Tema 15 Anemias Megaloblásticas PDF

Hematología TEMA 15. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS Las anemias megaloblásticas  son MACROCÍTICAS Prof: VAGACE (05/03/2021) 0. DEFINICIÓN Las anemias megaloblásticas son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por trastornos morfológicos y fun...

Hematología TEMA 15. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS Las anemias megaloblásticas  son MACROCÍTICAS Prof: VAGACE (05/03/2021) 0. DEFINICIÓN Las anemias megaloblásticas son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por trastornos morfológicos y funcionales como consecuencia en un déficit en la síntesis de DNA. Principalmente, la causa más frecuente son los déficits carenciales de ácido fólico y de vitamina B12. No se trata solo de anemias, en realidad son pancitopenias porque todas las células las plaquetas, los leucocitos y los hematíes  necesitan producirse a partir de una célula progenitora que se debe dividir correctamente. Si esta alterado el DNA, en las anemias megaloblásticas pues se traduce en cierto grado de pancitopenias. Por lo tanto, podemos dividir las anemias macrocíticas se dividen en dos tipos: Megaloblástica (+ frec) o Existe un trastorno generalizado en la síntesis de DNA. o Déficit de fólico, vitamina B12 o errores en el metabolismo. Ej: Quimioterapia No megaloblástica: La macrocitosis se produce por otro mecanismo: o Hepatopatía (el trastorno original es la alteración del intercambio de lípidos de la membrana,y como consecuencia aparecen dianocitos, células de mayor tamaño). o Hipotiroidismo o Alcohol (el VCM es un indicador para saber si la persona ha dejado de beber, si sigueaumentado es que sigue bebiendo). o Síndrome mielodisplásico (SMD). Hay un trastorno en la síntesis de DNA en la clona mutada. o Pseudomacrocitosis. Cuando por ejemplo los hematíes se aglutinan y pasan juntos por el contadorhematológico en casos de crioaglutininas. Hablaremos de anemia megaloblástica cuando el VCM > 100 fl. Son el grupo más frecuente de anemias macrocíticas. La deficiencia de B12 y ácido fólico afecta a todo el organismo y la toda la serie hematológica. Es un trastorno SISTÉMICO. Tendrá síntomas comunes al resto de anemias (carenciales, autoinmunes…) por el hecho del déficit de Hb. Todas las anemias megaloblásticas tienen unos síntomas propios en común, debido a que tienencomprometida la síntesis de DNA. 1. TRASTORNO EN LA SÍNTESIS DE DNA. IMPORTANTE!!!! Esquema súper importante que tenemos que entender sí o sí. Importante porque nos muestra claramente por qué el ácido fólico y B12 ensu déficit producen anemia megaloblástica, cuáles son sus consecuencias. TEMA 15: Anemias Página 1 de 16 megaloblásticas  Hematología 1. El ácido fólico entra dentro a la célula acoplado a la síntesis de metionina y es un cofactor, cuando actúa como cofactor pierde el grupo metilo y se transforma en tetrahidrofolato (FH4)  siendo esta la forma activa de la vitamina. Si detectamos homocisteína elevada, confirmamos el diagnóstico de anemia megaloblástica. 2. Tras esta reacción obtenemos tetrahidrofolato (FH4), que se activa mediante un proceso de poliglutamación: se añaden varias moléculas de glutamato. De esta forma, el fólico queda dentro de la célula (no puede salir). 3. La función del tetrahidrofolato (FH4) es transformar uridin-monofosfato (d-UMP) en timidin- monofosfato (d-TMP) gracias al poliglutamatoFH4 (ácido fólico). Y así produce DNA. 4. Por tanto, el ARN y la síntesis de proteínas serían normales, mientras que la síntesis de DNA es patológica.  El DNA tiene una base que es la timidina y el RNA tiene una base que es uracilo.  El uracilo se transforma en timidina para que sea utilizado para la síntesis de DNA Cuando faltan estas en realidad si se sintetiza DNA, lo que ocurre es que se incorpora el uridin-monofosfato de forma patológica al DNA, este se fragmenta. Se queda congelada en la fase S del ciclo celular donde la célula tiene dotación de 2 o 3 veces el número de cromosomas normales. La célula es muy grande entonces y como hay suficiente RNA el citoplasma madura y el núcleo no (no madura porque falla la síntesis del DNA).  