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NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TEMA 30 Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora. Síndromes...

NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TEMA 30 Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora. Síndromes miasténicos autoinmunes. Neuromiotonía Dr. Rosa Querol Pascual 1. Repaso de la unidad motora. 2. Miastenia Gravis. 3. Síndrome de Lambert-Eaton. 4. Botulismo. 5. Cuestionario de autoevaluación. 1. REPASO DE LA UNIDAD MOTORA El músculo se une al sistema nervioso, el cual, a través de potenciales de acción, produce la liberación de acetilcolina (Ach) en la neurona postsináptica. Esta liberación da lugar a los cambios bioquímicos necesarios para que se produzca una contracción muscular efectiva. En este tema vamos a ver las patologías de la unión del sistema nervioso con el músculo, es decir, patologías de la unión neuromotora. No hay alteraciones del musculo porque la forma esta conservada y como se adquieren en la edad adulta tampoco hay alteraciones musculoesqueléticas. Página 1 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro 2. MIASTENIA GRAVIS (MG) La Miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos frente a proteínas localizadas en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular (es la única patología neuromuscular en la que se afecta la membrana postsináptica). No encontraremos alteraciones en el músculo. Los anticuerpos van contra proteínas de la membrana postsináptica. Se caracteriza por debilidad y, sobre todo, por fatigabilidad de la musculatura voluntaria (síntoma clínico cardinal), que aparece tras la actividad repetida o prolongada y que mejora tras el reposo. Los sujetos enfermos manifiestan el cansancio en las últimas horas del día, ya que este no se da de forma súbita, sino que va apareciendo de forma progresiva y creciente. EPIDEMIOLOGÍA Es una enfermedad poco frecuente que se da en todas las etnias. A pesar de su baja incidencia, es el trastorno de la transmisión neuromuscular primario más frecuente. La causa más frecuente de MG es una alteración autoinmune adquirida, pero puede haber casos que se den por alteraciones genéticas de la unión neuromuscular. Podemos encontrar dos picos de incidencia: ֎ Pacientes jóvenes de 15-35 años, predominantemente mujeres. ֎ Pacientes mayores de 60-70 años, mayoritariamente hombres. La incidencia de la enfermedad se sitúa en unos 11-21 casos/1 000 000 habitantes/año. Por otro lado, la prevalencia es de 50-120 casos/1 000 000 habitantes. ETIOPATOGENIA La Miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, por lo que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra la proteína de la membrana postsináptica. Podemos encontrar varios de ellos relacionados con la enfermedad: ► En más del 85% de los casos, se reconocen anticuerpos antirreceptores de acetilcolina (ACRA). Estos pueden estar presentes en pacientes que toman una serie de fármacos, como la penicilamina. La presencia de títulos bajos no siempre es una MG, puede deberse a otra cosa, pero como norma general diremos que es MG.Este año también se ha referido al ACRA como anti-R-Ach.Estos destruyen la membrana postsináptica por acción del complemento. ► Una parte de los pacientes ACRA negativos (son pacientes seronegativos), presentan otro tipo de anticuerpo, el anticuerpo contra el receptor de la tirosina quinasa específico del músculo o anti- muSK (muscle specific kinase), perteneciente a la familia de los IgG41. Estos anticuerpos provocan un perfil clínico diferente, el cual veremos más adelante.Estos son más frecuentes en mujeres y de inicio en la infancia,el 50% puede tener hallazgos de MG típica,pero encontramos unos hallazgos atípicos: -Debilidad y atrofia craneal y bulbar(se atrofia la lengua). -Afectación de cuello,hombros y respiración pero con relativo respeto de la musculatura ocular. 1 El grupo de anticuerpos IgG está compuesto por cuatro subtipos denominados subclases IgG. Son cuatro (IgG1, IgG2. IgG3 e IgG4) y cada una de ella presenta una función inmunitaria específica contra infecciones. Así, IgG1 e IgG3 atacan principalmente las toxinas diftérica y tetánica, así como antígenos víricos; IgG 2 ataca los revestimientos polisacáridos de bacterias como el neumococo o Haemophilus influenzae, etc. Página 2 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro ► En el 5-10% de los casos, los pacientes son doblemente seronegativos, es lo que se conoce como miastenia doblemente seronegativa. Estos pacientes se consideran seronegativos tanto a ACRA como a anti- muSK. No se encuentra ningún anticuerpo patogénico asociado a la miastenia. Además, se han encontrado otros anticuerpos relacionados con la MG (solo los ha nombrado):  Anticuerpos anti LRP4 (proteína relacionada con el receptor LDL), los cuales se han descrito recientemente (9%). Son muy específicos de la miastenia, de manera que, no aparecen en otras enfermedades. Pueden ser pacientes que tengan los anticuerpos ACRA y anti-muSK negativos.  