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NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa TEMA 29 Miopatías congénitas, mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias Dra. Rosa Querol Pascual 1. Miopatías congénitas con anomalías estructurales 2. Miopatías congénitas con anomalías metabólicas conocidas 3. Miopatías secundarias 4. Miopatías inflamatorias 1. MIOPATÍAS CONGÉNITAS CON ANOMALÍAS ESTRUCTURALES Generalmente hereditarias, transmitidas por herencia AR (pueden tener también herencia AD) Aparecen en edad infantil. En los niños cuando hay atrofias musculares suelen aparecer alteraciones de tipo esquelético. En ambas el diagnóstico es por biopsia Habitualmente benignas Pueden manifestarse en el niño con hipotonía1 al nacer o más tardíamente con debilidad proximal de ambas cinturas. IMPORTANTE. Es común la afectación de los pares craneales con debilidad facial y oftalmoparesia Hay importantes manifestaciones esqueléticas El diagnóstico es mediante biopsia muscular, con alteraciones patológicas características y diagnósticas MIOPATÍA CENTRAL DEL CORE (+frec. congénita) Es la más frecuente de las miopatías congénitas. Se localiza en el cromosoma 19 (hay muchas enfermedades que se localizan en este cromosoma entre ellas el Síndrome de hipertemia maligna). En AP se pueden ver los “core” o cuerpos centrales en las fibras musculares. Puede asociar alteraciones esqueléticas como pies cavos, paladar ojival y es frecuentela luxación congénita de cadera. IMPORTANTE. Puede ser de herencia AD y AR (predomina la dominante). El gen afectado se trata del gen RYR1 que codifica la rianodina. 2024 dice que la herencia es HAD. MIOPATÍA NEMALÍNICA La característica que tienen en la biopsia es la presencia de cuerpos en la periferia del músculo (imagen derecha) y de bastoncillos (imagen izqda.) que tienen una estructura similar a las bandas Z que se encuentran en la unión de la actina y miosina. Clínica muy heterogénea, con cuadros dismórficos, artrogriposis, prognatismo, micrognatia y cioescoliosis. Cursa con debilidad de músculos de extremidades, cara y bulbares y puedenaparecer alteracionescardiorrespiratorias. No es frecuente la oftalmoparesia. Encontramos una fascies característica,con la mandíbula adelantada.Tienen una amplia gama de causas cardíacas que marcan el pronóstico.Se encuentran cuerpos de nemalina en el músculo. 1  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa 2. MIOPATÍAS CONGÉNITAS CON ANOMALÍAS METABÓLICAS El músculo debe estar íntegro y además tiene que tener un soporte metabólico que facilite la acción muscular. Hay afectaciones musculares, por tanto, relacionadas con trastornos metabólicos: glucogenosis, enfermedades mitocondriales, canalopatías, y mioglobinurias. Se clasifican según la ruta metabólica alterada: 1) Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono. 2) Trastornos del metabolismo de los lípidos. 3) Trastornos del metabolismo de las purinas. 2024,nos explica la sintomatología a través de síntomas estáticos(reposo) y dinámicos)con el movimiento: 4) Miopatías mitocondriales. -Estáticos:debilidad,cardiomiopatía,endocrino,encefalopatía. -Dinámicos:fatiga muscular,mialgias,clamabres,intolerancia SINTOMATOLOGÍA al ejercicio,mioglobinuria tras el ejercicio. Son enfermedades de depósito, ya que aumentarán los precursores de la vía afectada. No va a haber atrofias ni distrofias musculares porque la estructura muscular está bien. Debilidad. Fatiga muscular y calambres. Se dan calambres porque cuando el músculo hace un esfuerzo repetitivo, como tiene alterada la ruta metabólica, es fácil que aparezcan