Macrocitosis  Asincronismo madurativo: el núcleo no madura y el citoplasma sí madura. En resumen: FÓLICO Y B12 afectan a la síntesis de ADN. 1.1. DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO (B9) Si no hay fólico, se acumula la homocisteína que no se transforma en metionina (esto es un dato indirecto de que hay una anemia megaloblástica). La homocisteína aumentará tanto si falta la B12 como si falta el ácido fólico y por supuesto se alterará la síntesis de DNA. Lo más importante es que NO se produce d-TMP: La DNA polimerasa crea DNA patológico. La célula no será capaz de dividirse en la fase de mitosis y se produce una célula muy grande. Célula muy grande: anemia megaloblástica. Como la síntesis de RNA no está comprometida, la síntesis de proteínas es normal. Anciano que consume polivitaminas tiene fólico y b12 normales, pero en anemias megaloblásticas siempre la homocisteína va a estar elevada 1.2. DÉFICIT DE VITAMINA B12 En común con lo anterior: La homocisteína pasa a metionina usando de cofactor la vitamina B12, si no hay vitamina B12 se acumula la homocisteína. Diferencias con el déficit de B9: La B12 en la mitocondria es necesaria para la síntesis de Succinil-CoA a partir de MetilmalonilCoA, para la síntesis de mielina. Si falta la B12 tendremos todos los problemas de cuando falta el fólico e incluso habrá un déficit de fólico intracelular y se acumulará el MM-CoA, pero además habrá una DESMIELINIZACIÓN  es una enfermedad específica deldéficit de B12 EL DÉFICIT B12 TENDRÁ UNA DESMIELINIZACIÓN QUE NO TENDRÁ EL DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO IMPORTANTE TEMA 15: Anemias Página 2 de 16 megaloblásticas Hematología No dar fólico a anemia megaloblástica salvo que hayamos descartado déficit B12. Falta de ácido fólico: se acumula homocisteína trastorno DNA Falta de B12: se acumula homocisteína y metilmalonil-CoA trastorno neurológico y trastorno de DNA Ahora están apareciendo formas atípicas de la enfermedad en ancianos que, sin tener anemia ni macrocitosis, pueden tener síntomas neurológicos. Se debe a que los cereales y otros alimentos contienen mucho fólico y se acentúan así los déficits de B12 en personas mayores que tienen comprometida la absorción. 1.2.1. ¿QUÉ PASA SI LE DAMOS ÁCIDO FÓLICO A UNA PERSONA CON DÉFICIT DE B12? El déficit de B12, como acabamos de ver, compromete dos vías. Si nosotros tenemos poca B12 y le aportamos mucho ácido fólico con el tratamiento, lo que ocurre es que la reacción se desplaza. Por lo tanto, se consumirá la B12 en esta reacción y se acentúan los síntomas neurológicos. Ante una anemia megaloblástica NO se puede dar solo ácido fólico (IMPORTANTE), o se dan las dos cosas o no se da nada hasta descubrir qué deficiencia es y tratarla específicamente. Si tenemos dudas respecto a los niveles de B12 o B9, medimos la homocisteína, que estará elevada tanto en el déficit de B12 como en el de fólico. 2. CONSECUENCIAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 2.1. DÉFICIT DE DNA La anemia megaloblástica es un síndrome del fallo de síntesis de DNA. Hay consecuencias de dos tipos: Morfológicas. Funcionales. El déficit de DNA da lugar a trastorno en todo el organismo, pero sobre todo será más manifiesto en los tejidos que se dividen más rápido como tejido hematopoyético y mucosas: Presentará trastorno hematopoyético de las tres series: anemia, leucopenia y trombopenia. Hay una pancitopenia. El ADN ha incorporado UMP de forma anómala, por lo que la célula se queda estancada en la fase S del ciclo celular, que es cuando se duplican los cromosomas, así que en este caso NO se completa la división celular. Por lo tanto, el núcleo es muy inmaduro, pero la maduración del citoplasma es normal. La célula es muy grande (macrocitosis) porque está en plena división. Por eso las consecuencias son una asincronía madurativa (asincronismo núcleo-citoplasmático). Encontraremos eritroblastos en distintos estadíos. Algunos con núcleos pequeños y picnóticos (lo que deben tener) y otros con núcleos inmaduros y poco coloreados. Trastorno epitelial: se manifiesta con síntomas gastrointestinales. Afecta a mucosas: lengua depapilada, caída del pelo, malabsorción… Se debe aque las células epiteliales tienen alto índice mitótico. TEMA 15: Anemias Página 3 de 16 megaloblásticas Hematología En resumen: TRASTORNO EPITELIAL Y TRASTORNO HEMATOPOYÉTICO. 2.2. OTRAS CONSECUENCIAS Hiperhomocisteinemia: la homocisteína es tóxica para los vasos, origina fenómenos de trombosis. Hiperpigmentación. Por aumento de la melanina, sobre todo en pliegues: nariz, boca… Esterilidad, malabsorción, trastorno del crecimiento, Insuficiencia Cardíaca. Tendencia a las infecciones: muy frecuente la asociación de anemia perniciosa y tuberculosis. Desmielinización del SNC: exclusiva de déficit de vitamina B12. Las consecuencias de la desmielinización han cambiado a lo largo de los años porque hay muchos alimentos que tienen suplementos de fólico. Los ancianos que toman leche, cereales… así que incluso sin macrocitosis, pueden tener síndrome de neuropatía por déficit de B12 (parestesia, acúfenos, trastornos de esfíntero de comportamientos o demencia). La degeneración por desmielinización tiene patrón característico, la degeneración axonal será irreversible. 