Variacions Cromosòmiques Numèriques II PDF

TEMA 14 Variacions Cromosòmiques Numèriques II Les fallades en la segregació de cromosomes i les seues conseqüències Aneuploïdia Definició i tipus Origen i comportament citogenètic dels aneuploides Aneuploides dels cromosomes humans i síndromes associats La Síndrom...

TEMA 14 Variacions Cromosòmiques Numèriques II Les fallades en la segregació de cromosomes i les seues conseqüències Aneuploïdia Definició i tipus Origen i comportament citogenètic dels aneuploides Aneuploides dels cromosomes humans i síndromes associats La Síndrome de Down Aneuploïdies dels cromosomes sexuals humans i síndromes associades Mixoploides Mosaics i quimeres Disomia uniparental Les fallades en la segregació dels cromosomes i les seues conseqüències  Les fallades en la segregació dels cromosomes i les seues conseqüències MITOSI Mutacions en gens implicats en Pèrdua prematura de el punt de control de Unions aberrants al Centrosomes la cohesió entre l’assemblatge del fus acromàtic cinetocor supernumeraris cromàtides germanes Adaptada de Siegle and Amon (2012) MEIOSI Adaptada de Burgoyne et al. (2009) Separació prematura de cromàtides germanes durant la meiosi I o II per pèrdua de cohesió Absència Defectes en la unió d’entrecreuaments entre dels cromosomes a cromosomes homòlegs en les fibres del fus en meiosi I meiosi I o II No-disjunció Lee et al. (2003)  Meiosi normal No-disjunció M I No-disjunció M II Adapata de Jackson et al. (2018) ANEUPLOÏDIA  Aneuploïdia Els aneuploides són cèl·lules u organismes que tenen un cromosoma (o menys freqüentment més d’un) més o menys vegades que la resta dels seus cromosomes Trisomia del cromosoma 21 Soylemez (2015) L’aneuploïdia pot donar-se en distints nivells de ploïdia (haploide, diploide, poliploide) Hi pot haver cromosomes per excés (hipersomia) o per defecte (hiposomia) Referint-nos a organismes diploides, front als individus normals o disòmics, els tipus d’aneuploides són: - Nul·lisòmics, manquen dels dos cromosomes d’un parell d’homòlegs (2n-2) - Monosòmics, manquen d’un dels cromosomes d’un parell (2n-1) - Polisòmics, tenen un cromosoma representat per més de dos homòlegs: trisòmics (2n+1), tetrasòmics (2n+2), etc.  Origen dels aneuploides Per la unió de gàmetes desequilibrats Per pèrdua/guany d’un cromosoma en les primeres divisions del zigot aneuploide gàmetes que l’originen (s’origina organisme mosaic 2n/aneuploide) Nul·lisòmic n - 1 n - 1 Monosòmic n n - 1 Trisòmic n n + 1 Tetrasòmic n + 1 n + 1 Jackson et al. (2018) Robinson and McFadden (2002) Formació de gàmetes amb constitucions cromosòmiques n+1 i n-1: Fallades en l’emparellament i la segregació de cromosomes Disjunció 3:1 en quadrivalent format a causa d’una translocació Adaptada de Rives et al. (2003) Monosòmic Gametogènesi de monosòmics, trisòmics, etc. Efectes de les aneuploïdies Depenen de que: - es done en animal o vegetal - siga hipersomia o hiposomia - afecte a autosomes o a cromosomes sexuals En general, la gravetat és: - nul·lisomies > monosomies > trisomies - en animals: autosomes > cromosomes sexuals - en vegetals: en diploides > en poliploides - en animals > en vegetals Conseqüències de les aneuploïdies - Alteració de la dosi gènica - Alteració del fenotip - Letalitat Les càpsules mutants de l’estramoni (Datura stramonium) són producte de diferents trisomies Klug et al., Concepts of Genetics Comportament citogenètic la mitosi és normal La meiosi depèn del tipus d’aneuploide: - Els monosòmics (2n-1) formen n-1 bivalents i un univalent - Els trisòmics (2n+1) formen, generalment, n-1 bivalents i un trivalent ó, en alguns casos, n bivalents i un univalent En resum: la segregació meiòtica dels aneuploides pot donar lloc a gàmetes inviables o a descendents també aneuploides Adaptada de Pierce, Genetics: A conceptual approach  Aplicacions dels aneuploides a la millora vegetal No poden ser utilitzats per a fins pràctics per la seua inestabilitat cromosòmica Tenen utilitat indirecta com material de partida per determinar la localització de gens en cromosomes Exemple: Tenim una planta trisòmica