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APUNTEX NEUROLOGÍA TEMA 27: Miopatías Dr. David Jesús Ceberino Muñoz 1. INTRODUCCIÓN Y RECUERDO ANTÓMICO Y FISIOLÓGICO...

APUNTEX NEUROLOGÍA TEMA 27: Miopatías Dr. David Jesús Ceberino Muñoz 1. INTRODUCCIÓN Y RECUERDO ANTÓMICO Y FISIOLÓGICO 2. MIOPATÍAS: CONCEPTO, DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN 3. DISTROFIAS MUSCULARES: 3.1 Distrofinopatías: Distrofia de Duchenne y Distrofia Becker INTRODUCCIÓN El músculo, es el mayor tejido del cuerpo. Unidad motora: NEURONA MOTORA + Fibras musculares inervadas por el axón (puede oscilar de 10 fibras a 2000). Hendidura sináptica primaria para formar PLACA MOTORA. Hendidura sináptica secundaria: pliegues que constituyen el sarcolema. Contracción muscular: Transformación de energía química en mecánica. Consta de: o Membrana muscular (SARCOLEMA). o Unidad básica de contracción (SARCÓMERO). o Proteínas de soporte estructural (distrofina, sarcoglicanos etc...). o Sistema energético que mantiene la actividad y la integridad de los tres sistemas anteriores. REPASO DE LA HISTOLOGÍA DEL MÚSCULO ESTRIADO EPIMISIO: cubierta de tejido conjuntivo que envuelve un conjunto de músculo y que dentro engloban varios fascículos. PERIMISIO: división de tejido conjuntivo que engloba un conjunto de fibras ENDOMISIO: envuelve una fibra de forma individual. Las fibras musculares son células sincitiales (pegadas unas a otras) multinucleadas, con los núcleos dispuestos por debajo de la membrana celular o sarcolema (así se llama en este caso), es decir en la periferia. Los núcleos se disponen por debajo de la membrana celular. APUNTEX NEUROLOGÍA COMPONENTES DE LA CÉLULA MUSCULAR Se compone de: 1. Sistema contráctil. A todos los niveles nos podemos 2. Sistema tubular: lleva la señal que va a producir la contracción. encontrar patología de diferente 3. Membrana celular o sarcolema. tipo. 4. Placa motora: conecta el cerebro con el músculo. 1. SISTEMA CONTRÁCTIL Formado por unas miofibrillas, que se disponen de forma longitudinal y paralela, y que aparecen constituidas por filamentos perfectamente ordenados: Unos gruesos, llamados filamentos de miosina. Los filamentos de miosina se disponen paralela y centralmente, alternando con los filamentos de actina. Las zonas más mediales de los filamentos de miosina presentan uniones de refuerzo que aparecen como bandas densas o bandas H. Otros delgados, que se identifican como filamentos de actina. Los filamentos de actina se disponen paralelamente y se anclan a unas estructuras transversales gruesas, denominadas bandas Z. La estructura limitada por dos bandas Z se denomina sarcómero y constituye la unidad funcional contráctil del músculo estriado. APUNTEX NEUROLOGÍA 2. SISTEMA TUBULAR El músculo se nutre por el sistema tubular. Está constituido por dos subsistemas: - Uno longitudinal, formado por distintos tubos anastomóticos, que presentan dilataciones saculares en determinados intervalos regulares (Retículo liso). Otro transverso (Sistema T), constituido por invaginaciones profundas de la membrana celular hacia el interior del sarcoplasma. Hay comunicación entre ambos sistemas; dos dilataciones saculares del primero engloban un túbulo del segundo. A esta estructura se la denomina tríada. TÚBLO T + 2 DILATACIONES DE RETÍCULO. Aquí se produce la liberación del calcio que es la que va a determinar la contracción muscular, se produce a este nivel. Cada alteración en las distintas partes del músculo que estamos viendo puede dar una patología: por ejemplo alteraciones de la concentración de calcio pueden producir una tetania. SARCOLEMA La membrana celular o sarcolema. Se