2.2.1. ANOMALÍAS FUNCIONALES HEMATOPOYESIS INEFICAZ La célula no completa sus divisiones. Si diéramos hierro radiactivo a estas personas, se queda atrapado en la médula y no sale a la sangre periférica. Médula llena y sangre periférica vacía hay una pancitopenia periférica, todo esto moderado, la anemia es mucho mas intensa que la trombopenia o leucopenia. Además, hay alteraciones bioquímicas, consecuencia de la hematopoyesis ineficaz y de la disminución de la vida media porque los hematíes que salen no son normales. Tienen alteraciones como cuerpos de Howell- Jolly (restos de núcleo) y otras. La anemia megaloblástica probablemente junto con la talasemia major es una de las situaciones clínicas más evidentes de hematopoyesis ineficaz  médula ósea llena de precursores + sangre periférica vacía.  Consisten en aportar hierro marcado radiactivamente para observar su metabolismo.  En una persona normal: pasa a sangre la reactividad, luego a medula y luego vuelve asangre.  En las anemias megaloblásticas el hierro quedará en la médula, nunca volverá a sangre. o MO hipercelular/Reticulocitos bajos (no se sintetizan correctamente) y pancitopenia periférica.  Hay una anemia arregenerativa, discreta trombopenia y leucopenia. o Alteraciones bioquímicas (LDH, bilirrubina): cierta rotura de los hematíes en la médula ósea:  LDH y bilirrubina suben indistinguiblemente de si se rompen dentro de la médula o fuera.  La LDH es especialmente alta en estos pacientes. Niveles de 5.000-6.000. esto es porque se suman los dos efectos. Podemos pensar que tienen un tumor, pero no, tiene anemia megaloblástica. TEMA 15: Anemias Página 4 de 16 megaloblásticas  Hematología El linfoma de Burkitt (de alto grado) y las anemias megaloblásticas son las circunstancias hematológicas donde vemos la LDH más alta en medicina (de origen eritroide). Esto ocurre porque se suman los dos efectos. HEMÓLISIS PERIFÉRICA o Haptoglobina baja. o Pero no podemos decir que sea una anemia hemolítica: la vida media de los hematíes no es baja ni la MO es regenerativa. Es una anemia ARREGENERATIVA. Además, la hematopoyesis no es eficaz. 2.2.2. MORFOLOGÍA MEGALOBLÁSTICA (ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS) Estas gráficas son iguales para ácido fólico que B12. Son tan características que nos permiten el diagnóstico. HEMOGRAMA o Pancitopenia. Plaquetas disminuidas de forma moderada, disminución de leucocitos (3000) y de hematíes, 87000 plaquetas. o Macrocitosis >120 VCM (cuanta más macrocitosis, más probabilidad de anemia megaloblástica). o Anisocitosis: ADE aumentado porque es un trastorno nutricional, habrá grandes y otros más normales. Como suelen ser mayores, solemos hacer una médula ósea para descartar síndromes mielodisplásicos. Con ver un leucocito con más de 6 núcleos y macroovalocitos podemos decir prácticamente con seguridad que es una anemiamegaloblástica. La anemia megaloblástica se tolera muy bien, a diferencia de otras anemias como es la ferropénica, porque se ponen en marcha todos los emcanismos de compensación (el más importante es el aumento del 2,3-DPG)  poco a poco el paciente se va poniendo más pálido, la función renal se puede reducir hasta el 50% del flujo sin llegar a la insuficiencia renal, la volemia estará normal (porque se produce un desplazamiento de líquido intersticial al vascular). Cuidado porque una transfusión excesiva provocaría que el paciente entrara en sobrecarga de volumen, lo cual induciría una ICC. CUIDADO CON LAS TRASNFUSIONES, solo se puede transfusiones de concentrados porque hay rápidas respuestas al tratamiento. FROTIS Frotis tiene sensibilidad para el diagnóstico de más del 90%. Es necesario. Si vemos algo parecido a lo de la imagen, el diagnóstico es bastante claro. o Macroovalocitosis. o Hipersegmentación de los neutrófilos: Si tenemos estas dos cosas, seguridad del 95%. Un neutrófilo con > 6 segmentaciones del núcleo. >5% de neutrófilos con 5 núcleos (pleocitos). o Otras alteraciones inespecíficas, como cuerpos de Howell-Jolly. TEMA 15: Anemias Página 5 de 16 megaloblásticas  Hematología MÉDULA ÓSEA o Aumento de celularidad. La m.o. es tan rica que puede simular una leucemia aguda pero cuando miramos con detalle, las células son enormes con el núcleo completamentefraccionado y cromatina muy inmadura. o Hiperplasia de serie roja (eritropoyesis megaloblástica). Eritroblastos basófilos, policromatófilos y ortocromáticos. Esas células son gigantes (macrocitosis), con asincronismo madurativo entre núcleo y citoplasma. o Metamielocitos gigantes: pueden persistir durante una semana, pero en el momento de poner el tratamiento desaparecen. Por tanto, ante la duda diagnóstica, se recomienda hacer el análisis de médula ósea antes de la instauración del tratamiento. A continuación, haremos un repaso a las vitaminas para hacer un estudio sobre la etiología de la anemia megaloblástica. 