per al cromosoma I i volem saber si un gen determinat, responsable d’un fenotip d'interès, es troba en el cromosoma I 1) Gen A,a no està en cro. I 2) Gen A,a està en cro. I AA x aa AAA x aa F1: Aa F1: 1/2 AAa 1/2 Aa Aa x aa AAa x aa F2: Aa , aa F2: Aa, Aaa, Aa, Aaa, AAa, aa 1/2 1/2 5/6 1/6 Aa x aa F2: Aa , aa 1/2 1/2 Aneuploïdies en humans Són el tipus més freqüent d’alteració cromosòmica amb repercussió clínica Es troben, fonamentalment, monosomies i trisomies Nomenclatura Presència d’un cromosoma extra: 2n+1 (trisomia): 47, XX +21 Absència d’un determinat cromosoma: 2n-1 (monosomia): 45, X 47, XX +21 45, X Ponnuraj. (2011) Hemmat et al. (2012) Efectes Sempre porten associades deficiències en el desenvolupament físic, mental o en ambdós Hi ha cromosomes per als quals no s’ha descrit cap cas d'aneuploïdia, ni tan sols en avortaments primerencs NUL.LISOMIES: es consideren letals en estat pre-implantacional MONOSOMIES: letals abans de la setmana 8 de gestació, en molt pocs casos s’han trobat en nascuts vius, excepte la del cromosoma X X0 XX Mačkić-Durović et al. (2017) TRISOMIES: són les aneuploïdies que es detecten amb major freqüència Les d'autosomes són letals en diferents moments del desenvolupament embrionari o fetal Com excepció, les dels cromosomes 13 i 18 poden arribar a termini però produeixen síndromes molt greus i amb poca esperança de vida Sols la trisomia del cromosoma 21 es considera realment compatible amb la vida Les dels cromosomes sexuals donen alteracions menys greus i l'esperança de vida és normal Aneuploides complexos: sols s’han trobat en avortaments espontanis i en cèl·lules canceroses Griffiths et al., An Introduction to Genetic Analysis Síndrome d’Edwards 47,XX,+18 ó 47,XY,+18 1/6000-8000 nascuts vius però molt freqüent en avortaments Menys del 5% arriba a termini i sols el 5% dels nascuts vius arriba a viure un any Múltiples malformacions (90% amb alteracions cardíaques congènites) Retràs del creixement i neurològic Correlació amb l’edat de la mare Agoston et al. (2010) Rosa et al. (2012) Síndrome de Patau 47,XX,+13 ó 47,XY,+13 1/8000-12000 nascuts vius 2% per translocació d’un fragment del 13 a altre cromosoma Múltiples malformacions congènites Correlació amb l’edat de la mare Alta mortalitat intrauterina i >90% en primers mesos Ramsey et al. (2012) 5% dels nascuts vius arriba a l’any Jarmuz and Shaffer (2006) Chen et al. (2009) Síndrome de Down 47,XX,+21 ó 47,XY,+21 1/700-1000 nascuts vius És la primera causa genètica de retràs mental moderat © 2006 iStock.com/JSCook Adaptada de Eggermann and Schwanitz (2011)  Clínica L'expressió fenotípica varia d’uns casos a altres Tot i això, certs trets són comuns: Fàcies característica Hipotonia muscular Grau variable de retràs mental i del creixement Orella dismòrfica Al voltant del 60% de les dones són fèrtils. Els homes quasi sempre són estèrils perquè l’espermatogènesi està bloquejada Cresta palmar simple Crotwell and Hoyme (2012) Plec apicantal Salehi et al. (2009) Hamm (2018) Història La primera descripció de la síndrome de Down (SD) fou realitzada per Edouard Onésimus Séguin, en 1846, en el seu tractat "The Moral Treatment, Hygiene, and Education of Idiots and Other Backward Children". Fou un metge que trevallà amb xiquets mentalment discapacitats a França i als Estats Units. La següent descripció fou realitzada en 1866 per un metge britànic, John Langdon Down. En el seu artícle “Observations on an Ethnics Classification of Idiots”, Down proposà quatre categories per classificar als pacients amb retràs mental, d’acord amb les seues característiques ètniques: tipus etíop, tipus malai, tipus natiu del continent americà i tipus mongoloide. Waardenburg va predir en 1932, que la causa de la síndrome podria ser una aberració cromosòmica. Bleyer i Fanconi també proposen un origen citogenètic per a la López-Morales et al. (2000) SD: ha de donar-se amb la fertilització o anteriorment a aquest moment, durant la maduració de l’òvul o de l’espermatozoide. Penrose demostrà que és l’edat materna i no la paterna la que correlaciona amb el risc d’aparició d’aquesta