caracteriza por : Es una doble capa de naturaleza lipoproteíca. En la parte interna; K [ 150 Eq/l] creando una diferencia de potencial llamada potencial de reposo de la membrana, por transporte activo. El potencial de acción se transmite al sistema tubular (longitudinal y transversal) y se produce la contracción muscular que genera el movimiento de la actina y la miosina. Por la parte exterior de la membrana celular existe una membrana basal, compuesta por proteínas y mucopolisacáridos. Los núcleos de la fibra muscular se observan por debajo de la membrana celular. APUNTEX NEUROLOGÍA PLACA MOTORA  Potencial de acción y contracción muscular: o Se libera acetil colina en la hendidura sináptica y su unión con el receptor postsináptico modifica la permeabilidad de membrana a los iones sodio y potasio. o Se produce una despolarización completa con cambio de polaridad de la membrana, produciendo un potencial de acción. o La despolarización de la membrana se transmite hacia el interior de la fibra a través del sistema T- Triadas. o La despolarización a través de las tríadas permite la liberación del calcio de los sacos laterales del retículo liso al medio interfibrilar, provocando la interacción actina-miosina, con la consiguiente contracción muscular.  La relajación se consigue gracias a un mecanismo activo dependiente de una ATPasa, que retorna el calcio al retículo sarcoplasmático. Esto da lugar a las enfermedades de placa motora y miastenia, porque hay una alteración de la liberación de estas sustancias a nivel pre- o postsináptico y que dará lugar a una debilidad sin alteración del tejido muscular cuya característica principal es la fatigabilidad. 2. MIOPATÍAS Se denomina miopatía a la patología intrínseca del tejido muscular.. APUNTEX NEUROLOGÍA SEMIOLOGÍA Debilidad muscular (proximal – cinturas // distal, oculomotora, respiratoria, axial) Mialgia, calambres Fatiga muscular. Hipotrofia/Atrofia(amiotrofia)/ pseudohipertrofia. Miotonía (nos lo encontraremos en la distrofia muscular de Steinner, lo veremos más adelante). Contracturas o retracciones musculares. Puede afectar a otros órganos o sistemas (OJO CARDIOPATÍAS). DIAGNÓSTICO GENERAL DE ENFERMEDADES MUSCULARES El diagnóstico de los pacientes con sospecha de miopatía, tiene tres fases: 1. Diagnóstico de localización: Saber si la afectación es muscular o de placa motora y no neural, saber el grupo de músculos afectado, saber si es proximal o distal, si es simétrica o no... 2. Diagnóstico etiológico: Si son hereditarias o adquiridas, y si son adquiridas si son de carácter inflamatorio (dermatopolimiositis), metabólico (trastorno del sistema energético que cursa con debilidad), endocrino (hipotiroidismo, etc), tóxico (fármacos como las estatinas).… 3. Diagnóstico etiológico preciso.  Antecedentes familiares.  Antecedentes personales.  Enfermedades sistémicas previas  Fármacos  Contacto con tóxicos.  Cardiopatía  Anamnesis y exploración neurológica detallada centrada en el balance muscular.  Perfil cronológico (edad aparición y evolución)  Debilidad, dificultad para llevar a cabo algún tipo de tarea de la vida diaria. o Atrofia o fasciculaciones, sin síntomas sensitivos. IMPORTANTE las fasciculaciones no son signo de miopatía. Las fasciculaciones son signos de denervación nerviosa. Puede ocurrir en miopatía pero normalmente es un rasgo más de neuropatía, concretamente de segunda motoneurona. o Distribución déficit: Proximal: dificultad para subir escaleras, levantarse del suelo o lavarse el pelo Distal:tropiezos frecuentes o dificultad para andar en superficies irregulares, no poder abrir un tarro o abotonarse Facial Ocular  Fatigabilidad: Es el síntoma cardinal. Debilidad fluctuante, el cansancio aumenta con las contracciones repetidas.  