3. VITAMINA B12 O COBALAMINA La vitamina B12 tiene distintas formas según tenga un radical u otro: metilo, hidroxilo, ciano… Cianocobalamina: cuando sale del organismo se une a grupos de cianuro para activarse y así formar este vitámero, el cual puede estar en contacto con el medio. Forma adenosil- y metil- cobalamina Hidroxicobalamina se usa en tratamiento. ¡El déficit de B12 es UN TRASTORNO DE LA ABSORCIÓN! Bioquímica: cobalamina. Fuente: “Solo lo que corre, vuela o nada contiene vitamina B12”. La vitamina B12 siempre es de origen animal, se obtiene de la ingesta de carne o pescado; aunque tenemos bacterias en el colon que la producen, pero se elimina sin poder absorberse. Los herbívoros la tienen a partir de los gérmenes de los tubérculos de las verduras que toman y esta producción se aprovecha en el laboratorio para sintetizarla. Un vegano tendría déficit de esta vitamina, pero no la tiene porque tiene un gran depósito hepático. Necesidades: 1-3 microgramos. Las necesidades son pequeñas, 10 veces menores, comparadas con el contenido de la dieta. La dieta normal habitualmente la contiene y los depósitos hepáticos son abundantes. Dieta normal: 10-30 microgramos al día. Depósitos: hepáticos, de 2 a 5 gramos (la deficiencia tarda años en instaurarse porque los depósitos son enormes y las necesidades muy pequeñas). Absorción: íleon terminal. La circulación enterohepática será aquí muy eficaz, por lo que la B12 se conserva muy bien y la deficiencia TARDA DE 4 A 5 AÑOS EN INSTAURARSE, porque los depósitos suelen ser abundantes. Por tanto, si tenemos un paciente con una anemia megaloblástica de MESES, sospecharemos que es por falta de ácido fólico, NO de B12. La causa fundamental del déficit de B12 es la malabsorción a diferencia del ácido fólico ocurre lo contrario: TEMA 15: Anemias Página 6 de 16 megaloblásticas  Hematología suele haber poco en la dieta, nuestras necesidades son muy grandes y nuestros depósitos son muy pequeños. En un corto período de tiempo sin ácido fólico podemos tener una deficiencia. Los problemas de la vitamina B12 se relacionan con la absorciónmientras que los del ácido fólico se relacionan con la ingesta. La absorción de la B12 es un mecanismo complejo que requiere de la integridad del estómago, duodeno y el íleonterminal. En el estómago hay sustancias necesarias para vehiculizarla. 1. En el duodeno se acopla la B12 al transportador más efectivo, factor intrínseco y se produce la absorción por receptores específicos. 2. En el fundus gástrico ha de producirse clorhídrico y pepsina; los dos disocian la vitamina B12 de los alimentos, que queda libre junto con los análogos en el estómago. Y factor intrínseco para la absorción. Muchos ancianos (casi el 25%), por ejemplo, no tienen suficiente acidez ni pepsina y la B12 queda pegada a los alimentos y se elimina, teniendo riesgo de padecer un déficit. 3. Hay otra molécula que se denomina HAPTOCORRINA o proteína R: Sirve para que la B12 se transporte en medio ácido. Cuando llega al duodeno, las enzimas pancreáticas disocian el complejo B12- haptocorrina y deja la vitamina libre. Haptocorrina compite con el factor intrínseco por la B12. En el duodeno las enzimas pancreáticas separan la B12 de la proteína R y dejan que se acople solamente al factor intrínseco. Si hay una insuficiencia pancreática puede haber hasta un 30% de megaloblastosis por este mecanismo. Esto es debido a que se queda atrapada y no se puede absorber la B12. 4. La B12 es captada por el factor intrínseco, que tiene dos caras: la que se une a la B12, y otra a los receptores específicos del íleon terminal. De este modo, el enterocito absorbe la vitamina. Si hay sobrecrecimiento bacteriano toda la B12 se va a utilizar por las bacterias antes de que llegue abajo. 5. El íleon terminal si me falla, no tendré receptores. Una vez que se absorbe la B12 necesita de una proteína que es la transcobalamina II (tanto para la absorción como para transportarla a los tejidos) se transporta a sangre y a los tejidos donde hace su función. EXAMEN: LA DEFICIENCIA DE LA VITAMINA B12 SE DEBE EN UN 90% A UN TRASTORNO EN LA ABSORCIÓN. TEMA 15: Anemias Página 7 de 16 megaloblásticas  Hematología 3.1.1. TRANSPORTE DE LA VITAMINA B12 25% dentro de la transcobalamina II. Es la IMPORTANTE, porque es la que intercambia con los tejidos y para la absorción. Dura unos 8-9 min. o Si falta origina un cuadro grave, no se absorbería B12. 