Puede haber anticuerpos anti-canales de potasio dependientes de voltaje (anti-VGKC). Estos están dirigidos contra la subunidad Kv1.4 del canal de potasio de la membrana muscular postsináptica. Pueden estar implicados en la patogenia de un paciente con un perfil clínico de miastenia que tenga los anticuerpos anteriores negativos. En este caso, no son específicos de la miastenia, ya que pueden aparecer en otras enfermedades. Se asocian con afectación bulbar, crisis miasténica, timoma, miocardiIs y QT prolongado  Es más grave ► Anticuerpo contra músculo estriado. Anticuerpos dirigidos contra proteínas musculares intracelulares del músculo estriado; por lo que tienen un perfil más miopático que de placa motora. Son anticuerpos asociados a la MG que indican mayor gravedad y presencia/búsqueda exhaustiva de timoma. Son: o Ac. Anti-Titina. Dirigidos contra la proteína del citoesqueleto miofibrilar del sarcómero. o Ac. RyR (receptor de Rianodina). Canal de calcio del retículo sarcoplasmático implicado en la contracción muscular también del músculo cardíaco. Estos anticuerpos pueden aparecer tanto si tienen ACRA+ como ACRA- porque, al estar relacionados con el timo, su presencia en el perfil analítico no obliga a realizar una búsqueda intensa de dicha neoplasia.Es una enfermedad dependiente de LINFOCITOS T. De los Ac sacamos una cosa clara: la implicación del timo  Buscar sintomatología tímica. IMPLICACIÓN DEL TIMO El 75% de los pacientes con ACRA positivo presentan cambios patológicos en el timo, por lo que hay que examinarlo siempre, independientemente de la edad del paciente porque hay que descartar la presencia de timoma. Por suerte, la mayoría de los pacientes no presentan una afección tímica grave:  El 65% presentan una hiperplasia tímica. No supone un proceso grave ni del que haya que preocuparse en exceso.  El 10% poseen un timoma. Es raro que haya un timoma, pero si lo hay que hacer timectomía.  El 10-20% restante presentan un timo atrófico. En el caso de los pacientes con anticuerpos anti-muSK +, no está tan claro que el timo tenga indicaciones Hay evidencia empírica de que la timectomía mejora algunas MG,menos si el patogénicas en la enfermedad. paciente >65 años o en el caso de los anti-muSK+. Es muy raro que un paciente tenga anticuerpos ACRA y anti-muSK. Normalmente solo tienen uno de ellos. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS ACRA Los ACRA son los principales responsables de la etiopatogenia de la MG. Encontramos que alteran la transmisión neuromuscular mediante tres mecanismos (solo los ha nombrado): Página 3 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  Destrucción del receptor de acetilcolina y de la membrana postsináptica por acción del complemento.  Unión del ACRA al receptor de acetilcolina, produciendo un bloqueo funcional del mismo e inutilizándolo.  Unión del ACRA al receptor de acetilcolina y posterior endocitosis del receptor por parte de la neurona postsináptica. El resultado final de cualquiera de estos tres procesos es la reducción del número de receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica. En las diapositivas viene un dibujo de este mecanismo de acción, pero está super borroso y no se ve bien si lo pongo aquí. Miradlo si queréis. ASOCIACIÓN CON OTRAS PATOLOGÍAS AUTOINMUNES No es raro encontrar la presencia de otras patologías autoinmunes en un sujeto con MG, ya que, es habitual la concomitancia de dos enfermedades autoinmunes en un mismo paciente. La más habitual es la enfermedad tiroidea, dándose en un 10-20% de los casos de miastenia gravis. Otras enfermedades autoinmunes que podeos encontrar asociadas a la MG son:  Artritis reumatoide.  Colitis ulcerosa.  Pénfigo.  Sarcoidosis.  Anemia perniciosa.  Síndrome de Sjögren.  