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NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TEMA 37 Enfermedades víricas persistentes del SNC Victor Eladio Pérez de Colosía Rama 1. Sarampión a. Panecefalitis esclerosante aguda 2. Rubeola a. Panencefalitis progresiva por Rubeola 3. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (Virus John Cunningham o VJC) 4. Retrovirus a. SIDA/VIH: i. Síndromes relacionados con el VIH ii. Infecciones oportunistas iii. Neoplasias b. Virus linfotrópico Humano de Células T (HTLV) INTRODUCCIÓN Los virus están constituidos por un único ácido nucleico, ADN o ARN, rodeado por una cubierta proteica, la cápside. Pueden también estar recubiertos por una envoltura lipídica de origen celular. Los virus son parásitos intracelulares, se multiplican por un sistema de replicación según el cual el ácido nucleico del virus orienta el metabolismo de la célula a la formación de los componentes del virus. Los virus producen lesión celular mediante 4 mecanismos:  Lisis celular.  Mecanismo inmunomediado por linfocitos T citotóxicos frente a Ag celulares (porque son semejantes a los víricos o han sido modificados por los virus) o a Ag víricos expresados en la superficie celular, o por producirse una respuesta inmunitaria excesiva.  Alteración de la función celular.  Transformación celular como el caso de los virus oncogénicos. La mayoría de los virus producen una infección aguda o primaria que dura días o semanas, son controlados por los Ac, la fagocitosis por neutrófilos, el interferón y la actividad de los linfocitos T CD8, son erradicados del organismo y suele desarrollarse inmunidad protectora a la reinfección. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 1 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro 1. INFECCIONES VIRALES PERSISTENTES O LENTAS DEL SNC Las infecciones virales persistentes o lentas, son aquellas en que la terminación de los síntomas tempranos y la enfermedad no se acompañan de la eliminación del virus en el hospedador, sino que el material genético viral persiste dentro del mismo. El periodo de incubación es largo de meses a años, y el de las manifestaciones clínicas también. Los agentes patógenos pueden permanecer latentes en otros órganos del cuerpo, pero las alteraciones patológicas SÓLO se encuentran en el sistema nervioso. Mecanismos de las infecciones virales persistentes son:  Variación genómica que permite evadir la respuesta inmunitaria.  Efecto inmunodepresor (VIH).  Entrada del virus en fase latente (el virus no se replica) lo que les oculta de la respuesta inmunitaria.  Localización del virus en zonas donde no penetran las células responsables de la respuesta inmunitaria. Etiología: Panencefalitis esclerosante subaguda producida por el V. Sarampión. Panencefalitis progresiva por Rubeola Leucoencefalitis multifocal progresiva producida por el Virus JC. Virus Linfotrópico Humano de Células T (HTLV). Enfermedades priónicas: producidas por proteínas de forma anómala (priones) VIH. Encefalopatía (demencia, mielopatía) del SIDA. Enfermedades como la Rabia, que puede tener periodo de incubación de muchos años 2. INFECCIONES POR EL VIRUS DEL SARAMPIÓN Virus ARN2 de la familia de los Paramixovirus. Es muy contagioso. Fue la primera encefalitis diseminada aguda que se descubrió. El único reservorio del virus es el ser humano. El contagio entre individuos es fácil, ya que se contagia entre individuos a través de gotas respiratorias que pueden permanecer en el aire durante largos periodos. La infección se extiende en poblaciones no vacunadas completamente con poca inmunidad de rebaño (inmunidad adquirida por mucha gente, generalmente por las vacunas, que hace más difícil el contagio en el seno de la comunidad). En España, la vacuna triple vírica (TV, sarampión, rubéola y parotiditis) se introdujo en el calendario de vacunación infantil en 1981 y en 1996 se incorporó la segunda dosis a los 4 años consiguiéndose reducir la incidencia de sarampión de 124/100.000 hab. en 1982 a 0,6/100.000 hab. en 1999. En las poblaciones vacunadas el sarampión pasa de ser enfermedad epidémica infantil a generar brotes en adultos, que son los grupos susceptibles por haber nacido antes de la introducción de la vacuna TV en el calendario vacunal o bien aunque estén correctamente vacunados la inmunidad ha disminuido por falta de exposición al virus. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 2 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro Patogenia de la infección del SNC: Es necesaria una mutación del virus para que pueda replicarse en el SNC Vías de acceso:  Migración de linfocitos infectados a través de la BHE de forma autónoma o dentro de células.  