calambres o fatiga. Coluria: aparece cuando hay una gran destrucción celular (eliminación en la orina de la mioglobina procedente de las fibras musculares). HiperCPK. Se afecta el músculo y otros sistemas porque se depositan los productos de esta vía alterada en distintos sitios. Con lo cual, es fácil encontrar hepatomegalia, cardiomegalia, macroglosia e insuficiencia respiratoria. La afectación sistémica está relacionada con el depósito anormal de sustancias según el trastorno metabólico que haya. DIAGNÓSTICO TEST DEL EJERCICIO (test de isquemia). Se le dice al paciente que venga sin haber realizado ejercicio muscular y se le hace como un test de isquemia. Se le pone un manguito y se le dice que haga una serie de movimiento repetitivos con el brazo y se van haciendo extracciones sanguíneas periódicamente con la finalidad de analizar qué pasa en la sangre. Consiste en la determinación de ácido láctico y amonio en condiciones basales y después del ejercicio; en los minutos 1, 3, 5, 10 y 20. El paciente tiene que venir en reposo (no puede venir del gimnasio). Esto es lo esencial,si bien,podemos tomar biopsias,estudios genéticos,electromiogramas,test en orina... La gráfica superior corresponde a un paciente sano, en el que sube el amonio y el lactato. En la gráfica inferior se muestra un paciente con enfermedad muscular metabólica. Cuando hay una alteración de la glucolisis la curva del lactato no sube, se mantiene plano, indicando una enfermedad muscular de origen metabólico. 2  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa En adultos puede progresar a este punto empezando por una debilidad GLUCOGENOSIS distal o proximal,que en juveniles siempre será proximal a los FORMAS MIOPÁTICAS DE GLUCOGENOSIS: GENÉTICA Y CLÍNICA miembros.En niños cursa con hipotonía,macroglosia y hepatomegalia.Siguiendo los síntomas de los que hablábamos antes Tipo II o Enfermedad de Pompe: Se debe a un déficit de maltasa esta ácida (17q21-23, es una AR): enfermedad estática. o Habitualmente se presenta en la infancia pero puede aparecer en el adulto. o Es importante diagnosticarla precozmente porque tiene tratamiento con alfa glucosidasa recombinante que, aunque no es curativa, sí retrasa la progresión de la enfermedad. Muchas veces acaba en insuficiencia respiratoria y muerte, pero con el tratamiento se retrasa. o El diagnóstico se realiza mediante el test de la gota seca. Tipo V o Enfermedad de McArdie: Se debe a un déficit de la miofosforilasa (11q13, AR). o Cursa con intolerancia al ejercicio, calambres, rabdomiolisis, mialgia, fatiga, mioglobinuria, debilidad en fases avanzadas. Son pacientes que se cansan con más facilidad. o El fenómeno de second wind o mejoría de la debilidad tras prolongar el ejercicio, es un signo muy específico, aunque ocurre también en el Eaton-Lambert. La debilidad mejora con más ejercicio. El second wind hay que entenderlo como que si haces ejercicio,descansas y vuelvas,la tolerancia al mismo será mejor.Se trata con creatina a dosis bajas,ramipril y suplemento de hidratos. Si se hiciera biopsia muscular (que no es necesaria), se apreciaría un acúmulo de la sustancia anterior al déficit en el músculo y también se ve que debajo de la membrana hay acúmulos subsarcolémicos. DÉFICIT DE MIOADENILATODESAMINASA (MADA) La MADA es una enzima del ciclo de las purinas. El déficit de esta enzima es el defecto enzimático relacionado con el ciclo de las purinas más frecuente y afecta al 1-2% de la población (déficit enzimático muscular más frecuente). Se trata de una herencia AR ligada al cromosoma 1. Su déficit produce calambres postejercicio, fatigabilidad