Lupus eritematoso sistémico. En resumen, se puede asociar a cualquier enfermedad autoinmune. CLÍNICA La principal manifestación de la MG es la fatiga muscular fluctuante. Esta se desencadena con el ejercicio y puede llegar a ser permanente. Es el principal síntoma que nos hace sospechar de la presencia de esta enfermedad y es desproporcional al ejercicio. Debemos tener en cuenta que si los pacientes no hacen ejercicio no van a presenta la fatiga. La manifestación e intensidad de la clínica varía durante el día y suele tener un predominio vespertino (porque es cuando el músculo está más cansado), es decir, que suele ser peor por la tarde. Normalmente, los síntomas se dan a nivel unilateral. Para entenderlo,empeora a lo largo del día y mejora tras el descanso. La clínica varía según la musculatura implicada:  Síntomas oculares. Son los más frecuentes. Veremos ptosis palpebral y diplopía, causadas por afectación de la musculatura ocular extrínseca. En un principio se dan de forma unilateral, pero pueden extenderse a ambos ojos.Si es unilateral>signo de la cortina. o Para explorarlo se le pide al paciente que quede la mirada fija un rato (por ejemplo, mirando a un dedo) y veremos cómo se produce la debilidad del párpado. La caída del párpado se produce por fallo en el músculo orbicular (inervado por el VII par) o por el elevador del párpado (inervado por el III par). o También se puede hacer el test del hielo. Este consiste en ponerle hielo en el ojo (no directamente) y se ve como mejora la debilidad. En la foto de la izquierda el paciente está normal y la de la derecha es después de que le digamos que mantenga la mirada. Página 4 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  Debilidad de la musculatura facial. Produce un cambio en la expresividad de la cara y de los maseteros, produciendo incluso claudicación mandibular.  Debilidad de la musculatura cervical. Una manera de detectarla es pedirle al paciente que se lleve varias veces el mentón al pecho para observar cómo se fatiga.  Afectación bulbar. Es la clínica más grave (10-30%). Está estrechamente relacionado con la presencia de anticuerpos anti-muSK. La afectación de las funciones del bulbo raquídeo condicionará el pronóstico en gran medida, ya que se ponen en peligro funciones vitales. o Disfagia. Por afectación central, NO del esófago. Puede requerir la colocación de un sondaje para poder alimentar al paciente. o Disartia. Se manifiesta por cambio de voz nasal. En la exploración le pedimos al paciente que cuente hasta 50 y percibiremos el cambio en la tonalidad. o Disfonía. o Disnea. Por afectación de la musculatura respiratoria. Es un signo de alarma que no sindica que el paciente puede requerir soporte ventilatorio.  Los músculos de las extremidades superiores se ven afectados con frecuencia, manifestando debilidad proximal. Esta se valora mediante la elevación repetida, en el caso de los brazos, o la flexión repetida, en el caso de las piernas, pidiendo al paciente que se levante y se siente varias veces para evidenciar la debilidad. Vamos contando el número de repeticiones que puede hacer el paciente hasta que se fatiga, de manera que por debajo de 15 repeticiones es anormal. Primero lo exploramos “en reposo”, es decir, sin haber hecho ningún ejercicio previo y la segunda vez posterior a la primera exploración. También pueden verse afectados los miembros inferiores. Tiene debilidad en la cintura escapular y pélvica. El inicio de la clínica suele ser insidioso o subagudo, dándose la mayoría de las veces en relación con alguno de los siguientes desencadenantes:  Fiebre o infección intercurrente. Página 5 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  Intervenciones quirúrgicas. Paciente que ingresa para un procedimiento quirúrgico, le ponen un fármaco para la anestesia y después el paciente no tiene fuerza respiratoria suficiente para poder quitarle el tubo.  Embarazo o parto.  Situaciones de agotamiento físico o emocional.  Ejercicio intenso.  Consumo de determinados fármacos. Una vez hemos diagnosticado esta enfermedad, es muy importante decirle al paciente que hay determinados fármacos que pueden empeorar la enfermedad, como. De la tabla, destaca: o Betabloqueantes y los antagonistas del calcio, ya que, se usan muy a menudo. o Antibióticos: las quinolonas se usan con mucha frecuencia. o La D-penicilamina se usa mucho como quelante en la enfermedad de Wilson y puede poner de manifiesto la miastenia o dar una pseudomiastenia, es decir, tener anticuerpos positivos frente a la miastenia, pero no tener miastenia. La cloroquina, se utiliza como tratamiento de enfermedades reumáticas, a veces da anticuerpos ACRA+. Si hay títulos bajos, no va a ser una MG, simplemente estos fármacos pueden producirlos. CLASIFICACIÓN CLÍNICA Clasificación de Osserman-NO DADO,sólo lo subrayado. Podemos clasificar la MG en diferentes grados, acorde con el nivel e intensidad de la clínica que presenta el paciente. Esta clasificación se basa en la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) y presenta los siguientes grados:  Grado I. Pacientes que solo presentan afectación ocular. Es probable que el estudio serológico de los Ac. sea negativo. NO HAY SUBTIPOS. ¡¡¡Si nos pone un caso de miastenia y nos pone algo como Tipo Ia o Ib ESO NO PUEDE SER porque el grado I implica que SOLO hay afectación ocular, no se subdivide!!! IMPORTANTE.  