Tema 13.1: Quimioterapia antiinfecciosa PDF

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.1: Quimioterapia antiinfecciosa 1. Introducción Los antibióticos son el grupo de fármacos de uso más frecuente y erróneo. Encontramos diferentes tipos de fármacos dependiendo del organismo infeccioso ante el que nos encontremos: antibacterianos, an...

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.1: Quimioterapia antiinfecciosa 1. Introducción Los antibióticos son el grupo de fármacos de uso más frecuente y erróneo. Encontramos diferentes tipos de fármacos dependiendo del organismo infeccioso ante el que nos encontremos: antibacterianos, antivirales, antimicóticos y antiparasitarios. Todos estos comparten una estrategia común de acción: ser tóxicos para los agentes infecciosos, pero no para el huésped. Estos fármacos atienden a varias clasificaciones: - Clase y espectro de microorganismos que destruye. - Vía química en la que interfiere. - Estructura química del fármaco. 1.1 Mecanismo general de acción Por lo general, siguen el siguiente esquema: Antimicrobiano + Blanco = EFECTO. La unión del antimicrobiano al blanco puede ser más o menos específica. Estos blancos son moléculas esenciales de las reacciones bioquímicas, que se seleccionan atendiendo a las diferencias más notables entre el agente infeccioso y el huésped. - En procariotas, los blancos suelen ser: pared celular, ribosomas (diferentes a los de eucariotas), DNA y membrana (las eucariotas presentan colesterol, las procariotas no y los hongos presentan un compuesto parecido, el ergosterol). La actuación sobre estos blancos dará lugar al efecto, que interferirá en la vía fisiológica y provocará la destrucción del microorganismo. 2. Dianas para fármacos antibacterianos 2.1 Reacciones bioquímicas de clase I Se trata de reacciones poco prometedoras porque se destinan a la producción de energía y precursores, de forma que no son buenos blancos. Por ejemplo: es poco útil actuar sobre la glucólisis puesto que las reacciones de la ruta son prácticamente invariables entre eucariotas y procariotas, es una ruta muy conservada. 2.2 Reacciones bioquímicas de clase II Son reacciones específicas del agente infeccioso o con mayor sensibilidad/afinidad. En ellas, sí que encontramos diferencias entre procariotas y eucariotas. Por ejemplo: - Síntesis de folato: en el mecanismo de acción interviene el grupo farmacológico de las sulfamidas. Los humanos no sintetizamos folato, sino que tenemos que ingerirlo, por lo tanto la enzima encargada de la síntesis del folato NO está presente en mamíferos, por lo que sería un buen blanco. - Metabolismo del folato a THF: aquí interviene el trimetoprim. En este caso, la enzima encargada SÍ está presente en mamíferos pero la isoforma de mamíferos es distinta a la isoforma de bacterias, presentando esta última mayor afinidad por los sustratos (del orden de 105 veces más sensible en bacterias que en mamíferos).  FARMACOLOGÍA 3º BQ Existe otra estrategia que es muy útil: la asociación de sulfamidas y trimetoprim. Si usamos uno de los fármacos sólo, el efecto que obtenemos es bacteriostático (inhibe el crecimiento de bacterias); si administramos una asociación de dosis pequeñas sulfamida-trimetoprim, el efecto que obtenemos es mayor o bactericida. 2.3 Reacciones bioquímicas de clase III Son las dianas más adecuadas. Se trata de reacciones encargadas de la síntesis de macromoléculas. Actúan en: a) Síntesis de peptidoglicano: es el campo de acción de un grupo de fármacos denominados betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas). Este grupo tiene en común que todos los integrantes presentan el anillo betalactámico, que determina el mecanismo de acción (determinado por la estructura química), que inhibe la síntesis de la pared celular. b) Síntesis proteica: aquí encontramos varios grupos de fármacos como tetraciclinas, aminoglucósidos, cloranfenicol y eritromicina. Todos tienen el mismo efecto final, la inhibición de la síntesis proteica, pero no mediante el mismo mecanismo. - La estreptomicina y otros aminoglucósidos inhiben la iniciación y provocan la lectura errónea del ARNm, la tetraciclina se une a la subunidad 30S e inhibe la unión de los aminoacil-ARNt, el cloranfenicol inhibe la actividad de la peptidiltransferasa de la subunidad 50S, la eritromicina se une a la subunidad 50S e inhibe la translocación. c) Síntesis de ácidos nucleicos: mecanismo de antibióticos como las fluoroquinolonas, que inhiben la DNA girasa y topoisomerasa II, o el aciclovir, que inhibe la DNA polimerasa. 2.4 Estructuras formadas Las estructuras formadas son similares en procariotas y eucariotas. a) Membrana: similares en ambas, pero hay veces que pueden romperse con facilidad. La diferencia de presentar colesterol y ergosterol en esta zona permite poder usar distintos fármacos: polimixinas (bactericidas) o anfotericina (ergosterol en membranas fúngicas). b) Orgánulos intracelulares y órganos: son los microtúbulos (antihelmínticos y antineoplásicos) y las fibras musculares (antihelmínticos). 