75% dentro de la transcobalamina I: Sirve como depósito. Tiene una vida media más larga. o Si falta no va a haber una gran repercusión general. También existe la transcobalamina III, que se encuentra en el hígado. A veces él ha visto casos de Vitamina B12 baja sin anemia megaloblástica, porque el depósito circulante está bajo, pero ese 25% que queda, está unido a la transcobalamina II. SI TENGO UN DÉFICIT DE B12 POR ESTE PROBLEMA ¿CÓMO LO DIFERENCIO DE UNA MEGALOBLASTOSIS? El primer esquema dice que se acumularía homocisteína, o metilmalonilcoA. La homocisteína aumenta en cualquier megaloblástica, tanto en la falta de B12 como fólico y el metilmalonilCoA solo cuando falta la B12. Si tenemos duda de que un déficit de B12 realmente esté produciendo megaloblastosis, miramos la homocisteína. Si hay duda porque al paciente hemos dado suplemento de fólico y no sabemos si los niveles son fiables o no, vemos la homocisteína. Estará elevada si hay un déficit. LA HOMOCISTEÍNA ALTA  ANEMIA MEGALOBLÁSTICA HOMOCISTEINA ALTA + METILMALONIL ALTO  DÉFICIT DE B12 3.2. PRINCIPALES CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE B12. A cualquiera de estos niveles puede aparecer un motivo para quedarnos sin B12: Falta de aporte. Es raro. Ocurre en personas desnutridas, por falta de carne y pescado, como en ancianos sin dentadura que solo comen leche y galletas, y vegetarianos estrictos (no toman leche ni huevos). MUY IMPORTANTE: las mujeres veganas embarazadas pueden tener niños con anemia megaloblástica neonatal, con consecuencias neurológicas y anemias severas. ¡CUIDADO! Falta de clorhídrico (aclorhidria): 25% de ancianos. o No hay suficiente HCl para disociar la B12 de los alimentos. Gastrectomía: o Si es total, el 100% de los pacientes tendrán déficit de B12 y, además, tendrán déficit de hierro. o Si es parcial, un 20-30% de los casos tendrán deficiencia. ANEMIA PERNICIOSA (CAUSA MÁS COMÚN) *. GASTRITIS ATRÓFICA AUTOINMUNE. Causa más frecuente de déficit de B12. Insuficiencia pancreática o síndrome de Zollinger Ellison: Si hay pocas enzimas pancreáticas o el medio del duodeno es demasiado ácido, la haptocorrina no se separará. Sobrecrecimiento bacteriano: síndrome de asa ciega, las bacterias consumen la vitamina B12. Tratamiento antibiótico. Diphirobotrum latum. Enfermedad de íleon terminal. o Resección o enfermedad inflamatoria. Raro. o Drogas que interfieren con la unión (biguadinas, colchicina, PAS). Óxido nitroso que reduce la metil cobalamina (forma circulante) inactivándola. Produce síntomas TEMA 15: Anemias Página 8 de 16 megaloblásticas Hematología neurológicos: “neuropatía de los anestesistas”. 3.2.1. ANEMIA PERNICIOSA (CAUSA MÁS COMÚN DÉFICIT B12) Es una gastritis atrófica autoinmune relacionada con H. Pylori. También se asocia a otras enfermedades autoinmunes como hipotiroidismo, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, etc. Es autoinmune porque se producen autoanticuerpos anti célula parietal y, en menor proporción, anti factor intrínseco. Estos anticuerpos se producen porque ha habido una infección por H. Pilory que generó una gastritis superficial, que luego por una similitud antigénica da lugar a esos anticuerpos, a aclorhidria y a una falta de factor intrínseco. Si no hay factor intrínseco, no se absorbe la B12. A veces (raro) responde a corticoides. Aparece sobre todo en mujeres europeas nórdicas jóvenes. Por tanto, NO se produce factor intrínseco ni HCl (aclorhidria). Además, existe el peligro de que la gastritis se transforme en cáncer gástrico, por lo que hay que hacer seguimiento periódico endoscópico. La enfermedad comienza antes de lo que se diagnostica. Ejemplo: mujeres con discreta anemia + infeccion por Helicobacter, al principio tendrá una ferropenia que cuesta remontar y al cabo de los años desarrolla una anemia megaloblástica por déficit b12. 1. Infección por H. pylori. 2. Respuesta inmune. 3. Gastritis superficial. 4. Anemia ferropénica (sobre todo en personas jóvenes). 5. Anticuerpos tienen reactividad cruzada con la bomba NaK de la célula parietal y se producen anticuerpos anti célula parietal. 6. Gastritis crónica autoinmune. 7. Anemia perniciosa. 8. Con el tiempo se pierden células parietales y pueden disminuir los anticuerpos. 