Intolerancia al ejercicio¿ Como lo valoramos? APUNTEX NEUROLOGÍA EXPLORACIÓN MUSCULAR  Balance muscular: nos evalúa si tiene fuerza normal, si vence resistencia si vence gravedad, si hace movimientos sobre plano o simplemente tiene una contracción tónica y ver la fuerza músculo a musculo.  Trofismo, atrofia ,hipertrofia muscular (tardía) : Ver si ese músculo tiene una morfología normal o si tiene algún patrón de distrofia.  Tono muscular: Es el grado de contracción de un músculo que no está participando de un movimiento o mantenimiento de una postura Hipotonía(sobre todo en niños ), miotonía, seudomiotonía.  Reflejos musculares: pueden ser normales o estar disminuidos si es una afectación de segunda motoneurona. Si tenemos una debilidad y los reflejos musculares exaltadas significa que hay una enfermedad piramidal, nos llevaría a una enfermedad de una primera neurona motora. En las enfermedades musculares de la infancia son normales las enfermedades musculoesqueléticas.  Calambres musculares: Es una contracción involuntaria y dolorosa de un músculo o un grupo muscular  Contracturas musculares: acortamiento doloroso de un músculo sin actividad eléctrica por falta de relajación (miopatías metabólicas). En las enfermedades musculares que acontecen desde la infancia, como el músculo está debil de forma desproporcionada en el crecimiento se pueden producir alreraciones óseas y puede requerir un sistema de soporte.  NO FASCICULACIONES: Las fasciculaciones son contracciones involuntarias y visibles de las fibras musculares (fibrilaciones) de una unidad motora. Se escuchan en EMG y siempre nos indica que hay una afectación periférica por una denervación, nos orienta a segunda motoneurona. APUNTEX NEUROLOGÍA SÍNTOMAS EXTRANEUROLÓGICOS:  Síntomas autonómicos : son indicadores de que la enfermedad es sistémica.  Alteraciones gastrointestinales (disfagia, estreñimiento, diarrea…)  Síntomas cardiovasculares (AF de muerte súbita…)  Síntomas genitourinarios.  Oculares  Artralgias.  Lesiones cutáneas  Enfermedad pulmonar intersticial.  Antecedentes de problemas durante anestesia (típico de la miastenia gravis). PRUEBAS COMPLENTARIAS ANALITICA : Hematología, bioquímica, hormonales, autoinmunidad y genéticos o CPK: enzima sarcoplasmica; aumenta necrosis muscular, inflamación (no sensible ya que puede aumentar también en ejercicio). o Hormonas tiroideas: TSH, PTH, Tanto el hiper- como el hipotiroidismo (sobre todo el hipo-) pueden producir debilidad. o Determinación de lactato por si sospechamos de enfermedades mitocondriales y de amonio EN ISQUEMIA. o Marcadores inmunidad (sobre todo las miopatías que son de tipo inflamatorio). o ESTUDIOS NEUROFISIOLÓGICOS (D/D afectación neurógena): EMG/ENG Estimulación repetitiva o estudio de única fibra (Jitter): lo veremos en los problemas de placa motora o RMN muscular: afectación de músculos no accesibles, cambios de densidad o señal del músculo en relación con la fibrosis y la infiltración grasa. o Biopsia muscular Morfología y patrón de fibras. Inmunohistoquímica Patrón distrófico / Patrón inflamatorio  Estudio genético. APUNTEX NEUROLOGÍA EMG Esencial para ver datos de miopatía. Vemos un potencial de acción normal y de una miopatía donde se encuentra el músculo desestructurado. Nos podemos encontrar fibrilaciones (no confundir con fasciculaciones), ondas positivas. 