Grados II, III y IV. Pacientes con debilidad generalizada de menor a mayor gravedad que afecta a músculos distintos de los oculares, de manera que la debilidad en el grado IV es mayor que en el II. Con esto podemos ver distintas dormas clínicas de afectación ocular(10%),generalizada con los grados mayores (90%) y también la forma relacionada con los anti-muSK que ya expliqué antes(80%). Página 6 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  Grado V. Enfermedad grave en crisis miasténica. El paciente necesita intubación debido a que la afectación es muy grave. A su vez, cada grado se subdivide en dos subtipos (solo a partir del grado II): A. Afección exclusiva de las extremidades (sin afectación bulbar). B. Clínica preferentemente bulbar. Supone una mayor gravedad por la afectación de funciones vitales, como la respiración o la deglución  B INDICA SIEMPRE AFECTACIÓN BULBAR. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en una serie de factores que debemos estudiar y detallar cuidadosamente: 1. HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA. Se pretende buscar especialmente debilidad y fatigabilidad muscular. Hay que preguntarle cuándo han empezado los síntomas, en qué circunstancias se reproducen los síntomas, etc. 2. TEST FARMACOLÓGICOS. Cada vez se hacen menos y consiste en revertir transitoriamente la acetilcolina. Se administran 10 mg por vía intravenosa de cloruro de edrofonio con el fin de distinguir los síntomas de MG con los de otras patologías que cursen con debilidad muscular, como una crisis colinérgica. Es importante saber que no es patognomónico. El edrofonio inhibe la colinesterasa, aumentando la concentración de acetilcolina y permitiendo reducir la debilidad muscular, en el caso de la miastenia. Por tanto, si los síntomas disminuyen al Página 7 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro administrar el fármaco (normalmente en menos de un minuto), el test sería positivo y apoyaría el diagnóstico. Además, puede causar ocasionalmente efectos secundarios de naturaleza muscarínica debido a una concentración de acetilcolina demasiado elevada, como bradicardia o alteraciones intestinales. Estos efectos se contrarrestan con la administración de atropina, por lo que siempre hay que tenerla a mano. Este test se está sustituyendo por el test del hielo, que es más fácil de hacer y actúa de la misma forma que el cloruro de edrofonio. 3. ESTUDIOS NEUROFISIOLÓGICOS. Nos permiten demostrar alteraciones de la unión neuromuscular postsináptica. Existen dos pruebas diferentes para este fin: o Estimulación repetitiva de un músculo a frecuencias bajas (2-3 Hz) con un tren de descargas de entre 5 y 10. Se realiza en el nervio facial o cubital (es más cómodo para el paciente hacerlo en el brazo). Se considera un resultado patológico cuando hay un decremento de la amplitud del potencial de más de un 10% a partir del 4º o 5º potencial motor evocado cuando se compara con el primero.  En ocasiones, como en la afectación ocular, puede ser que la estimulación repetitiva sea normal y no demuestre el diagnóstico, por lo que tendremos que pasar a jitter. o Electromiografía de fibra única (jitter). Representa la variabilidad del intervalo interpotencial, que es la variabilidad en las latencias entre dos fibras musculares pertenecientes a la misma unidad motora. Mide la variabilidad de la latencia tras estimulación. Buscamos lo mismo que en la prueba anterior, que haya un decremento del potencial.  Hay que intentar coger una sola placa motora, que se suele realizar en el músculo frontal. La frente se mantiene contraída y se va recogiendo el potencial. Vemos las diferencias que hay entre dos fibras musculares, buscando un decremento del potencial. Explora una unidad de motoneurona. Página 8 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  Esta prueba es más incómoda, de manera que, en los pacientes ancianos, si la estimulación repetitiva está alterada, no hace falta hacerle jitter. 4. ESTUDIO DE AUTOANTICUERPOS. Son útiles tanto para el diagnóstico de la enfermedad como para el control de su avance y de la eficacia del tratamiento. Se pueden detectar varios anticuerpos: o Anticuerpo antirreceptor de acetilcolina (ACRA).  Son positivos hasta un 85% de los pacientes con MG generalizada. Pueden ser negativos en la miastenia ocular o en la miastenia doblemente seronegativa.  Son IgG1 e IgG3 y activan el complemento.  El titulo no se correlaciona con la gravedad, pero si hay correlación intrapaciente. Esto quiere decir que una concentración más o menos elevada no indica mayor o menor intensidad de la enfermedad, pero que su aumento o disminución sí que indica mejora o empeoramiento de la misma, siendo así muy eficaz para medir la respuesta al tratamiento.  