Transporte a través de los nervios periféricos.  Vía endotelial El virus y la respuesta celular inmune subsiguiente son los responsables del daño cerebral producido Lo más frecuente es que produzca un exantema con fiebre en la infancia. Pero puede tener complicaciones neurológicas, pudiéndose dar una encefalomielitis post-sarampión (latencia 2 semanas) por un mecanismo autoinmune. Además, por la persistencia de la infección viral, puede darse encefalitis con cuerpos de inclusión (latencia 1-9 meses), o panencefalitis esclerosante subaguda (latencia 2-12 años). En la muestra no se ve virus. ENCEFALOMIELITIS POST-SARAMPIÓN Similar a la encefalomielitis aguda diseminada Ocurre dentro de las 2 semanas siguientes a la infección por Sarampión MANIFESTACIONES:  Cefalea  Alteración del estado mental  Crisis epilépticas  Mielitis: destacan dolor de espalda y las alteraciones de los esfínteres LCR: pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. Es muy raro que haya un aumento de glucosa, esta es la diferencia entre las infecciones víricas y las bacterianas del SNC  SEROLOGÍA: Ac. IgM anti-sarampión en sangre o LCR o elevación de IgG anti-sarampión en suero entre la faseaguda y la convalescente.  RT-PCR: : Detección del ARN del V. sarampión en sangre y saliva. RM: Lesiones hiperintensas en T2 en cerebro y médula. Estudios patológicos del cerebro: se observa inflamación y desmielinización, pero NO SE VE el virus del sarampión, lo que va a favor de un mecanismo autoinmune. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 3 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro Tiene una mortalidad del 10-15% y deja secuelas en un 50% cuando el cuadro es grave: retraso del desarrollo, epilepsia, trastornos del comportamiento. TRATAMIENTO: Corticoides dosis altas, Ig iv, plasmaféresis ENCEFALITIS CON CUERPOS DE INCLUSIÓN O ENCEFALITIS POR SARAMPIÓN EN INMUNODEPRIMIDOS Es más tardía, de 1 a 9 MESES después de la infección por Sarampión (IMPORTANTE). Afecta a pacientes inmunodeprimidos que no pueden eliminar el virus: neoplasias hematológicas, VIH, trasplantados  La vacunación puede producirla. MANIFESTACIONES (demencia rápidamente progresiva):  Alteración del estado mental  Crisis focales motoras refractarias (Epilepsia parcial continua).  Déficits motores, alteraciones del lenguaje y visuales.  Disminución del nivel de conciencia.  Muerte en semanas a meses. LCR: normal o con pleocitosis e hiperproteinorraquia leves. Presencia de IgG anti-sarampión. DIAGNÓSTICO se hace con biopsia cerebral: aquí SÍ se puede detectar el virus por la biopsia  Inmunohistoquímica y microscopio electrónico.  RT-PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa). Detección del ARN de V.sarampión en LCR.  Cultivo del virus difícil porque no se replica bien. TRATAMIENTO. Es una enfermedad que no tiene tratamiento. Tiene una mortalidad alta en semanas o meses, por lo que el tratamiento será:  Soporte  Sin resultados claros: Ig, post-exposición, Ribavirina IV  La vacuna es atenuada pero puede administrarse a inmunodeprimidos si la inmunosupresión es importante. PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA Es el cuadro más lento o crónico. Ocurre en niños y adultos jóvenes inmunocompetentes tras un periodo latente de 2-12 años tras la infección primaria del sarampión Hay un riesgo mayor si el Sarampión lo ha padecido hace menos de 2 años HISTOPATOLOGÍA (en este caso SI se ve virus)  Astrocitos hipertróficos y proliferación de microglía  Infiltrado perivascular de células plasmáticas y mononucleares  Áreas de desmielinización y gliosis parcheadas  Cuerpos de inclusión eosinófilos intranucleares e intracitoplasmáticos conteniendonucleocápside (material genético del virus)  El virus que se obtiene del parénquima cerebral es defectuoso y no puede salir de la célula  Cultivo del virus difícil porque no se replica bien TEMA 37: Enfermedades víricas Página 4 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro CLÍNICA en etapas: 1. Trastornos del comportamiento 2. Mioclonias ,déficits focales y crisis epilépticas. 