síndrome. En 1959 Lejeune i col. descobreixen que la trisomia del cromosoma 21 és la causa de la SD. Jérome Lejeune https://www.fondationlejeune.org  Bases cromosòmiques de la síndrome de Down Trisomia primària o Síndrome de Down esporàdica: ≈ 96% Causa: no disjunció del cromosoma 21 ≈ 84%, Meiosi I mare ≈ 10%, Meiosi II pare ≈ 2%, Mitosi embrió, 47,XX,+21/46,XX (Mosaïcismes) Klug et al., Concepts of Genetics  Bases cromosòmiques de la síndrome de Down Trisomia primària o Síndrome de Down esporàdica: ≈ 96% Causa: no disjunció del cromosoma 21 ≈ 84%, Meiosi I mare ≈ 10%, Meiosi II pare ≈ 2%, Mitosi embrió, 47,XX,+21/46,XX (Mosaïcismes) Mačkić-Durović et al. (2017) Adaptada de Papavassiliou et al. (2015)  Bases cromosòmiques de la síndrome de Down Trisomia primària o Síndrome de Down esporàdica: ≈ 96% Causa: no disjunció del cromosoma 21 ≈ 84%, Meiosi I mare ≈ 10%, Meiosi II pare ≈ 2%, Mitosis embrió, 47,XX,+21/46,XX (Mosaïcismes) En la SD esporàdica el factor de risc més clar és l’edat avançada de la mare Wajuihian (2017)  Bases cromosòmiques de la síndrome de Down Trisomia per translocació o síndrome de Down familiar ≈ 4%. 45, XX, der (Aq;21q); A = cr. Acrocèntric Klug et al., Concepts of Genetics Bases cromosòmiques de la síndrome de Down Trisomia 21 parcial: casos rars Per inversió pericèntrica en el cromosoma 21 d’un parental Oliveira et al. (2013)  Regió crítica de la Síndrome de Down Analitzant portadors de duplicacions segmentals rares de fragments del cro. 21: 21p no està associat amb SD Regió proximal de 21q produeix alteracions distintes al SD SD és produïda per la presència de tres còpies dels gens situats en la meitat terminal de 21q (21q22.1 – 21q22.3) Associació amb SD Adaptada de Pelleri et al. (2019) Regions de sintènia entre el cromosoma 21 humà (HSA21) i els cromosomes 10, 16, i 17 de ratolí (MMUs) Antonarakis et al. (2004)  A nivell bioquímic, la SD s’associa amb la sobreexpressió de diferents enzims (gens sensibles a dosi) APP: proteïna precursora del β-amiloide, RCAN1: regulador de la calcineurina, fosfatasa responsable dels dipòsits de plaques amiloides (plaques que s’expressa especialment en cervell i cor pel que senils) presents en els cervells amb Alzheimer. Las seua probablement intervé en el dèficit neuronal i/o els triple dosi en Down podria explicar la major prevalença i defectes cardíacs. l’aparició primerenca (30-40) en alguns casos. DYRK1A: quinasa que fosforila a nombroses proteïnes com Tau, APP, alfa sinucleïna presinàptica i SOD1: Superòxid Dismutasa, que catalitza el proteïnes de senyalització intracel·lular. La seua pas de l’anió superòxid cap a peròxid d'hidrogen. El seu sobreexpressió s’ha relacionat amb la desregulació de les excés determina l'acumulació de H2O2, la qual cosa pot neurones de l’hipocamp relacionades amb la memòria i provocar peroxidació de lípids i proteïnes i danyar l’ADN. l’aprenentatge. Açò podria donar lloc a danys cerebrals i envelliment prematur. DSCAM (Down Syndrome Cell Adhesion Gart: fosforribosil-glicinamida sintetasa, Molecule): codifica una molècula d’adhesió cel·lular enzim que intervé en la síntesi de purines, el que específica del cervell pel que se’l considera candidat a explicaria l’alt nivell de purines en sang que presenten els responsable del dèficit intel·lectual. Down. L’augment de la seua funció interfereix amb el desenvolupament neuronal. COL6A1: subunitat alfa del col·lagen tipus VI, present en la majoria del teixit intersticial. Serveix d’ancoratge de les cèl·lules en el seu entorn. La seua expressió incrementada es relaciona amb defectes cardíacs i amb trastorns de la migració neuronal L’expressió fenotípica de la SD i la seua variabilitat és complexa Presència de material cromosòmic addicional en el nucli (aprox. 