Puede haber falsos positivos. Estos se dan en cirrosis biliar primaria, en tratamiento con D-penicilamina, lupus, neuropatías inflamatorias. Estos casos NO serían indicativos de MG. En estos casos la titulación de anticuerpos es baja. o Anticuerpo contra el receptor de la tirosina quinasa específico del músculo o anti-muSK.  Presentes en el 15% de los pacientes con miastenia gravis, (son seronegativos para los ACRA) los cuales tienen una clínicacon mayor afectación bulbar que la MG generalizada. Es de tipo IgG4.  Mejor correlación entre la cantidad de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad.  Disminuyen con el tratamiento inmunosupresor. o Anticuerpo anti-músculo estriado. Está relacionado con la presencia de timoma. Como dijimos al empezar el tema, son los anticuerpos anti-Titina y los anticuerpos RyR. 5. OTRAS DETERMINACIONES. factor reumatoide, ANAs, hormonas tiroideas y anticuerpos anti- tiroideos. 6. ESTUDIOS DE TC TORÁCICO PARA ESTUDIO DEL TIMO. A todo paciente con sospechas de MG se le pide esta prueba para descartar patología del timo, sobre todo para descartar un timoma. De todas las pruebas mencionadas, las más importantes son el Jitter y el estudio de autoanticuerpos. Si el primero da resultados normales y el segundo es negativo, es muy difícil que nos encontremos ante un caso de miastenia gravis. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se lleva a cabo con otras enfermedades que también presentan alteraciones oculomotoras y fatiga crónica: ֎ Estados de fatiga emocional. ֎ Distrofia oculofaríngea. Este sería uno de los DD fundamentales porque puede tener una clínica similar, pero suele tener un curso más insidioso. ֎ Miopatías mitocondriales. Sobre todo con el Síndrome de Kearns-Sayre. Página 9 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro ֎ Botulismo. ֎ Parálisis agudas oculomotoras. Por ejemplo, por un ictus. ֎ Polineuropatía aguda con o sin afectación de los pares craneales. ֎ Fatiga muscular simulada. En este primer esquema, tenemos a un paciente con debilidad ocular. Si es aguda tenemos que descartar que el paciente tenga un ictus en fosa posterior. Si es mayor de 50 años, puede ser una distrofia oculofaríngea, miopatía mitocondrial o MG; mientras que si el menor de 50 años, hay que hacer diagnóstico diferencial con la miopatía mitocondrial. En el segundo esquema tenemos a un paciente con clínica sugestiva de síndrome miasteniforme. - Determinamos los anticuerpos. o Si los ACRA son positivos, diagnosticamos la MG y pedimos un TC para la exploración del timo. o Si los ACRA son negativos, pedimos los Ac. Anti-muSK, que si son positivos diagnosticamos la MG, mientras que si son negativos estaríamos antes una miastenia doblemente seronegativa y tendremos que buscar otras formas seronegativas. - Estimulación repetitiva. o Si hay un decremento del 10%  Diagnóstico de MG. o Si el estudio neurofisiológico normal (que en fases iniciales de la enfermedad puede serlo), se le puede hacer un Jitter. Si este es normal, determinaremos los anticuerpos, mientras que, si es patológico, diagnosticaremos la MG. o Si hay un incremento > 140%, pueden ser otras entidades de las que vamos a hablar más adelante, como el botulismo o el síndrome de Lambert-Eaton. Página 10 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes 1711 de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TRATAMIENTO Incluye tres aspectos terapéuticos diferentes: En cuanto al curso y pronóstico,la mejoría se da en 2/3 de los pacientes con incluso mejorías espontáneas al incio de la  Tratamiento sintomático. enfermedad.El problema es que estas no son remisiones  Tratamiento inmunológico. permanentes.  Tratamiento en situaciones especiales. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Es el que se administra en primer lugar. Se emplean inhibidores de la colinesterasa, como la piridostigmina (Mestinon®) en dosis de 120-300 mg/día, para facilitar que la acetilcolina esté más tiempo a nivel postsináptico y pueda ejercer su acción. Se comienza con dosis bajas que se irán aumentando a medida que sea necesario. Habitualmente se da antes de comer, antes de hacer un ejercicio porque es un tratamiento sintomático. Constituye el tratamiento principal para casos leves de miastenia, en los que se suele encontrar únicamente afectación ocular, pero normalmente se tiene que asociar a otros fármacos. TRATAMIENTO ESPECÍFICO TIMECTOMÍA Se recurre a ella en los siguientes casos:  Presencia de timoma  Se realiza timectomía independientemente de la edad del paciente. INDISCUTIBLE.  