UE 4 - Physiologie - Le système endocrinien 2 PDF

UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Cours du 04/09/24 CR : ARESE Léna UE4 - Physiologie Dr. DARQUES 22 pages Le système endocrinien - 2 PLAN 1. Glande thyroïde..............................................................

UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Cours du 04/09/24 CR : ARESE Léna UE4 - Physiologie Dr. DARQUES 22 pages Le système endocrinien - 2 PLAN 1. Glande thyroïde............................................................................................................................... 2 1.1. Hormones thyroïdiennes....................................................................................................................... 2 1.1.1. Nature et structure....................................................................................................................................................... 2 1.1.2. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes.................................................................................................................... 4 1.2. Actions biologiques des hormones thyroïdiennes................................................................................... 8 1.2.1. Actions sur la croissance et le développement............................................................................................................. 9 1.2.2. Action sur les métabolismes....................................................................................................................................... 11 1.3. Régulations sécrétion de T3/T4............................................................................................................ 15 1.3.1. Régulation de la sécrétion de TSH.............................................................................................................................. 15 1.3.2. Régulation par l’iode................................................................................................................................................... 16 2. GLANDES SURRÉNALES ET PHYSIOLOGIE DU STRESS....................................................................... 17 2.1. La corticosurrénale.............................................................................................................................. 17 2.1.1. Les minéralocorticoïdes.............................................................................................................................................. 18 2.1.2. Les glucocorticoïdes.................................................................................................................................................... 20  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 / ! \ En italique = Non-dit cette année mais laissé pour la compréhension / ! \ 1. Glande thyroïde Rappels anatomiques : La glande thyroïde est une petite glande (entre 25 et 30g) qui se situe dans la loge viscérale du cou. Sa vascularisation par les artères thyroïdiennes (supérieures et inférieures) en fait la glande stricte la plus irriguée de l’organisme par rapport à son poids, et une des plus actives. En effet, elle fait partie des organes les plus irrigués et est tout le temps en activité, elle va réajuster en permanence ce qui se passe dans l’organisme. Elle intervient dans le métabolisme général. La glande thyroïde est composée de 2 lobes réunis par un isthme, on y retrouve des variations de forme d’un individu à l’autre. Sa forme dans des cas de pathologie peut changer, par exemple elle peut présenter des nodules. Les variations de volume de la glande thyroïde varient tout au long de la vie et traduisent les variations d’activités de celle-ci : elle est plus ou moins sollicitée en fonction de notre alimentation, notamment vis-à- vis de l’iode. Du point de vue histologique, on a affaire à un tissu folliculaire. Ce sont les follicules thyroïdiens qui constituent la glande et qui renferment à l’intérieur un liquide gélatineux riche en protéines qu’on appelle colloïde ou substance/suspension colloïdale. Les follicules présentent des diamètres différents avec des follicules très actifs lorsqu’ils sont de forme ronde et de grand diamètre, et des follicules moins actifs lorsqu’ils sont plus petits et de forme aplatie, on peut parler d’hypotonicité. On peut suivre l’activité des follicules selon leur capacité à fixer de