4- Diseño ideal para probar hipótesis epidemiológicas Inconvenientes 1- Coste elevado, tiempo de seguimiento prolongado 2.- Dificultad de generalización por que la muestra está muy seleccionada y por que el experimento es rígido y lejano de la realidad 3.- Se suele abordar un único factor de riesgo y un EFECTO 4.- Pérdidas de seguimiento y falta de adherencia al tratamiento 5-Restricciones éticas limitan muchas maniobras “ideales”. 6- ¿Perspectiva de salud pública? ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Tipos 3.1. Experimentales 3.1. Ensayo Clínico - Grupos paralelos Según la estructura - Cruzado (Crossover) del tratamiento  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico cruzado E.L. Cruzado. En intervenciones con dos ramas, se intercambian el grupo intervención con el grupo de no intervención, tras una fase de blanqueo. Únicamente está indicado en enfermedades estables con tratamientos no curativos de respuesta rápida y transitoria. Asume la ausencia de efectos residuales del tratamiento, por lo que es necesario intercalar fases de blanqueo (sin medicación activa) entre los dos periodos.  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico cruzado Aproximación al diseño Asignación Grupo 1 Grupo 2 (Intervención A) (Intervención B)   Respuesta A1 Respuesta B1 Periodo de blanqueo Grupo 2 Grupo 1 (Intervención A) (Intervención B)   Respuesta A2 Respuesta B2 Comparación resultados (A1+A2) (B1+B2) ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico cruzado  ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico Diferencias entre estudio paralelo y cruzado Estudio clínico Paralelo Estudio clínico cruzado 1- Cada participante actúa como su 1- Cada participante recibe solo una propio control intervención 2- A cada participante se le asigna una 2- Cada participante se asigna a un secuencia de tratamientos grupo 3- Es imprescindible hacer un periodo 3- No es necesario hacer un periodo de de blanqueo blanqueo ESTUDIOS EXPERIMENTALES Ensayo clínico Ventajas e inconvenientes de un estudio cruzado frente a un estudio en paralelo Estudio cruzado Ventajas 1- Más eficiente, ya que requiere menor número de participantes 2- Cada participante es su propio control 3- Se pueden utilizar técnicas estadísticas para datos apareados, que son más potentes Inconvenientes 1- Más duración 2- No siempre es posible blanquear el efecto de la 1ª intervención 3- Es importante que los sujetos sean similares a si mismos al comienzo de cada periodo. 4- No sirven si la variable de resultado produce un efecto permanente  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Ej., Ensayo clínico En un ensayo clínico probamos el efecto entre un antibióticos nuevo A (n=100) frente al habitual B (n=100). Se aleatorizan los pacientes. Al final, en el grupo A: 36 sujetos presentan el evento a evitar En el grupo B: 60 sujetos presentan el evento a evitar. Calcula: Ie, Ine, RR, RAR, RRR, NNT Interpretación  RAR. Reducción Absoluta del Riesgo (La intervención x reduce el riesgo en x puntos) RAR= Ie-Ine Reducción Relativa del Riesgo (La intervención x reduce el riesgo en un x%) RRR= (Ie-Ine) / Ine Número de Pacientes a Tratar (Se necesita tratar a x pacientes para evitar NNT = 1 / RAR un caso de la enfermedad de estudio).  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Ensayo clínico En un ensayo clínico probamos el efecto entre un antibióticos nuevo A (n=100) frente al habitual B (n=100). Se aleatorizan los pacientes. Al final, en el grupo A: 36 sujetos presentan el evento a evitar En el grupo B: 60 sujetos presentan el evento a evitar. Calcula: Ie, Ine, RR, RAR, RRR, NNT Interpretación  RAR. Reducción Absoluta del Riesgo (La intervención x reduce el riesgo en x puntos) RAR= Ie-Ine Reducción Relativa del Riesgo (La intervención x reduce el riesgo en un x%) RRR= (Ie-Ine) / Ine Número de Pacientes a Tratar (Se necesita tratar a x pacientes para evitar NNT = 1 / RAR un caso de la enfermedad de estudio). Solución ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Tipos 3.1. Experimentales 3.2. Ensayo comunitario - Ensayo de campo (individual) - Ensayo de intervención comunitaria (grupal)  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E.E. Ensayo comunitario Evalúan medidas de prevención primaria. Se aplican en sujetos sanos. Pero la unidad de asignación del factor de estudio y el análisis puede ser el individuos, grupos de individuos o comunidades. Con asignación aleatoria Ejemplo: Fluoración de las aguas de abastecimiento público (población). Programas de educación. Intervención medioambiental en lugares de trabajo Suplemento nutricional  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E.E. Ensayo comunitario- Ensayo de campo Aproximación al diseño Población  Población experimental  Participantes (criterios inclusión, exclusión)  Asignación al azar Grupo intervención Grupo control Intervención A Intervención B Placebo No intervención  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E.E. Ensayo de intervención comunitaria Aproximación al diseño Comunidad Enfermos Enfermos Intervención Sanos Sanos Comunidad azar Enfermos Comunidad no Enfermos intervención Sanos Sanos  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES Ensayo clínico versus comunitario Ensayo clínico Ensayo comunitario 1- Grupo reducido (pacientes, o 1- Población sanos) 2- Mide el efecto en muestras de 2- Mide el efecto en todos sujetos población 3- No se pueden inferir los resultados 3- Si se pueden inferir los resultados a a la población la población 4- Distribución al azar de los individuos 4- Distribución al azar de las comunidades 5-Evalúa la eficacia de un procedimiento preventivo o 5-Evalúa la efectividad y la eficiencia terapéutico de una intervención preventiva ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. EXPERIMENTALES 3.2. Cuasiexperimentales 3.2.1. Estudios no controlados (antes-despueés) 3.2.2. Estudios con controles históricos 3.2.3. Estudios controlados no aleatorizados La que la asignación no se realiza de forma aleatoria, aunque el investigador sigue controlando la aplicación de la intervención en estudio. No existe un control absoluto de todas las variables relevantes debido a la falta de aleatorización, por lo que son más vulnerables a los sesgos  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. CUASI-EXPERIMENTALES Tipos de estudios cuasiexperimentales Estudios no controlados (antes-después) Se realiza la medición de ciertas variables antes y después de producirse una determinada INTERVENCIÓN. A veces puede utilizarse un grupo de comparación en el que no se realiza ninguna intervención, pero en el que se realizan las dos mediciones. Objetivo: identificar el efecto sobre los resultados de otras posibles variables. No dan ninguna garantía de que el efecto sea debido a la intervención.  ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. CUASI-EXPERIMENTALES Tipos de estudios cuasiexperimentales Estudios con controles históricos Dos grupos: se compara el grupo que recibe la intervención con otro grupo que en el pasado fue tratado con una intervención similar. Grupo no seleccionado puede ser que no sean comparable, lo cual podrían influir en el efecto estudiado. Estudios controlados no aleatorizados No garantiza la distribución similar entre los dos grupos de los otros factores confusores. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. CUASI-EXPERIMENTALES Estructura de un estudio de cuasi-experimental ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS E. CUASI-EXPERIMENTALES Ventajas e inconvenientes Ventajas 1- Resultan más sencillos y económicos de realizar que los estudios experimentales. 2- Es la única forma de realizar el estudio cuando no es posible llevar a cabo una asignación aleatoria, o cuando es preciso realizarlo en condiciones naturales Inconvenientes 1- Son muy susceptibles de presentar sesgos, especialmente de selección y confusión. 2- El uso de grupos ya formados puede comprometer su validez externa y comprometer la aplicabilidad de los resultados