y mialgias.El diagnóstico es mediante la demostración bioquímica del defecto enzimático. En el test de isquemia veremmos una falta de subida de la curva de amonio. MIOPATÍAS MITOCONDRIALES Se producen defectos en la cadena respiratoria mitocondrial. Son de herencia mitocondrial (materna). Es PREDOMINANTEMENTE materna,pero no siempre. Todas tienen la misma característica en AP: presencia de fibras rojo rasgadas Tienen heterogeneidad fenotípica y genética y los síntomas predominantes se producen por defecto del metabolismo mitocondrial en los órganos que requieren mayor aporte de oxígeno: cerebro, músculo y corazón. SÍNTOMAS → Se afectan sobre todo los órganos con un metabolismo más alto. o Neurológicos: cualquiera (encefalopatía, ictus, ataxia, epilepsia, movimientos anormales, sordera neurosensorial, neuritis óptica, polineuropatía y miopatía). o Cardíacos: Bloqueo de la conducción o Oftalmológicos: Retinitis pigmentaria, oftalmoplejía progresiva La ptosis palpebral y la afectación progresiva de los movimientos oculares es muy frecuente. o Digestivos: Hepatopatía,disfagia. o Endocrinos -Encontramos miopatía+intolerancia al ejercicio con desporporcionada debilidad. 3  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DIAGNÓSTICO 1. Análisis de sangre: Determinación de ácido láctico y del cociente ácido láctico/pirúvico >25. Indica origen mitocondrial. 2. Biopsia muscular: Presencia de las denominadas fibras rojo rasgadas que resultan del acúmulo de mitocondrias anormales en el músculo puestas de manifiesto por la tinción de Gomori. No tiene cura,habrá que controlar los síntomas y realizar ejercicio regularmente.Así como la toma de suplementos vitamínicos,creatina,antioxidantes o la coencima q10. IMAGEN: Tinción hematoxilina-eosina, fibras rojo rasgadas (ragged red fibres) TIPOS EPILEPSIA MIOCLÓNICA Y FIBRAS ROJO RASGADAS SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE (MERFF) - Mioclonías, convulsiones (normalmente de origen mioclónico). - Oftalmoplejía externa progresiva (D/D con la - Ataxia distrofia oculofaríngea) - Demencia - Retinitis pigmentaria - Hipoacusia neurosensorial - Bloqueo cardiaco antes de los 20 años. - Atrofia óptica El bloqueo,llevará a arritmias y las arritmias a la muerte. - Debilidad muscular MELAS OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA - Anomalías mitocondriales - Oftalmoparesia y ptosis - Concentraciones elevadas de lactato en suero y - Con o sin debilidad de las extremidades LCR D/D con distrofia oculofaríngea - Episodios tromboembólicos (ictus like) He puesto en negrita lo que ella ha mencionado BIOPSIA MUSCULAR CARACTERÍSTICA Acumulaciones patológicas de mitocondrias evidenciadas por un depósito granular de localización periférica. Estas fibras anormales presentan múltiples rasgaduras periféricas llamadas fibras rojo rasgadas. Tiene una serie de acumulaciones mitocondriales en la periferia de la fibra muscular. Con el tricomico de Gomori también se ven depósitos en la periferia de la cálula o con la tinción de SDH. CANALOPATÍAS Solo las ha nombrado 4  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa TÓXICAS Por enfermedades tiroideas6 (+IMP y +frec). El tiroides es muy importante en Nuerología. El hipertiroidismo está implicado en el temblor, en las miopatías, en los deterioros cognitivos. o Cuando nos referimos al músculo lo más importante de cara a la debilidad es el hipotiroidismo porque produce una miopatía, da una elevación muy importante de la CPK y el músculo además está hipotónico, engrosado y da mucho dolor. o El hipertiroidismo se manifiesta con la oftalmopatía tiroidea. Por enfermedad de PTH (hiperparatiroidismo) Por enfermedades del cortisol→ Sd. Cushing Enfermedad de Addison produce debilidad y calambres. Por fármacos o tóxicos. Recordemos que en la HC era fundamental. Las estatinas y los inmunosupresores (ciclosporina) son los fármacos que más frecuentemente provocan miopatías secundarias. Las estatinas pueden producir debilidad o calambres o bien una elevación muy significativa de la CPK. ASOCIACIÓN:estatinas-miopatías necrotizantes. 4. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS El músculo está envuelto en una membrana que a su vez envuelve a otras fibras. La inflamación o depósitos inflamatorios en estas membranas puede dar lugar a tres tipos de miopatías relacionadas con procesos inflamatorios: polimiositis, dermatomiositis y miositis por cuerpos de inclusión En la dermatomiositis y en la polimiositis es muy importante saber que están relacionadas con cuadros paraneoplásicos. Puede aparecer primero las manifestaciones neurológicas y la neoplasia hasta 5 años más tarde. Siempre se debe hacer la búsqueda de un tumor cuando encontramos un cuadro clínico de estas características. Los tipos más frecuentes son: 1. Dermatomiositis 2. Polimiositis 3. Miositis por cuerpos de inclusión Las miopatías inflamatorias son un grupo heterogéneo de enfermedades musculares que se manifiestan por DEBILIDAD, de curso subagudo o crónico y que presentan infiltrados inflamatorios en la biopsia muscular. La debilidad es consecuencia de una anomalía del sistema inmunitario o una infección del músculo. Además, es el síntoma cardinal, no tiene por qué haber atrofia y el músculo puede doler. TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 9 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DERMATOMIOSITIS ERUPCIÓN CUTÁNEA CARACTERÍSTICA: o Coloración violácea de mejillas, párpados y manos. o Nudillos indurados y enrojecidos (signo de Gottron). Manos de mecánico. o La lesión principal es en el endotelio vascular de los capilares. CUTÍCULAS DE LAS UÑAS IRREGULARES Y ENGROSADAS. DEBILIDAD PROXIMAL (BRAZOS Y PIERNAS) SIMÉTRICA. o Mialgias. Muy característico. o Debilidad, calambres o HiperCPK no relacionada con la gravedad. La CPK se relaciona con la destrucción muscular, puedes estar muy grave y no tener mucha elevación de la CPK por no tener suficiente músculo. o Periodos de remisión y recaídas. Cursa en brotes. OTROS ÓRGANOS AFECTADOS: retinopatía, iritis, uveítis, corazón (angina de Prinzmetal), fibrosis y neumoníaintersticial, aparato digestivo (disfagia). El más frecuente es el pulmón. El 10-15% desarrollarán CÁNCER en los 2-3 siguientes años y hasta 5 años después (presentación paraneoplásica). ¡¡¡Necesario el despistaje de enfermedades neoplásicas asociadas!!! Es más frecuente en mujeres como casi todas las enfermedades autoinmunes. DIAGNÓSTICO 1. Estudios analíticos a) CPK b) Transaminasas, LDH y aldolasa c) Autoinmunidad o ANAs positivos o Ac citoplasmáticos: anti-RNA sintetasa, ac anti-JO 1 (marcador de patología pulmonar) * o Ac anti-Mi 2 2. EMG. Patrón miopático pero no aporta una característica distintiva esencial. 