9. Con el tiempo Helicobacter ya no encuentra un ambiente adecuado y desaparece. Es una enfermedad autoinmune que en algunos casos puede responder a corticoides. Hay que poner tratamiento parenteral con B12 porque no se absorbe y también hay que vigilar el estómago. Puede acabar desarrollando cáncer gástrico. TEMA 15: Anemias Página 9 de 16 megaloblásticas Hematología 4. ÁCIDO FÓLICO Bioquímica: Ácido pteroil-glutámico. Fuente: verduras, frutas, hongos, champiñones y vísceras animales. La cocción durante 15 minutos los destruye. Necesidades: Altas, desde 50 microgramos hasta 300 microgramos al día (en el embarazo). Contenido de la dieta: unos 250 microgramos. No es muy abundante, sobre todo si se consume alcohol. El alcohol inhibe la enzima que transforma poliglutamato en monoglutamato. Depósito: hígado y hematíe: 5-10 gramos. Son escasos y la deficiencia se puede dar en 2-4 meses. Absorción: en el duodeno y yeyuno: acoplado a unas hidrolasas que le quitan el glutámico (alcohol inhibe las hidrolasas por lo que no se va a absorber el fólico). Los receptores RFC y PCFT/HCP necesitan medio acido. Si una persona tiene hemograma normal y en 2 meses desarrolla anemia megaloblástica, tendremos que pensar que ha habido un aumento de las necesidades importante o un fallo en la dieta. Es más frecuente el déficit de fólico que de B12 porque las necesidades aumentan en el embarazo. La deficiencia puede instaurarse en 2 a 4 meses, más rápida que en el caso anterior de la vitamina B12, ya que los depósitos no son tan abundantes (más bien son escasos). Incluso últimamente se han descrito formas hiperagudas. Así que en el embarazo puede haber deficiencia porque los depósitos hepáticos son escasos y, por tanto, se puede instaurar en pocos meses. Esto no pasaba igual con la B12, los depósitos eran mayores y la deficiencia se daba en años. 1. Se produce en el intestino delgado (duodeno y yeyuno), el fólico que viene en forma de poliglutamato se tiene que transformar en monoglutamato. 2. El fólico poliglutamizado por acción de hidrolasas libera el monoglutamato, que es la forma que se absorbe. Estas enzimas son inhibidas por el alcohol, entonces una persona que bebe alcohol de continuo y tiene una dieta pobre, como por ejemplo alcohólicos, indigentes, personas con trastorno de comportamiento que viven solos, tendrán esta inhibición. TEMA 15: Anemias Página 10 de 16 megaloblásticas Hematología 3. La absorción se lleva a cabo a través del receptor específico PCFT/HCP1 acoplado a una bomba de hidrogeniones. Si tenemos una mutación en este receptor, NO se absorberá el ácido fólico, déficit congénito. 4. Una vez que está en el epitelio, por acción de dihidrofolatoreductasa se transforma en forma activa: 5MetilTHF. 5. Del enterocito pasará a la sangre en forma de 5-Metil-THF. El ácido fólico puede circular libre o unido a proteínas inespecíficas. Las enzimas de esta vía pueden ser inhibidas por el alcohol. 4.1. ETIOLOGÍA DEL DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO 4.1.1. CAUSAS COMUNES Dieta deficitaria o muy cocinada. Embarazo: el déficit de B9 durante el embarazo produce problemas en el cierre del tubo neural. o Se recomienda PROFILAXIS en la embarazada. Aumento en las necesidades. Alcoholismo: destruye las hidrolasas intestinales y compromete la absorción. o Las personas alcohólicas hacen dietas muy pobres en verduras, principal fuente de ácido fólico. o Los alcohólicos tienden a este tipo de anemias sin necesidad de destrucción de estas enzimas. Anemias hemolíticas: también será necesario realizar profilaxis. Síndromes de malabsorción: Celiaquía y EII. 4.1.2. CAUSAS RARAS. Ni las ha leído Quimioterapia. El metotrexate es un antimetabolito que, precisamente, su mecanismo de acción es la inhibición del ácido fólico. Otros fármacos: Antirretrovirales, anticonvulsivantes, contraceptivos, AAS. Algunas tioguanidas para DM producen niveles bajos de B12 sin que haya deficiencia. Lesiones infiltrativas del intestino delgado. Diálisis. Psoriasis o dermatitis exfoliativa. 5. CLÍNICA DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 5.1. CLÍNICA COMÚN Manifestaciones Hematológicas. Las leucopenias, trombopenias no suelen dar problemas. La anemia da problema, pero se tolera mejor que la ferropénica. MANIFESTACIONES EPITELIALES. oSon características de mujeres del norte de Europa, con piel clara y canas precoces. Otras manifestaciones clínicas: o Lengua depapilada. Típico de la anemia perniciosa, en mujeres, sobre todo. o Aumento de pigmentación (en pliegues). TEMA 15: Anemias Página 11 de 16 megaloblásticas  Hematología Anciano que llega a hospital un poco cansado, pero tiene 5 Hb, ¿con qué tener cuidado? Desde el punto de vista diagnóstico que no sea un síndrome mielodisplásico. Miraría el frotis porque no nos van a dar el ácido fólico, la B12 y la homocisteína de golpe. Si vemos alteraciones morfológicas preguntamos por la dieta… pero si no lo vemos podemos pensar en una anemia mielodisplásica. Aunque un anciano con 5 de Hb no puede estar, habría que trasfundirle. ¿cómo tiene la volemia? Normal, porque no produce glóbulos rojos pero su volumen plasmático es normal. Ha pasado liquido al medio vascular y como lleva años desarrollando la anemia la tolera bien con volemia normal ¿Cuál es el peligro entonces de anciano de 90 años, al que animosamente decidimos corregirle la anemia con transfusión? Que el paciente entrara en sobrecarga de volumen, lo cual induciría una ICC, por tanto, tenemos que tomar precauciones para transfundirle. En primer lugar, trasfundimos poca cantidad, la suficiente para ponerlo en una cifra segura de Hb. Vemos la tolerancia con 1 concentrado de hematíes y al día siguiente si no tiene al menos 7 de Hb ponemos la segunda bolsa, pero no dejarlo con 14 de Hb, ni transfundirle 2 bolsas. En segundo lugar, ya estaría el Seguril. CUIDADO CON LAS TRANSFUSIONES. 