Sin presencia de timoma o no hay sospecha de timoma en las pruebas. Está recomendada la timectomía en pacientes en los tres primeros años del diagnóstico entre los 18-50 años (pacientes jóvenes), siempre que no sea una miastenia ocular. Recordad que el timo tiene una implicación importante en el caso de los ACRA, pero no de los Ac. AntiMusk, por lo que según quien se recomienda una cosa u otra. Página 11 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Se pueden administrar diversos fármacos:  Corticoides. Se dan dosis de 1 mg/kg de peso durante el primer mes (máximo 100mg). Es el tratamiento de elección. o La mayoría de los pacientes presentan mejoría en ese tiempo, por lo que, tras este, se comienza a disminuir la dosis muy lentamente (de 10mg en 10 mg cada mes o dos meses), pasando a darla en días alternos, con el objetivo de mantener la dosis mínima eficaz. o Es importante vigilar parámetros como la glucemia o la presión arterial y evitar la aparición de osteoporosis. o Si no se produce mejoría, hay efectos secundarios y no se puede reducir la dosis a menos de 40 mg/48 horas, se agregará otro inmunosupresor para evitar los efectos adversos que producen las dosis elevadas y los tratamientos de larga duración con corticoides.  Azatioprina. La dosis se ajusta a la actividad enzimática de la tiopurina metil transferasa (TMPT) que presente cada paciente. Se trata de un tratamiento utilizado con mucha frecuencia, normalmente en combinación con corticoides. o Posee un efecto más tardío que el de los corticoides, de uno 3-12 meses. o Hay que vigilar la hematología y la función hepática del paciente, ya que, puede dar lugar a depresión de la médula ósea y alteración de las enzimas hepáticas, entre otros.  Otros fármacos de acción inmunosupresora. Si no hay respuesta a la azatioprina. Ciclosporina (tener cuidado con su nefrotoxicidad), micofenolato, ciclofosfamida (cistitis), etc.  Fármacos biológicos. Rituximab, que es un anticuerpo anti-CD20 y que se puede utilizar en las MG muy refractarias al TTO. TRATAMIENTO PUNTUAL A diferencia de los anteriores, estos tratamientos solo se deben administrar en situaciones puntuales de gravedad clínica, las denominadas crisis miasténicas. También se recomienda su uso de forma previa a una cirugía torácica en un paciente con miastenia gravis. Encontramos dos posibilidades de tratamiento puntual:  Plasmaféresis. Es una técnica de purificación sanguínea en la que se procede a retirar del plasma sustancias de alto peso molecular, como citocinas, inmunocomplejos y otros mediadores de la inflamación. Se hacen en días alternos, 5 sesiones. Es un poco más rápido que las inmunoglobulinas, pero se pueden usar las dos indistintamente.  Inmunoglobulinas. Se administra una dosis intravenosa de Ig de 2 g/kg de peso distribuida en 2-5 días dependiendo de la gravedad (0.4g/kg/día). Previamente debemos tener una determinación de IgA, porque las personas con déficit de este tipo de inmunoglobulina pueden tener anafilaxia en relación con las inmunoglobulinas. En este último caso, sería mejor usar la plasmaféresis. Se recomienda la administración de inmunoglobulinas previo a la cirugía. En ambos casos la mejoría se produce en unas tres semanas y se prolonga un mes. -Nuevos anticuerpos monoclonales;bloquedores del complemento C5: o Eculizumab.. o Ravulizumab. Página 12 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro  La MG con afectación ocular exclusiva se Mal control o reagudización: Remisión clínica: puede controlar exclusivamente con Inmunoglobulinas Dosis en días alternos y reducir piridostigmina y, si no responde, podemos Asociar azatioprina asociar CTC.  En la MG generalizada será necesario usar Micofenolato CTC. Ciclosporina Tacrolimus SÍNDROMES MIASTÉNICOS CONGÉNITOS Esto ha dicho que lo va a contar como curiosidad, no creo que lo pregunte. Solo ha mencionado lo subrayado en amarillo. NO DADO. Los síndromes miasténicos congénitos son un grupo de patologías muy similares a la miastenia gravis, con la principal diferencia de que no son de causa inmunológica, sino que son producidos por varias anomalías en la transmisión neuromuscular. Son enfermedades hereditarias, transmitidas la mayoría por un patrón de herencia autosómica recesiva. Son más frecuentes en los hombres.  CLÍNICA. Pueden comenzar a manifestarse ya desde la infancia con síntomas oculares, como oftalmoparesia y ptosis palpebral, y dificultad de la absorción al mamar.  