3. Biopsia (NECESARIA) * a) Atrofia perifascicular Es muy característica (PATOGNOMÓNICO). Son infiltrados de células B y CD4. NO PRESENTE EN LA POLIMIOSITIS b) Infiltrados perimisial en vasos sanguíneos (células B y CD4) TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 9 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa POLIMIOSITIS Es parecida a la anterior, pero sin afectación dermatológica. ESTÁN AFECTADOS PRINCIPALMENTE LOS MÚSCULOS Inflamación muscular aguda o subaguda que aparece sobre todo en los adultos, especialmente en las mujeres. Puede ser secundaria a infecciones virales y la patogenia está relacionada con una citotoxicidad mediada por células CD8+ (en la dermatomiositis eran los CD4 y las células B). CLÍNICA Debilidad simétrica de predominio proximal (son músculos más grandes). Afecta sobre todo a los músculos de la faringe. Puede haber disfagia (D/D con distrofia oculofaríngea, se distinguen porque en la polimiositis es una presentación más aguda). No hay afectación ocular ni bulbar. Se puede asociar a otras enfermedades del colágeno y a neoplasias (10-15%) Se asocia a síndromes paraneoplásicos!!! Dolor muscular no muy intenso Elevación de CPK, NO relacionada con la gravedad Puede asociarse a miocardiopatía inflamatoria -La afectación cardíaca y pulmonar es más o menos similar a la DM así como que se asocia con neoplasias y otras enfermedades del colágeno,aunque con menos frecuencia.Sindrome overlap:DM o PM+enfermedad de tejido conectivo. DIAGNÓSTICO: BIOPSIA. Encontraremos células inflamatorias endomisial sin atrofia perifascicular. INFILTRACIÓN ENDOMISIAL CON CEL T CD8+.La CPK elevada x50 igual que en DM: TRATAMIENTO 1. CORTICOIDES: Prednisona (1.5 mg/kg de peso hasta un máximo de 100), durante unos 3 meses con una reducción progresiva de 5-10 mg/kg cada 3-4 semanas hasta la mínima dosis posible (dosis mínima eficaz) pautada a días alternos. Paradójicamente, los corticoides pueden estar relacionados con miopatías. 2. Cuando no hay respuesta a CTC, como segunda línea se emplean INMUNOSUPRESORES, como la Azatioprina (1.5-2 mg/kg) y otros: metotrexato, micofenolato de mofetilo, rituximab, ciclofosfamida. 3. Inmunoglobulinas IV (0.4g/kg de peso día durante 5 días). En casos de extrema gravedad. Se han usado pero no tienen tanta efectividad como tienen los CTC. MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN Inflamación de células mononucleares localizadas en el endomisio, principalmente de distribución perivascular. Es característica la invasión focal de las fibras musculares por células T (CD8) y macrófagos y en la BIOPSIA pueden apreciarse vacuolas ribeteadas y alteraciones mitocondriales (puede haber fibras rojo rasgadas pero no es lo fundamental). CLÍNICA Predomina en hombres sobre todo mayores de 60 años. Afecta de forma asimétrica a MMII (cuádriceps y dorsiflexores del pie) y músculos distales de MMSS (muñecas y flexores de los dedos). Es más notoria la afectación sobre MMII. Puede aparecer disfagia (30%). Puede aparecer polineuropatía CPK es normal o ligeramente aumentada Pueden aparecer autoanticuerpos a proteína M (20%)o a GMSI. Progresión lenta Rara afectación sistémica TRATAMIENTO Similar a los anteriores, con peor respuesta a CTC y con algo de respuesta a Ig IV o metotrexato. TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 9 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias  MIOPATÍA NECROTIZANTE Presenta una frecuencia similar en hombres y mujeres con una incidencia superior a partir de los 50 años. En cuanto a la clínica: -Debilidad de predominio proximal. -Se asocia a malignidad y enfermedades del tejido conectivo. -Y como trigger tenemos a las estatinas. Para diagnosticarla,necesitamos encontrar CPK x10,anticuerpos anti-SRP y anti hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa(HMG-CoA). También podremos tomar biopsia:músculos necróticos sin infiltrado inflamatorio. TRATAMIENTO DE TODAS LAS MIOPATÍAS INFLAMATORIAS PRIMERA LÍNEA o Prednisona. SEGUNDA LíNEA: o Metotrexato. o Azatioprina. o Micofenolato mofetilo. o Inmunoglobulinas. o Rituximab. o Ciclosporina, ciclofosfamida… Tabla bien diferenciadora.Mirad el RASH y MUSCLE BIOPSY. 