3. Teraplejía ,mutismo acinético ,coma. 4. El curso clínico puede prolongarse meses o años y en general es una enfermedad mortal. Se confundia cn enfermedades degenerativas (como el creutzfeldt, pero más largo). EEG típico. Se conoce como complejos pseudoperiódicos de Radenmecker. Complejos punta-onda 0,5-3 seg de duración a intervalos de 4-30 segs. El EGG es más específico que la RM. SEROLOGÍA: Los Ac están aumentados: IgG anti- sarampión en sangre yLCR. RM: No alteraciones específicas. Atrofia, cierto grado de alteraciones a nivel de la sustancia blanca. TRATAMIENTO: el curso clínico puede prolongarse meses o años con una mortalidad del 80% en 2 años. No obstante, se pueden aplicar algunos tratamientos como el interferón intraventricular + Ribarivina intraventricular o iv con los que se ha observado una cierta mejoría o estabilización en algunos casos. PREVENCIÓN: vacunar >90% población para que la infección no se propague 3. RUBEOLA El virus de la rubeola es un virus ARN que se transmite vía respiratoria o de la madre al feto. La replicación del virus tiene lugar en la nasofaringe y nódulos linfáticos. La infección persiste en poblaciones no vacunadas, por lo que en España es raro encontrarla, salvo que falle la vacuna. Prevención con vacuna con virus vivos atenuados (triple vírica). No hay tratamiento específico. La infección por rubeola puede producir: RUBEOLA CONGÉNITA Se produce en recién nacidos de madres infectadas sobre todo en el primer trimestre del embarazo. Puede dar lugar a abortos. Puede dar manifestaciones en recién nacidos de hasta 18 meses de edad. Hay un síndrome de la rubeola congénita, que se caracteriza por la triada de cataratas, sordera neurosensorial y cardiopatía congénita. En el 25% de los casos hay unas manifestaciones neurológicas, que se caracterizan por hipotonía, inactividad, irritabilidad, fontanela abultada, irritabilidad, retraso del desarrollo. Además, puede dar opistótonos y crisis epilépticas. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 5 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro Ac. Anti-Rubeola IgM en sangre y LCR. LCR: pleocitosis linfocítica y aumento de proteínas. Aislamiento del virus de la Rubeola en exudado faríngeo, orina o LCR. TAC y RM cráneo: atrofia, calcificaciones, lesiones quísticas, leucomalacia. RUBEOLA ADQUIRIDA O POSNATAL Inicialmente se producen adenopatías (fundamentalmente retroauriculares) y rash eritematoso en cara y tronco. Además, también puede dar manifestaciones neurológicas, en un 0,1%, produciendo encefalitis, meningitis,mielitis, S. Guillain-Barré. Probablemente esto se dé por un mecanismo autoinmune. PANENCEFALITIS PROGRESIVA POR RUBEOLA Este tipo es muy rara, teniendo similitudes con la panencefalitis esclerosante subaguda del Sarampión. Se produce años después de la rubeola congénita o postnatal, en la 2ª década de la vida. Entre sus manifestaciones clínicas encontramos: Inicialmente deterioro cognitivo y ATAXIA (la ataxia es el signo más importante) La ataxia empeora, aparecen dismetrías y disartria En los siguientes 8-10 años: afectación piramidal, retinopatía, crisis, mioclonía Encontramos ac. IgG anti-Rubeola en sangre y LCR a título alto que sugiere síntesis intratecal. El virus de la Rubeola nosuele aislarse. En el EEG vemos un enlentecimiento global sin complejos periódicos. Tendremos que hacer el diagnóstico diferencial con Panencefalitis esclerosante subaguda: lo diferencian la ataxia y los ac. Anti-rubeola. 4. LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP) Se produce por el virus John Cunnigham (VJC), siendo un virus ADN. La LMP fue descrita en 1959 en pacientes con cáncer hematológicos (linfoma de hodking y leucemia linfática crónica). Se dio a conocer en la década de 1980 coincidiendo con la epidemia de SIDA. A continuación, disminuyó la frecuencia debido al tratamiento retroviral y en el siglo actual ha resurgido asociado a los tratamientos con Ac. monoclonales para el cáncer y las enfermedades reumatológicas y a los tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple (sobre todo el Natalizumab y si se usan bastante tiempo) Del 30-90% de la población tiene Ac. Anti-VJC y aumentan con la edad. La infección se transmite vía fecal-oral o respiratoria. El virus permanece latente en los riñones y células mononucleares de la sangre. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 6 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro La reactivación del VJC ocurre en inmunodeficiencias: Infección VIH avanzada con CD450%). SINDROME INFLAMATORIO DE RECONSTITUCIÓN INMUNITARIA DESENCADENADO POR LMP El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS o immune reconstitution inflammatory syndrome) ocurre a menudo en pacientes VIH cuando se normalizan los linfocitos T CD4+ con el tratamiento antirretroviral y se produce una respuesta inmunitaria contra un patógeno oportunista y el propio paciente. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 8 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro El VJC como infección oportunista es un conocido precipitante del IRIS.  En pacientes con HIV puede ocurrir cuando se inicia el tratamiento antirretroviral.  