2024 NO DICHO : Esto está explicado como la mierda pero porque no se le entiende bien en el audio y aparte creo que se estaba liando un poco. De lo de otros años no dijo nada así que lo he dejado en cursiva. Además en las diapositivas no viene nada. El potencial de acción normal consiste en una despolarización y una repolarización. Cuando el músculo está alterado no todas las células despolarizan a la vez, sino que despolarizan y repolarizan a tiempos distintos y se ven como picos. Aumento de la actividad de inserción, como miotonía, pseudomiotonía, fibrilaciones y ondas lentas positivas. Esto significa que al introducir la aguja en el músculo oyes un ruido de fondo, cuando lo que se debería de escuchar es un silencio eléctrico. Las ondas positivas son indicativas de enfermedad de placa motora. Las fibrilaciones indican probablemente afectación de la motoneurona y podrían darse fasciculaciones. Esto sería un estudio de condición del nervio periférico, y al insertar la aguja en el músculo a veces hace como una descargas muy repetitivas, lo que nos orienta a enfermedad de Steinert. Lo que vemos en la EMG del músculo son las fasciculaciones; y lo que oímos, las fibrilaciones. La parte de abajo es el músculo en silencio y de vez en cuando ves esto. eso indica que hay afectación del músculo. Esto que paradójicamente se llaman ondas positivas cuando van hacia abajo también traducen afectación muscular. En el EMG los potenciales de acción son pequeños y tienen una morfología distinta. Se puede hacer un electromiograma normal o una estimulación repetitiva o Jitter que se solicita cuando la sospecha es una enfermedad de placa motora. Esto ocurre porque en estas enfermedades hay una alteración en la transmisión del impulso nervioso, entonces cuando estimulas el músculo repetitivo se cansa. De aquí viene la fatigabilidad. APUNTEX NEUROLOGÍA CLASIFICACIÓN DE LAS MIOPATÍAS Solo ha dicho que veamos la clasificación que hay que hablaremos de ella a lo largo del tema nada más Tenemos miopatías tanto hereditarias como adquiridas. Cuando hablemos de miopatías congénitas son las que ocurren desde el nacimiento o infancia muy temprana. También tenemos miopatías mitocondriales, metabólicas. APUNTEX NEUROLOGÍA 3. DISTROFINOPATÍAS DISTROFINA Y PROTEINAS ASOCIADAS Los núcleos de la fibra muscular se observan por debajo de la membrana celular. musculares. La membrana tiene proteínas subsarcolémicas (debajo de ésta) como es la distrofina, que da lugar al grupo de enfermedades musculares conocidas como distrofinopatías. También cuenta con proteínas transmembrana y otras que están asociadas a la membrana. Todos esos conjuntos de proteínas darán lugar a un conjunto de enfermedades musculares que asociarán algún tipo de alteración de la morfología muscular (distrofias), al ser la membrana un elemento estructural. La distrofina es una proteína de alto peso molecular (427 kDa) se expresa en el músculo liso y estriado, el corazón y el cerebro. El gen que la codifica es el GEN DMD que se encuentra en el brazo corto del cromosoma X , por tanto va a dar una herencia particular que es la herencia ligada a X. Al ser una proteína muy larga tiene un gen muy largo que da lugar al diagrama que os voy a poner a continuación que son los exones de la distrofina. Dependiendo de la delección que tengamos ver si nos genera una proteína totalmente truncada y no traducible o si nos genera una proteína que sea más pequeña funcional pero genere algún problema… El fenotipo depende de la delección. La localización de la distrofina es en la cara citoplasmática del sarcolema unida a los filamentos de actina en su parte amino-terminal de la proteína del citoesqueleto f-actina y a la sintrofina por el otro extremo.Es una proteína sobre todo de soporte y si no tenemos este soporte vamos a tener un músculo muy defectuoso. La distrofina forma parte de un complejo de varias proteínas sarcolémicas y de glicoproteínas conocido como complejo distrofina-glucoproteínas. Este complejo se dividen en tres subcomplejos:  Sarcoglicano formado por lo menos de 4 componentes transmembrana: alfa, beta, gamma, delta-glicanos  Distroglicanos: a-distroglicano, asociado a la proteína de la lámina basal merosina. ß-distroglicano, que se une al asarcoglicano y a la distrofina.  