4-DISTROFIAS CONGÉNITAS No sabía muy bien dónde meter esto,si veis las diapositivas está al principio,después de la introducción de miopatías congénitas.Pero el buen señor profesor dijo que estuvo preguntando al chat gpt para saber la diferencia entre distrofia y miopatía y sólo le decía lo mismo y no le dejaba algo claro.Total que lo puso ahí por ponerlo en algún sitio y aquí os lo dejo. Os dejo esta tabla de clasificación de miopatías por aquí. Son enfermedades extremadamente raras y heterogéneas: COMIENZO desde NACIMIENTO o INFANCIA TEMPRANA.Es de mal pronóstico. Clínica:HIPOTONÍA y RETRASO DESARROLLO MOTOR,DEBILIDAD PROGRESIVA. Clínica extramuscular:ojos(cataratas),cerebro(retraso psicomotor),pulmonar,cardiaco. CPK elevada (no en todos). Biopsia es necesaria para el diagnóstico. Se dividen según la localización del defecto. FORMAS MÁS FRECUENTES: MEROSINA y relac2.zionadas déficit de colágeno VI. DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA CON DÉFICIT DE MEROSINA o Gen LMA2.Primera descubierta 1994.HAR. o Proteína de la membrana basal del sarcolema. o Nunca llegan a andar. No se afecta cognición. o No se afecta la cara ni la musculatura ocular o RM CON AFECTACIÓN DE SUSTANCIA BLANCA.  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa Miopatías hereditarias TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 9 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias  NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro MIOPATIA MITOCONDRIAL: ¡¡¡Herencia materna y fibras rojo- rasgadas!!! Miopatías adquiridas11 TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 10 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias NEUROLOGÍA Pablo Álvarez, Laura Cancio, Irene Cárdenas, Marina de la Carrera Raúl Cumplido, Fátima Guerra, Eduvigis Toro CUESTIONARIO 1. ¿Cuál de las siguientes NO es una miopatía congénita? a) MELAS. b) Nemalínica. c) Miopatía distal por disfernilopatía. d) Central Core. e) Miotonía Congénita de Thomsen. 2. ¿Cuál de los siguientes enunciados sobre las miopatías mitocondriales es incorrecto? a) La afectación cardiaca es excepcional. b) Tienen gran heterogeneidad clínica y genética. c) La biopsia de músculo puede ser muy típica. d) Puede producir manifestaciones multisistémicas. e) El MERFF es uno de los múltiples fenotipos. 3. Cuando hablamos de un defecto enzimático de maltasa ácida, nos referimos a: a) Enfermedad de Tauri. b) Enfermedad de Cori-Forbes. c) Deficits de MADA. d) Enfermedad de Pompe. e) Enfermedad de McArdle. 4. ¿Qué afirmación sobre la dermatomiositis es correcta? a) Es fenotípicamente similar a la miositis por cuerpo de inclusión. b) Es típica de varones de edad media. c) La debilidad muscular es de predominio distal. d) Tienen unas lesiones cutáneas características. 5. Qué tratamiento utilizaría de primera elección ante una miopatía de 4 meses de evolución en una mujer hasta ese momento sana, de 54 años de edad que presenta una importante elevación de CPK yotras enzimas de citolisis en la analítica y cuya biopsia muscular muestra: o Mionecrosis (patrón de fibra única) y regeneración. o Polifásica y multifocal. o Infiltrado endomisial de células mononucleares. o Linfocitos T CD8+. o Invasión de fibras no necróticas por células. o Mononucleares: macrófagos y linfocitos T CD8+. o Expresión de antígenos del MHC de clase I en las fibras musculares. Seleccione una: a) Prednisona. b) Micofenolato. c) Alfa glucosidasa. d) Carbimazol. e) Hydrea. TEMA 29: Miopatías congénitas, Página 11 de 11 mitocondriales, metabólicas, inflamatorias y secundarias