5.2. CLÍNICA NEUROLÓGICA ES LO ÚNICO QUE APARECE EN EL DÉFICIT DE B12 Y NO APARECE EN EL DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO. Específica de la deficiencia de B12. Puede aparecer sin anemia e incluso sin macrocitosis (forma atípica). Esto puede ocurrir porque ahora todos los cereales llevan suplementos de ácido fólico y entonces los ancianos que llevan una dieta pésima, si toman muchos cereales con suplementos de fólico, al cabo de los años se quedan sin suficiente B12 porque se agotan los depósitos. El ácido fólico que toman en exceso desplaza la reacción y se acentúan los síntomas neurológicos. D/D con el déficit de tiamina en alcohólicos. Alteraciones en la médula espinal a nivel cervical y dorsal, visibles con la Resonancia Magnética ( en T2). En la médula espinal los daños son irreversibles Muchas veces sin anemia y sin macrocitosis puede haber síntomas, como parestesias, falta de fuerza en las piernas y manos, trastornos esfinterianos, del comportamiento y sueño, demencia, alteración de la sensibilidad propioceptiva y de la recepción de los tonos agudos, trastornos del equilibrio, en la concentración, es característica la pérdida de sensación vibratoria. 5.3. CLÍNICA ESPECÍFICA DE CADA ENFERMEDAD 6. DIAGNÓSTICO DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 1. Historia clínica. Preguntamos por la clase de alimentación, si toma alcohol, si está embarazada, si tiene alguna enfermedad inflamatoria intestinal… 2. El diagnóstico se hace por hemograma (Anemia Macrocítica Arregenerativa). Cuanto más Macrocitosis  más probabilidad de que sea una anemia megaloblástica. 3. Frotis. Diagnostica el 90%. 4. Bioquímica. 5. CUANTIFICACIÓN DE B12 Y ÁCIDO FÓLICO (B9) a. Vitamina B12: 150-450 µgr/l. Sospecha si tengo menos de 200. TEMA 15: Anemias Página 12 de 16 megaloblásticas Hematología b. Ácido fólico: 3-15 µgr/l. 6. Test de confirmación. a. Aspirado de Médula Ósea. b. Cuantificación de Homocisteína y MetilMalonilCoA. IMPORTANTE 7. Cuando se sospeche anemia perniciosa: a. Autoanticuerpos anticélula parietal (90% son + pero poco específicos). b. Antifactor intrínseco (60% son +, por lo tanto, menos sensibles, pero más específicos). c. TEST DE SCHILLING. Ya no se hace porque usaba vitamina radiactiva. Consistía en administrar B12 hasta rellenar depósitos y luego vía oral y medir en orina, donde se perdía el 20%. Cuando no se conseguía que apareciera en orina, sedaba factor intrínseco y ocurría:  Que se pierda 20%, lo normal.  Anemia perniciosa: como falta factor intrínseco, no se absorbe y en la 2ª parte del test cuando aporto factor intrínseco se absorbe y se elimina.  Daño en el yeyuno: da igual que demos B12 con factor intrínseco, porque no se absorbe  Cuando falta el estómago: igual que en la atrofia. Si un anciano presenta pancitopenia y macrocitosis, descartar los síndromes mielodisplásicos, hacer M.O. 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL MEGALOBLÁSTICAS NO MEGALOBLÁSTICAS Deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Alcohol. Cuando deje de beber el VCM 80 Hepatopatía. Anemia Megaloblástica en Niños: Errores congénitos del metabolismo de la En estas, el VCM suele ser menor de 110, mientras que vitamina B12 (niveles normales). en las megaloblásticas es mayor. Con niveles bajos de vitamina B12. o Hijos de madres vegetarianas. Hipotiroidismo. o Déficit congénito de Factor Reticulocitosis. Intrínseco. Mielodisplasia (5q-): en ancianos. o Síndrome de Imerslund-Gräsbeck. Pseudomacrocitosis. o Déficit de transcobalamina 2. Con niveles bajos de ácido fólico. o Crioaglutininas. o Déficit congénito en el receptor o Hiperglucemia. (PCFT/HCP). o Leucocitosis. Anemia de Fanconi Vit A, D, C TEMA 15: Anemias Página 13 de 16 megaloblásticas Hematología 7.1. EN EL NIÑO Errores congénitos en metabolismo de B12: Metilmalonil alto, homocisteína muy alta, pero la B12 es normal. Sin embargo, no es funcionante o los receptores tienen mutaciones y se produce deficiencia funcional. Sufren anemias microangiopáticas al nacimiento y síntomas neurológicos muy graves. o Pero cuando encontramos niveles de B12 bajos en niños, debemos sospechar que su madre sea vegana (ni leche, ni huevos ni carne). Puede producir trastorno grave en el niño. Síndrome de Imerslund-Grasbeck: Falta la TUBULINA que es el receptor por donde se absorbe la B12y que también está presente en el riñón. Son, por tanto, niños que nacen con anemia megaloblástica y nefropatía. Déficit de transcobalamina 2 (TC2): niveles de B12 normales debido a que la TC1 seguirá normal, perose produce un trastorno grave (TC1 solo sirve como depósito, necesitamos la transcobalamina 2). Aunquese le ponga B12 parenteral, no está dentro de la célula. Es de lo peor. En los niños con anemias macrocíticas  pensar siempre en la anemia de Fanconi o en las anemias diseritropoyéticas congénitas. 