45 Mb) Gens que codifiquen proteïnes, RNAs no codificants, elements reguladors Comparació del transcriptoma entre bessons monozigòtics Variabilitat a nivell nucleotídic del cromosoma 21 que pot influir en la funció de cada element Antonarakis (2017) Variabilitat nucleotídica en altres cromosomes que pot tindre importància funcional  Càncer i Aneuploïdia Carcinoma ovárico L'ocurrència d’errors en la segregació dels cromosomes durant la mitosi és una característica distintiva de les cèl·lules tumorals associada a la presència d’un nombre desequilibrat de cromosomes L’aneuploïdia és tant causa com efecte de la tumorigènesi Tijhuis et al. (2019) Giam and Rancati (2015) La relació entre els efectes pro-tumorals i anti-tumorals de l’aneuploïdia determinen la progressió del càncer Giam and Rancati (2015)  Alteracions dels Heterocromosomes Les modificacions en el nombre dels cromosomes sexuals és el tipus de canvi cromosòmic que es detecta amb més freqüència en el cariotip humà La monosomia del cromosoma X és l’única no letal Les trisomies dels cromosomes sexuals (XXX, XXY, XYY) no són letals i donen lloc a fenotips menys greus que les trisomies dels autosomes i fins i tot no donar cap alteració Per què? Cromosoma Y - Conté, comparativament, un menor nombre de gens que la resta de cromosomes - Les seues funcions estan relacionades amb el desenvolupament de la gònada masculina i contribueixen a la fertilitat de l’home Cromosoma X - S'inactiven tots els cromosomes X presents en les cèl·lules menys un - Tant la monosomia com la trisomia afecten sols als gens que “escapen de la inactivació” Winham et al. (2015) Síndromes associades a aneuploïdies en cromosomes sexuals humans Yatsenko, and Rajkovical (2014) 45,X: síndrome de Turner Fenotip femení per absència del cromosoma Y Descrit per l‘endocrinòleg estatunidenc Turner, en 1938 Ford i col. (1959) determinen que es tracta de la monosomia del cromosoma X Incidència 1/2.500 recent nascudes La seua incidència és menor que la resta de les aneuploïdies del cromosoma X Encara que està en el 2% de les concepcions, més del 90% es perden en el 1er trimestre d'embaràs (per al normal desenvolupament embrionari es necessita la presència dels dos cromosomes X durant els primers dies de gestació) Base cromosòmica Adaptada de Hemmat et al. (2012) > 50% són 45,X En més del 80% dels casos es comprova que la no disjunció s’ha produït en l’espermatogènesi. A més, els òvuls sense cromosoma X rarament són viables 10-20% són mosaics (45,X/46,XX; 45,X/46,XY) 30-40% presenten anomalies estructurals en X (isocromosomes Xq, anells, delecions…) Ibarra-Ramírez and Martínez-de-Villarreal (2016)  CLÍNICA Solen identificar-se en el moment del naixement o abans de la pubertat Fenotip complex: fallada ovàrica, i característiques físiques típiques. fàcies triangular pavellons auriculars rotats cap a fora coll ample i amb plecs característics tòrax ample en escut en el moment del naixement, edema en el dors dels peus i mans estatura baixa proporcionada disgenèsia ovàrica infantilisme sexual malformacions cardíaques i renals En la gran majoria dels casos, no hi ha retràs mental, sinó dèficits específics en certs dominis Coll ample amb plecs característics (pterygium colli) Griffiths et al., An Introduction to Genetic Analysis Chaput et al. (2013)  Mapa dels fenotips Turner i possibles gens candidats Es considera que la falta d’expressió dels gens que escapen a la inactivació del cromosoma X, absents en aquestes persones, és un dels factors més importants de l’aparició de la síndrome Per exemple, la disgenèsia gonadal seria el resultat de la menor expressió de múltiples gens localitzats tant en Xp com Xq Ranke and Saenger (2001) Els productes de diversos gens lligats al cro. X són moduladors epigenètics que podrien afectar a l’expressió de gens autosòmics que contribuirien al fenotip XO Gravholt et al. (2019)  47,XXX; triple X o triplo X Fenotip femení per absència de cromosoma Y Incidència de 1 cas cada 1000-1500 dones nv. No es detecta en el naixement Estatura molt per damunt de la mitjana Venkateshwari et al. (2012) Generalment fèrtils encara que poden presentar anomalies genitourinàries i insuficiència ovàrica prematura Al igual que en altres trisomies hi ha una correlació estadísticament significativa amb l’edat avançada de la mare: 58-63% dels casos: no disjunció en la meiosi I de la mare 16-17%: errors en la meiosi II de la mare 