TRATAMIENTO. No son eficaces ni la timectomía ni la inmunosupresión. Son tratamientos dirigidos a corregir o mejorar las alteraciones inmunológicas, pero como estos síndromes son congénitos no esperamos encontrar ninguna mejoría. En cambio, si esperamos encontrar eficacia con los inhibidores de la colinesterasa a altas dosis. TIPOS DE SÍNDROMES (solo los ha nombrado) Podemos encontrar varios tipos de síndromes miasténicos congénitos:  Deficiencia congénita del receptor de acetilcolina.  Deficiencia de acetilcolina transferasa. Se diferencia de otros síndromes por la presencia de una apnea potencialmente mortal y dificultades para la alimentación (afectación bulbar grave).  Síndrome miasténico congénito del canal lento. Es el único síndrome miasténico de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por dar lugar a una debilidad selectiva con atrofia de los brazos, las piernas, el cuello y la cara. Página 13 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro 3. SÍNDROME DE LAMBERT-EATON (SMLE) El síndrome de Lambert-Eaton (SMLE) es una patología de naturaleza autoinmune caracterizada por presentar una anomalía presináptica en la liberación de acetilcolina. Es causada por la presencia de autoanticuerpos contra los canales de calcio regulados por voltaje presináptico (Ac. anti-VGCC), localizados en los terminalesde los nervios motores. La mitad de los casos se asocian a cáncer, especialmente al cáncer de pulmón sobre todo oats cell. Además, a la hora del diagnóstico debemos tener en cuenta que la sintomatología puede preceder al tumor. ¡Debemos buscar el cáncer hasta 5 años tras el diagnóstico! Obviamente la evolución dependerá también del tumor. CLÍNICA El principal síntoma del síndrome de Lambert-Eaton es la debilidad proximal, especialmente en las piernas, que mejora tras de la práctica de ejercicio. Los reflejos musculares profundos están disminuidos o ausentes. En este caso hay menor afectación de los músculos orofaríngeos y oculares, y pueden presentar disfunción autonómica, la cual no estaba presente en la miastenia gravis; como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, imponente e hipotensión postural. DIAGNÓSTICO DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS Buscaremos el anticuerpo anti-VGCC en suero, estando presente en más del 90% de los pacientes con SMLE. La concentración de anticuerpo no tiene relación con la gravedad clínica (al igual que los ACRA en la miastenia gravis), disminuyendo tras aplicar el tratamiento. ESTUDIOS NEUROFISIOLÓGICOS/EMG Encontraremos una reducción notable de la amplitud de los potenciales de acción, cuyo tamaño se duplica con la estimulación nerviosa repetitiva a 20-50 Hz y tras una contracción voluntaria máxima libre. Por otra parte, mediante el Jitter podremos observar un aumento del intervalo interpotencial. TRATAMIENTO El primer paso a llevar a cabo en el tratamiento del SMLE es una búsqueda meticulosa de un carcinoma, sobre todo en el pulmón. Es muy importante localizarlo y, tras ello, administrar tratamiento de inmediato, pues el pronóstico del SMLE se agrava notablemente con la presencia de una neoplasia. Tras tratar el carcinoma, se administra un tratamiento farmacológico contra el propio síndrome en sí: Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se utiliza piridostigmina (no tiene gran eficacia). 3,4-Diaminopiridina (3,4-DAP). Las aminopiridinas son fármacos que bloquean la conductancia del potasio dependiente de voltaje, que como es la diana patogénica, pueden mejorar la sintomatología. Es un fármaco de primera línea en el tratamiento del síndrome de Lambert-Eaton, por lo que su uso es preferente. Corticoides e inmunosupresores. Pueden ser útiles, pero poseen una respuesta más pequeña que los demás fármacos. Inmunoglobulinas y plasmaféresis. Pueden resultar de utilidad en situaciones de crisis agudas. Página 14 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro NO LE HA DADO TIEMPO A DARLO-ÚNICAMENTO DIJO QUE SE PRODUCE 4. BOTULISMO DEBILIDAD ASCENDENTE VS EN EL GILLEM-BARRÉ QUE ES DESCENDENTE. El botulismo es una enfermedad causada por la toxina botulínica, un compuesto producido por una bacteria anaeróbica, Clostridium botulinum. Es una patología grave y potencialmente mortal. Sin embargo, es muy rara, la profesora solo ha visto un caso. Existen ocho tipos de toxinas botulínicas: A, B, Cα Cβ, D, E, F y G. Los tipos A y B son los más frecuentes y, por ello, los que suelen causar más cuadros de botulismo. La toxina, sea el tipo que sea, va a producir un bloqueo de la liberación de acetilcolina de la terminal presináptica del nervio motor, que también mejora con el ejercicio y afectación de los ganglios nerviosos simpáticos y parasimpáticos, dando lugar a una disfunción autónoma importante. Si tenemos una midriasis fija, no va a ser una MG. CLÍNICA Podemos encontrar cinco cuadros clínicos diferentes de botulismo en función de su etiología:  Alimentario. Causado por la ingestión del Clostridium, presente en conservas o verduras mal cocinadas.  