3. Cambios de susceptibilidad La susceptibilidad puede definirse como la probabilidad de que se desarrolle una enfermedad concreta o en particular. En microorganismos, la susceptibilidad hace referencia a la medida en que un organismo es sensible a ser afectado por un agente externo que pueda afectar a su crecimiento o matarlo (por ejemplo: antibióticos, antivirales) La susceptibilidad ante una infección se estudia en el laboratorio tras tomar una muestra de esta. En este lugar, se identifica el microorganismo y se hace un test de sensibilidad de los fármacos que afectan al patógeno que ha dado pie a la infección, pudiendo utilizar antibióticos de espectro muy reducido que sea eficaz frente a ese microorganismo concreto (los fármacos de amplio espectro son los que más problemas generan, pues pueden dar pie a generaciones de resistencia).  FARMACOLOGÍA 3º BQ Puede haber cambios en esta susceptibilidad, pudiendo tener 2 posibilidades de cambio: En la 1ª gráfica sí hay cambios en la susceptibilidad pues cada vez se requiere más cantidad de fármaco para adquirir el mismo efecto máximo. En la 2ª gráfica sí hay cambio de susceptibilidad y además se ve afectado el alcance del efecto máximo del antimicrobiano, de forma que aunque aumentemos la concentración de antimicrobiano no vamos a alcanzar el efecto máximo, por tanto deberíamos cambiar de fármaco. También hay otros 2 conceptos muy importantes: dosis y posología. La dosis es la concentración que hay que administrar del antimicrobiano y la posología es la frecuencia de administración del mismo. En función del esquema posológico, encontramos 2 tipos de fármacos: a) Antibióticos concentración-dependientes: el efecto depende de la concentración máxima que se alcance. No importa tanto el tiempo que esa concentración esté por encima de la concentración mínima inhibidora (CMI) porque estos fármacos presentan un efecto postantibiótico prolongado en el tiempo. Para este grupo de fármacos interesa la administración de una dosis que consiga una concentración máxima muy alta pero que no importe que después baje por debajo de CMI, la dosis diaria puede ser 1 cada 24 horas. Por ejemplo: fluoroquinolonas, aminoglucósidos (en este caso se ha visto que, además de conseguir el máximo efecto, disminuyen las reacciones adversas). b) Antibióticos tiempo-dependientes: para estos antibióticos es muy importante que la mayor parte del tiempo posible la concentración esté por encima de la CMI, lo que se consigue administrando varias dosis a lo largo del día. No importa la concentración máxima que se alcance. Por ejemplo: betalactámicos, macrólidos (excepto azitromicina), tetraciclinas, etc. Muy importante respetar los tiempos porque si nos retrasamos, la zona de la gráfica que se encuentra por debajo de la CMI baja demasiado y propiciamos que los microorganismos se hagan resistentes al antibiótico.  FARMACOLOGÍA 3º BQ 4. Utilización conjunta de antimicrobianos Sinergia aditiva (bacteriostático + bacteriostático): el resultado terapéutico es igual a la suma de sus efectos aislados. Sinergia de potenciación (bactericida + bactericida): el resultado terapéutico es superior a la suma de los efectos aislados. Antagonismo (bactericida + bacteriostático): el resultado terapéutico es inferior a la del agente más activo aislado. Indiferencia: la acción combinada de ambos fármacos no es más potente que la del agente más efectivo de la combinación si se empleara solo. Cuando se emplea la asociación de 2 antibióticos se buscan los efectos positivos, sinergia aditiva o de potenciación. 5. Resistencia bacteriana a los antibióticos La aparición de resistencia a antibióticos puede darse tanto por la evolución de los propios microorganismos, adaptación genética de los microorganismos al ambiente y reproducción de bacterias resistentes generando varias generaciones en un espacio relativamente corto de tiempo (como los estafilococos) y también por las prácticas clínicas y ambientales, tanto prácticas terapéuticas inadecuadas como su uso agrícola y veterinario de forma indiscriminada. Los antibióticos entran en el ambiente a través de los hogares, granjas, hospitales y fábricas de productos farmacéuticos. 5.1 Mecanismos generales de generación de resistencia De forma general encontramos 3 tipos de mecanismos que generan resistencia a los antibióticos: a) El fármaco no alcanza el objetivo: puede deberse a la disminución de la capacidad de penetración del fármaco dentro de la bacteria o a la presencia de algún sistema de transporte (como la lipoproteína P) que se encargue de bombear hacia afuera de la bacteria el fármaco nada más entrar este. b) El fármaco no es activo: si estamos hablando de un profármaco, la reducción de la actividad del mismo puede deberse a que la bacteria consigue que las enzimas que deben activar el fármaco no lo hagan; por el contrario si hablamos de la molécula activa, las bacterias pueden inactivar el fármaco directamente (es lo que pasa con las betalactamasas). c) La diana puede estar alterada: esto puede producirse mediante mutaciones que consigan que la proteína que se expresa sea diferente y que, por tanto, el fármaco no pueda unirse a ella; o también puede darse que la bacteria se salte la ruta metabólica a la que inhibe el antibiótico, mediante el uso de una ruta alternativa. 5.2 Transmisión de resistencia La resistencia es una característica que se puede transmitir de unas bacterias a otras. Podemos destacar 3 mecanismos de transmisión de la resistencia: a) Transferencia de ADN libre de bacterias muertas. b) Transferencia de plásmidos con el gen de resistencia. c) El gen plasmídico de resistencia se integra en el cromosoma y se transfiere a otras bacterias mediante propagación viral. d) Raramente se produce la adquisición de resistencia mediante mutaciones espontáneas.