En pacientes con esclerosis múltiple puede suceder cuando se retira el tratamiento modificador de la enfermedad Natalizumab. Las manifestaciones de IRIS son similares a las de la LMP.Hay un cambio o Empeoramiento. En RM las lesiones suelen captar contraste más frecuentemente bien en la periferia o de forma nodular. El tratamiento es con corticoides. ENFERMEDADES DEL SNC POR RETROVIRUS Los retrovirus (o Retroviridae) son virus RNA que contienen una DNA polimerasa dependiente de RNA (una transcriptasa inversa) que hace que la información en forma de RNA se transcriba a DNA en la célula hospedadora y pueden producir enfermedades tanto destruyendo tejidos de manera directa o indirecta por la respuesta del hospedador como por transformación maligna de la célula infectada y por la inducción de un estado de inmunodeficiencia dejando al hospedador propenso a padecer enfermedades oportunistas. Dos de las familias de los retrovirus infectan humanos con consecuencias patológicas:  Retrovirus δ, de los cuales el virus linfotrópico de linfocitos T humanos (HTLV) tipo 1 es el más importante en los seres humanos  Lentivirus, de los cuales el VIH es el más relevante en los humanos 5. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA INFECCIÓN POR VIH El sida (enfermedad producida por VIH), es una pandemia de los siglos XX y XXI En 1981 se detectaron infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis carinii y tumores como el sarcoma de Kaposi en homoxesuales y drogadictos iv. En 1983 se aisló el Virus de la Inmunodeficienica Humana (VIH) tipo I como causa del SIDA. En 2012 había 35 millones de personas con infección por VIH en el mundo. De esas, 25 millones (71%) en África subsahariana. Desde la introducción de la terapia antirretroviral combinada (cART) en 1996 ha habido una disminución del 38% en la incidencia de SIDA y una disminución del 67% de las muertes por SIDA en EEU TEMA 37: Enfermedades víricas Página 9 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TRANSMISIÓN Y ETIOLOGÍA En cuanto a transmisión tenemos: Contacto sexual: la forma más frecuente Madre a hijo. Compartir agujas contaminadas. Exposición a productos sanguíneos infectados. Exposición profesional: pinchazos de aguja. El VIH es un virus ARN, retrovirus que transcribe su ARN en ADN que se integra en el genoma del huésped como un provirus. Distinguimos 2 especies: VIH 1: tiene una distribución mundial VIH 2: África occidental, inmigrantes africanos en Europa PATOGENIA Entrada de VIH traspasando la barrera mucosa. Viremia. Deplección de células T CD4. Sobre todo en ganglios linfáticos intestinales. INFECCIÓN PRIMARIA. Puede ser: o Puede ser asintomática. o 50-70%: Fiebre, cefalea, mialgia, malestar, adenopatía, rash, úlceras bucales. o Niveles altos del Ag. Del núcleo viral p24 Ac. Neutralizantes a las 2-6 semanas: o Inicialmente IgM y posteriormente IgG. LATENCIA: puede durar varios años INFECCIÓN SECUNDARIA, NEOPLASIA o ENFERMEDAD NEUROLÓGICA. Los trastornos neurológicos ocurren en el 70% de los pacientes con SIDA (en un 10-20% como primera manifestación) o Existe evidencia de invasión precoz del sistema nerviosos por el aislamiento del VIH en el LCR,cerebro, médula espinal y nervio periférico y por la producción intratecal del Ac. Anti-VIH o Los posibles mecanismos de entrada al sistema nervioso central son mediante transporte a través de la barrera hematoencefálica en macrógafos infectados, como siembra de virus libres a las leptomeninges o tras la replicación también como virus libres en los plexos coroideos Las complicaciones neurológicas ocurren por efecto directo del virus, mecanismo autoinmune, infección oportunista, tumores o por el tratamiento antirretroviral (ART). TEMA 37: Enfermedades víricas Página 10 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DEL VIH (No lo ha mencionado) SÍNDROMES RELACIONADOS CON EL VIH Pueden ocurrir en cualquier etapa desde la seroconversión. La demencia y mielopatía son diagnósticas de SIDA (IMPORTANTE). El VIH entra en el SNC en el momento de la infección primaria y puede no dar enfermedad aparente o producir un síndrome agudo autolimitado o bien trastornos crónicos.  Infecciones oportunistas  Neoplasias  Trastornos nutricionales Síndromes relacionados con el HIV en la INFECCIÓN AGUDA Habitualmente son transitorios. Son síndromes similares a los que producen otros virus. Esto síndromes son: Meningitis vírica aguda: con rash y parálisis facial. Encefalopatía aguda Leucoencefalitis Crisis epilépticas. Encefalomielitis aguda diseminada. Mielitis transversa Neuropatías periféricas y craneales S. Guillain-Barré Polimiositis. TEMA 37: Enfermedades víricas Página 11 de 16 persistentes del SNC  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera, Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro Presenta un curso autolimitado frecuentemente con recuperación completa. En el LCR observamos pleocitosis