l’iode et à fabriquer une protéine très importante pour fabriquer des hormones thyroïdiennes. Qui dit follicules, dit cellules folliculaire (cellules endocrines) qui vont produire les hormones thyroïdiennes. Les cellules folliculaires produisent les protéines qui se retrouvent ensuite exporter à l’intérieur des follicules dans le colloïde où il y aura après un processus d’iodation des protéines qui permet de fabriquer les hormones thyroïdiennes. Dans la thyroïde, on trouve également des cellules parafolliculaires (2 à 3% dans la thyroïde) comme les cellules C autour des follicules qui fabriquent d’autres hormones importantes (comme la calcitonine) impliquées dans le métabolisme phosphocalcique. → Les hormones T3/T4 et la calcitonine sont fabriquées par la thyroïde mais pas par les mêmes cellules ! Les cellules folliculaires fabriquent en majorité (jusqu’à 97%) d’hormones thyroïdiennes (T3/T4) en plus de la calcitonine. Ce qui nous intéresse ici, ce sont les hormones thyroïdiennes qui proviennent des follicules thyroïdiens. 1.1. Hormones thyroïdiennes 1.1.1. Nature et structure Les cellules folliculaires vont participer à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Cette synthèse est modulée par des précurseurs qui sont des dérivés iodés de la tyrosine à l’intérieur du liquide colloïde. 2  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Il existe 2 façons de rajouter des vésicules d’iodes sur les cycles benzéniques : -> MIT (monoiodotyrosine) et DIT (diiodotyrosine) = précurseurs des hormones thyroïdiennes, ils n’ont pas d’action biologique. Ces précurseurs contiennent un premier cycle benzénique auquel vient se greffer au cours du processus enzymatique, un 2ème cycle benzénique sur un résidu de tyrosine. Le tout forme une hormone thyroïdienne, c’est-à-dire 2 cycles benzéniques couplé par une liaison peptidique sur un résidu alanine, c’est ce qu’on appelle la thyronine (T3 triiodothyronine car iodé 3 fois ou RT3 reverse triiodothyronine en fonction du positionnement des sites iodés). Si l’hormone est iodée 4 fois sur les 2 cycles benzéniques, ce sera la T4 tétraïodothyronine ou thyroxine (pas de reverse T4 car les 4 sites potentiels des cycles benzéniques sont utilisés). / ! \ Pour les QCM : Tyrosine ≠ Thyronine / ! \ Ces 3 hormones T3/T4/RT3 sont des produits finaux très liposolubles. Au départ, ce sont des molécules piégées dans une protéine par cette liaison peptidique sur le site alanine. Les hormones telles qu’elles sont présentées sur l’image, ne sont pas fixées à la protéine de thyroglobuline dans le colloïde, elles sont détachées, et sont parties du colloïde (détaillé plus loin). Pour partir de cette protéine et diffuser librement dans la circulation sanguine, il faut des enzymes qui coupent cette liaison pour libérer ces molécules et passer la membrane. Ce sont les produits finaux (hormones thyroïdiennes) qui sont libérés. Lorsqu’elles sont libérées dans le sang, elles peuvent agir sur quasiment tous les tissus de notre organisme, comme l’hormone de croissance) car elles passent facilement les membranes (bien qu’elles soient souvent couplées avec d’autres hormones) L’effet biologique escompté ne va être présent que si les concentrations restent extrêmement précises : il faut que la fourchette de variation soit très faible. Quelques ng (10-9 voire -15) suffisent à changer telle ou telle action dans l’organisme, il faut donc une régulation très bonne avec une limite très étroite. Puisqu’elles sont liposolubles elles agissent dans les cellules et essentiellement sur l’ADN afin de fabriquer ou non des protéines. C’est essentiel pour notre métabolisme basal : si la concentration totale d’hormones thyroïdienne dans le sang augmente le métabolisme basal augmente. Le métabolisme basal c’est le niveau de dépense énergétique. Action biologique : RT3 > T3 > T4 en termes d’efficacité (même si T4 est la forme la plus représentée dans le sang, elle reste la moins active.) 3  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 On parle de T4 comme étant une pro-hormone (et pour qu’elle agisse plus facilement il faut qu’elle soit transformée par un système enzymatique qui va enlever un atome d’iode pour donner de la T3) : dans le tissu périphérique aussi, cette T4 est transformée en T3 ou RT3. Elles ont des demi-vies relativement longues : T4 : 9/10 jours (c’est une hormone importante qu’il ne faut pas dégrader trop vite : elle est chargée de maintenir notre métabolisme d’éveil) T3 : 1/3 jours 1.1.2. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes Pour fabriquer les hormones thyroïdiennes, on a des besoins qui vont être soit fabriqués par l’organisme, soit apportés de l’extérieur. Il existe donc deux besoins : l’iode et la glycoprotéine qui est la thyroglobuline L’iode peut venir de 2 sources : Exogène : présente dans l’alimentation (produits de la mer). C’est l’apport principal. L’iode alimentaire passe difficilement la barrière intestinale (comme le calcium), elle va donc se lier à des transporteurs pour donner de l’ion iodure I-, se détacher de cette barrière et passer dans le sang. Les besoins journaliers tournent autour de 100-150mg/j. Endogène : molécule d’iode que l’on va fabriquer ou recycler par la glande thyroïde grâce des enzymes qui vont dé-ioder des molécules pour pouvoir réinjecter en circulation l’iode qui va servir à la fabrication des hormones thyroïdiennes. L’iode endogène est recyclé par la glande thyroïde dès lors qu’il n’y en a pas assez dans l’organisme. Il y a également une protéine fabriquée en permanence par les cellules folliculaires : la thyroglobuline, c’est une glycoprotéine qui fait partie de la famille des globulines. Remarque : La cellule folliculaire possède un pôle apical dirigé vers le colloïde, et un pôle basal sur les capillaires sanguins. D’abord synthétisée de la partie basale vers apicale, la thyroglobuline va en permanence passer dans le colloïde (à l’intérieur des follicules) grâce à un processus d’exocytose. La thyroglobuline a une fréquence très importante des résidus tyrosines (énormément) dans sa séquence. Ce recyclage peut également se faire dans certains tissus périphériques comme le tissu adipeux ou musculaire enlevant, grâce des enzymes, une molécule d’iode pour faire de T4 → T3. → S’il n’y a pas d’iode ni de thyroglobuline, il n’y aura pas d’hormones thyroïdiennes Remarque : le métabolisme des cellules folliculaires est en permanence stimulé par une hormone important fabriqué au niveau de l’antéhypophyse = la TSH. Les différentes étapes de fabrication : L’iode ingéré (I2), arrivé au niveau de la barrière intestinale, va être pris en charge par des systèmes enzymatiques et va se transformer en ion iodure (I-) pour se rendre dans le sang. 4  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 1) CAPTURE ET TRANSFORMATION DE L’IODURE La première étape consiste en la capture de l’ion iodure (I-). Il existe donc un système de capture avec des transporteurs au niveau du pôle basal de chacune des membranes des cellules folliculaires. Au contact du pôle basal des membranes des cellules folliculaires, il y a des transporteurs qui vont permettre cette capture. Il y a un système enzymatique qui va agir par processus de biochimie ainsi qu’un système d’activation qui va ensuite passer par l’oxydation : on va oxyder pour former des atomes d’iodes activés qui vont pouvoir diffuser dans le colloïde. Il y a tout un complexe pour faire passer les ions iodures dans le cytoplasme des cellules folliculaires. Les transporteurs qui permettent cette entrée sont stimulés par la TSH (Thyroxine Stimulating Hormone) lorsque le taux de TSH augmente. Ce transporteur est couplé et dépendant des ATPases, c’est un transporteur actif. Il existe un système de capture du pôle basal au niveau de chacune des membranes des cellules folliculaires. Il y a ensuite un système d’oxydation pour activer les atomes d’iodes : ce qui fait que l’iode activée va pouvoir diffuser librement dans le sang. Le transporteur est activé par la TSH (thyroxine stimulating hormone) lorsque le pourcentage de TSH augmente. La TSH stimule constamment ce métabolisme. Il faut que les ions iodures passent du sang jusqu’à l’intérieur du colloïde, par la participation de transporteurs particuliers au niveau du pôle basal des cellules folliculaires. Cela nécessite de l’ATP, d’autres ions… c’est assez complexe. Grâce à ces transporteurs, les ions iodures doivent passer dans le compartiment intracellulaire. Ce passage est favorisé par la TSH, qui stimule le fonctionnement des transporteurs. Les transporteurs de la capture fonctionnent avec de la TSH (thyréotropine) et de l’ATP car ce sont des ATPases, donc des transporteurs actifs. La TSH active ce transporteur. Il y a donc une bonne capture de l'iode (molécule et non l’ion). Une fois que les ions iodures sont à l’intérieur