Sintrofina se une al extremo C-terminal de la distrofina. APUNTEX NEUROLOGÍA EPIDEMIOLOGÍA Incidencia: En el caso de Duchenne es de 1/35.000.Varones.  Becker prevalencia 60-90% de la DMD. Herencia ligada a X (recesiva 2/3, esporádica 1/3) Mujeres portadoras Debilidad muscular progresiva de inicio proximal y marcado aumento de la CPK. No hay relación entre el tamaño de las mutaciones y la gravedad clínica. Pero dependiendo donde sea la delección podemos tener: DMD: ausencia completa de distrofina. DMB: distrofina en cantidad inferior o peso molecular bajo. Importante: Al ser una herencia ligada al cromosoma X , en el caso de que el padre esté afectado las hijas serán portadoras en el 100% de los casos porque el padre tiene que dar su cromosoma X afectado y de la madre cogería el cromosoma X no afectado. En otro caso en el que la madre sea portadora (porque es recesiva y no está “afectada”) el hijo estará afectado. FENOTIPOS DISTROFINOPATÍAS TIPO DUCHENNE (MIR) Nace normal pero a partir de los 2 años empieza a tener un retraso en el desarrollo moto y empiezan a caerse. A los 3 años no puede correr.A los 6 años tiene dificultad para sentarse (porque se genera escoliosis). Y por debajo de los 12 años están en silla de ruedas. Normalmente estos pacientes al tener cardiopatía su supervivencia media es de 20 años. En la exploración física vemos una pseudohipertrofia de gemelos (parecen gemelos de ciclista pero si los tocas son gemelos blandos , mal conformados), lordosis. También vemos el signo de Gowers en el cual estos niños se levantan del suelo con las piernas super estiradas y usan sus manos para apoyarse en las rodillas e incorporarse. Además van a tener una disfunción respiratoria con ventilación mecánica no invasiva , traqueostomía VM, disfagia, catarata, osteoporosis, miocardiopatía dilatada.Un 30% tiene discapacidad intelectual (recordad que la distrofina también se expresa en el cerebro). APUNTEX NEUROLOGÍA DIAGNÓSTICO: CPK :10.000 UI/ml. Muy alta. Es la CPK más alta que vamos a ver en estos temas. Detección en portadoras asintomáticas. El dx se hace por biopsia muscular pero sobre todo por Test genético DMD. TRATAMIENTO Corticoides ( si se dan de manera PRECOZ aumenta supervivencia, reduce caídas y mejora medidas pulmonares). Funcionan por la inflamación que se da (ver imágenes de biopsia en ultima página). Cardio: IECA, betabloq. TIPO BECKER. Es un fenotipo menos grave. La edad es más tardía a los 5-6 años e incluso nos podemos encontrar tipo Becker a la 5º o 6º década. Tiene una progresión más lenta y miocardiopatía y disfunción respiratoria es más leve. La HiperCPK es menor que en la DMD. IMPORTANTE : Cuidado con las mujeres CPK elevada porque en el 30-60% de mujeres portadoras la CPK está elevada y pueden quejarse de debilidad muscular leve… Esto es importante porque pueden necesitar consejo genético y salvar la vida de futuros niños. DIAGNÓSTICO DISTROFINOPATÍAS  Biopsia muscular; o Patrón distrófico característico. o Variación en el tamaño y forma de las fibras. o Fenómenos de necrosis y miofagia. o Presencia de fibras hipercontraídas. o Marcada fibrosis endomisial. o Disminución de fibras de tipo II b y aumento de fibras de tipo II c (fibras regenerativas) IHQ: ausencia distrofina. APUNTEX NEUROLOGÍA