8. TRATAMIENTO Transfundir con sumo cuidado si fuera necesario. o Se debe transfundir la mínima cantidad necesaria, y mediante una transfusión lenta. o Los ancianos toleran bastante bien las anemias crónicas manteniendo la volemia normal. Si le trasfundimos dos bolsas de sangre, le metemos un litro más de volemia que la que el corazón es capaz de soportar y entraría en insuficiencia cardiaca. Vitamina B-12 intramuscular (1mg): o Primero una cada 48 durante una semana, después una a la semana durante un mes y después una mensual. A él le gusta ponerla semanal 1 mes, luego quincenal 2 mes y luego cada 3 meses. o Existe un mecanismo de absorción más simple, por la mucosa de la boca, aunque solo absorbe un 1% así que si le damos altas dosis podríamos hacer que respondiera, pero no es lo aconsejable. o Se suele poner muscular porque normalmente el déficit es por problemas en el estómago, porque falte o porque haya gastritis atrófica. Ácido fólico vía oral (5mg): o Monitorizar respuesta: los reticulocitos tardarán 7 días en dividirse completamente. o Vigilar bien la hipokalemia: porque la respuesta reticulocitaria es muy rápida, en menos de una semana, por lo que la síntesis de eritroblastos puede ser muy importante, el potasio entra en la célula y se produce hipopotasemia. Por tanto, control de iones. o Manifestaciones neurológicas. TEMA 15: Anemias Página 14 de 16 megaloblásticas  Hematología MUCHO CUIDADO CON EL ÁCIDO FÓLICO EN EL DÉFICIT DE B12: dar tratamiento combinado de B12 y Fólicosi no sabemos si es déficit de B12. Ambas vitaminas son hidrosolubles, no son tóxicas, por lo que si le damos más de la cuenta no pasará nada, el cuerpo eliminará el sobrante. NUNCA DAR FÓLICO HASTA QUE NO SEPAMOS QUE NO TIENE DEFICIT DE B12. MORTAL DAR FÓLICO SOLO, SIN SABER LO QUE TIENE. 8.1. INDICACIONES DE LA PROFILAXIS CON ÁCIDO FÓLICO 8.1.1. ANEMIAS HEMOLÍTICAS El que tiene anemia hemolítica tiene actividad 8 veces superior a una normal en su médula. Puede hacer crisis megaloblásticas (una forma de aplasia). Infección por parvovirus, crisis hemolíticas o megaloblásticas. Le damos ácido fólico oral de forma periódica Hoy en día se habla de que hay formas de anemia megaloblástica hiperagudas, pacientes con un shock séptico, en la UCI con una pancitopenia en la que predomina la trombopenia, donde los niveles de homocisteína pueden producir alteraciones trombóticas; incluso fallecen de estas crisis. 8.1.2. EMBARAZO Durante el primer trimestre toda embarazada debe recibir suplementos de fólico para prevenir los defectos del tubo neural en el RN (EXAMEN). Se pueden provocar anencefalia y otros trastornos graves. Si nos pasamos de dosisno pasa nada, porque es hidrosoluble. 8.1.3. DÉFICIT DE MTHFR (Vía enzimática) Deben administrarse suplementos para evitar los niveles altos de homocisteína, pero solo en las mutaciones graves porque los polimorfismos en los que no haya evidencia de riesgo trombótico no son importantes ni requieren tratamiento. Ya no se incluye porque no da riesgo trombótico, pero en otros trastornos como trombofilia, conviene que la homocisteína sea normal y no falte fólico ni B12 porque la homocisteína es tóxica para los vasos. MTHFR= Metilentetrahidrofolato reductasa Pregunta de clase: En un alcohólico es más común un déficit de B12 o Ac. Fólico. De Ac.Fólico debido a tres cosas: 1- Los depósitos de Acido fólico son más pequeños 2- Los alcohólicos están más desnutridos 3- No tenemos hidrolasas y el acido fólico pasa por el intestino si absorberse. TEMA 15: Anemias Página 15 de 16 megaloblásticas Hematología IDEAS CLAVE (SEGÚN TOCHO) Lo más importante de la clase y que NO podemos olvidar: La causa más frecuente de anemias macrocíticas son las anemias megaloblásticas: o Por déficit de ácido fólico. o Por déficit de B12. CUIDADO con transfundir a ancianos con anemias crónicas. Nunca dar ácido fólico solo, sin saber previamente los niveles de ácido fólico y B12. TÚ CUANDO LEAS ESTE TEMA Y TÚ CUANDO APRUEBES NO TE ENTERES DE NADA ESTE LADRILLO TEMA 15: Anemias Página 16 de 16 megaloblásticas