18-19% no disjunció postzigòtica XXX (mosaics: 46,XX/47,XXX; 47,XXX/48,XXXX; 45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX) X0 Venkateshwari et al. (2012)  47,XXY: síndrome de Klinefelter Fenotip masculí per presència del cromosoma Y Descrit en 1942 per l’endocrinòleg americà Harry Klinefelter com “una síndrome que afecta als homes i que normalment es manifesta en la pubertat” És la primera alteració descrita per als cromosomes sexuals (1959) Es detecta en 1/600-1000 homes nv, però se suposa que fins 2/3 dels casos passen desapercebuts per la poca gravetat del fenotip Aquesta síndrome constitueix la causa genètica més freqüent d’azoospèrmia. La majoria de casos es detecten en estudis d’infertilitat (3% dels homes estudiats per esterilitat tenen SK) Base cromosòmica Existeixen diverses variants del SK amb cariotips 47, XXY (més del 90% dels casos) 48, XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY i mosaics 46,XY/47,XXY La severitat del fenotip correlaciona amb la quantitat de cromosomes X presents en el cariotip i els casos que són mosaics poden no ser totalment estèrils Nagvenkar et al. (2005)  El fenotip associat a la trisomia XXY podria ser resultat de la sobre-expressió dels gens que escapen a la inactivació del cromosoma X (ex. SHOX) L’home SK pot presentar les següents característiques: alt, cames molt llargues, amb poc pèl, ginecomàstia, testicles xicotets i menor intel·ligència verbal El quadre clínic pot incloure des de símptomes greus de deficiència androgènica a homes normals que són diagnosticats en les clíniques d’infertilitat El tractament amb testosterona durant l’adolescència afavoreix el desenvolupament dels caràcters sexuals secundaris masculins però no evita l'esterilitat Griffiths et al., An Introduction to Genetic Analysis  47,XYY Fenotip masculí per la presència del cromosoma Y Robinson and McFadden (2001) Descrit per primera vegada, en 1961, en un pacient home de 44 anys sense defectes físics Incidència: 1/1000 homes nascuts vius ???? Etiologia: No disjunció en la Meiosi II paterna, que dóna lloc a espermatozoides YY Homes alts, d'intel·ligència normal i sense cap alteració física Fertilitat normal i sense risc incrementat de tindre descendència amb alteracions cromosòmiques perquè en nombroses ocasions un dels crom. Y es perd en la meiosi S’han identificat en alguns casos problemes d’atenció, hiperactivitat i impulsivitat, però no presenten comportaments agressius ni antisocials Mixoploides Anomalies cromosòmiques numèriques Canvi en el nº normal de cromosomes Poliploïdia Aneuploïdia Còpia extra de tots els Pèrdua o guany de sols certs cromosomes, ex: triploïdia (3n) cromosomes, ex: trisomia 21 Mixoploïdia Dues o més línies cel·lulars que difereixen en el nº de cromosomes Mosaic Quimera Les diferents línies cel·lulars Les diferents línies cel·lulars s’han deriven del mateix zigot originat en zigots diferents Mosaic Poliploide Mosaic aneuploide ex: diploide/triploide ex: normal/trisomia 21 Mosaics versus Quimeres  Mosaic Poliploide Mosaic Aneuploide Carson et al. (2018) Adaptada de Vázquez-Díez and FitzHarris (2018) Disomia uniparental El nombre de cromosomes és el normal, però tots procedeixen del mateix parental Heterodisomia: presència de dos cromosomes homòlegs procedents del mateix progenitor Isodisomia: presència de dos cromosomes idèntics del mateix progenitor GeneReviews , University of Washington, Seattle Causes de la Disomia Uniparental Eggermann (2011) Efectes de la Disomia Uniparental La Disomia Uniparental pot tindre efectes negatius per a la salut humana en els següents casos: Quan un gen de rellevància funcional sotmès a empremta genètica es localitza en regions de Disomia Uniparental Bartolomei and Ferguson-Smith (2011) Quan una mutació autosòmica recessiva associada a un efecte patològic es localitza en regions de Disomia Uniparental Quan la Disomia Uniparental és acompanyada d’altres anormalitats citogenètiques com mosaïcisme amb cromosomes supernumeraris Matsubara et al. (2018) Síndromes de Prader-Willi i Angelman 15q11-q13 Cassidy et al. (2000) Gustafsson (2009)