Lactante. La madre le transmite a su hijo la toxina a través de la leche.  De origen desconocido.  De heridas. La bacteria entra en el organismo a través de una solución de continuidad de la superficie del mismo, como una fractura abierta o mediante el consumo de drogas intravenosas.  Iatrógeno. Se da por el paso a sangre de la toxina botulínica al emplearse como tratamiento contra las distonías. Esto realmente sería muy excepcional, para provocar botulismo el paso debería ser enorme. Los síntomas de cualquiera de estos cuadros de botulismo son: - VISIÓN BORROSA, ptosis palpebral, disfagia y disartria. Son los principales síntomas de la enfermedad. - ALTERACIONES PUPILARES. Se da una ausencia de respuesta a los estímulos luminosos (midriasis con ausencia de reflejo fotomotor). - Síntomas de disfunción autonómica. Sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria. - Debilidad progresiva, que afecta en primer lugar a las extremidades superiores y después a las inferiores con empeoramiento progresivo, dificultad respiratoria (es la que marca el pronóstico del paciente) y necesidad de administrar ventilación mecánica. - Los reflejos musculares profundos están disminuidos o ausentes. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del botulismo se basa en una serie de parámetros:  Historia clínica: si ha tenido heridas o consumo de drogas intravenosas.  Pruebas de laboratorio. Análisis de muestras de suero y heces para identificar la presencia de la toxina botulínica.  Estudios neurofisiológicos. Encontraremos una disminución del potencial de acción y un incremento de un 20% de facilitación de la amplitud durante la estimulación repetitiva. No debemos fiarnos Página 15 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro completamente de los primeros resultados obtenidos, ya que estos estudios pueden ser normales al principio del desarrollo del cuadro clínico. Muy característico del botulismo: pupilas midriáticas y arreactivas. En las postsinápticas hay una disminución del potencial, mientras que en las presinápticas un incremento del potencial tras la estimulación repetitiva. IMPORTANTE: saber cuáles son presinápticas y postsinápticas TRATAMIENTO Hay que actuar rápido, porque puede ser mortal. El tratamiento del botulismo se basa en las siguientes medidas:  Administración de la antitoxina bivalente (cubre las toxinas A y B) o trivalente (cubre las toxinas A, B y E) en las primeras 24 horas siguientes a la aparición de los síntomas, antes que la toxina entre en las terminaciones sinápticas.  Tratamiento sintomático y de soporte. Es de suma importancia vigilar la función respiratoria. Hay que mantener vivo al paciente hasta que la antitoxina haga efecto. Página 16 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro CUESTIONARIO AUTOEVALUACIÓN 1. Todas las aseveraciones siguientes acerca de la Miastenia Gravis son correctas excepto una: a. Es el trastorno primario más frecuente de la unión neuromuscular. b. Es de etiología autoinmune en la mayoría de los casos. c. Uno de sus rasgos distintivos es la fatigabilidad. d. Fisiopatológicamente podemos encontrar el defecto en la membrana presináptica. e. Existe hasta un 10% de formas seronegativas. 2. ¿Cuál es falsa en relación a las manifestaciones clínicas de la Miastenia Gravis? a. Es frecuente un empeoramiento vespertino de los síntomas. b. Puede ser necesario el apoyo con ventilación mecánica e intubación en crisis miasténicas. c. En algunos casos puede existir disfonía, disartia, disfagia y disnea. d. Los síntomas oculares son los más frecuentes. e. Es típica la fatiga muscular fija. 3. En el diagnóstico de la Miastenia Gravis es frecuente emplear estas técnicas diagnósticas excepto una: a. Determinación de anticuerpos anti receptor de acetilcolina. b. Test de Edrofonio. c. ENG-estimulación repetitiva. d. EMG-jitter. e. RM cerebral. 4. La piridostigmina es un tratamiento etiológico de la enfermedad: a. Verdadero. b. Falso. 5. Uno de los siguientes enunciados sobre el síndrome de Lambert-Eaton es falsa: a. Es un trastorno presináptico autoinmune de transmisión neuromuscular. b. Es típica la debilidad proximal y disfunción autonómica. c. La esperanza de vida es independiente de la presencia de cáncer de pulmón. d. Cerca del 90% de los pacientes con LEMS presentan anticuerpos patógenos contra el canal de calcio regulado por voltaje de tipo P/Q (VGCC). e. En un gran porcentaje de casos se asocia a procesos oncológicos, sobre todo cáncer de pulmón microcítico. 1-D, 2-E, 3-E, 4-A, 5-C Página 17 de 17 TEMA 30: Trastornos autoinmunes de la unión neuromotora