de la cellule, ils ne peuvent pas passer la membrane apicale, ils ne peuvent pas se rendre à l’intérieur du colloïde. Il faut qu’ils subissent tout un système de transformation, d’oxydation par différents systèmes enzymatiques pour qu’ils soient activés. C’est sous forme oxydée que l’iode va pouvoir passer librement la membrane apicale des cellules folliculaires et se rendre dans le colloïde. Attention à faire la différence entre TSH (TyroxinStimulingHormone) et TRH (TyréotropineRelisingHormone) 2) IODATION (ORGANIFICATION) DE LA THYROGLOBULINE Dans le colloïde, on y trouve donc la thyroglobuline avec/ainsi que l’iode activé. Ce sont ces atomes d’iodes qui vont recommencer à se fixer sur les résidus benzéniques de la tyrosine. 5  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 La thyroglobuline a la particularité d’avoir un nombre élevé de résidus tyrosine dans son séquençage. Ainsi, la thyroglobuline va être iodée (organifiée) progressivement. L’organification est un processus extrêmement rapide. On utilise l’iode radioactif (131) dans le domaine médical pour faire des scintigraphies. Elle est injectée dans le sang et vient ensuite se fixer à la thyroglobuline. En 2 min, 50% de la radioactivité de l’iode s’est déjà fixée dans la thyroïde. Par ex : le cancer de la thyroïde peut être fulgurant si on a trop été exposées aux radiations, puisque c’est une glande très active Puis la thyroglobuline va s’ioder, s’organifier : on passe d’une thyroglobuline qui vient d’être exocytée dans le colloïde à une thyroglobuline iodée. Les atomes d’iode vont se fixer sur les résidus de tyrosine de la thyroglobuline ce qui correspond au processus d’iodation de la thyroglobuline. Principe de précaution : quand il y a une catastrophe nucléaire, les gens qui habitent autour prennent des pastilles d’iode pour empêcher que l’iode radioactive ne se fixe sur la thyroglobuline. Cependant, quand on est un peu plus loin, ça ne sert à rien de prendre des tablettes d’iode car cela abime la glande par des processus de rétrocontrôle et entraine la nécessité de prendre du Levothyrox à vie par la suite. Ex : radioactivité de la thyroïde se propage si on embrasse quelqu'un L’organification a ses limites quand on a des carences en iode ; les fortes carences rendent ce processus plus lent (même s’il y a toujours de l’iode endogène). 3) CONDENSATION DES TYROSINES IODÉES Il y a les 3 principales hormones T3/T4/RT3, sur lesquels, chacun des tyrosines a été iodé (MIT ou DIT, en fonction du nombre de cycle benzénique) Le processus de condensation permet grâce à un système enzymatique de greffer un cycle benzénique sur un autre, afin de former les fameuses molécules de thyronine, mais qui seront piégées à cause de leur liaison peptidique. Les molécules de thyronine ici sont piégées par les liaisons peptidiques, elle fait partie de la protéine, et reste donc dans le colloïde, elle ne va pas dans le sang. Pour T4, il faut 2 DIT. Pour T3 et RT3, il faut un DIT et un MIT. Remarque : thyronine c’est T4, c’est l’ensemble des 2 cycles benzéniques avec un radical d’alanine. Dans la thyronine, on a deux cycles benzéniques et non pas un seul, il faut donc en rajouter un. A un moment donné des enzymes vont réaliser un processus de condensation, pour cela, on leur rajoute un cycle benzénique. Sur la diapo on a l’exemple de T4, il lui faut donc 2 DIT, on coupe et on rajoute. C’est un système enzymatique qui va réaliser un hydroxylation pour pouvoir ensuite créer une liaison particulière d’un cycle benzénique supplémentaire sur l’autre. 6  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Dans la molécule de thyroglobuline iodée, il y a beaucoup de T4 bloquées, piégées par des liaisons peptidiques qu’il faudra casser par un système enzymatique. 4) STOCKAGE DE LA TG IODÉE DANS LE COLLOÏDE Au fur et à mesure de ce que ça se passe, la thyroglobuline va se transformer progressivement et va former le stock des hormones thyroïdiennes piégées : le stock d’iode est majoritairement sous forme de T4 (35 à 40%), et donc moins de T3 et RT3 (7 à 8%), DIT (30%) et MIT (25%). (Ne pas retenir les pourcentages) Ce sont potentiellement des hormones thyroïdiennes mais qui sont piégées à l’intérieur de la molécule de thyroglobuline, et tant que c’est piégé ça fait du stockage. C’est sous cette forme là que les hormones thyroïdiennes sont stockées à l’intérieur des follicules dans la glande thyroïde. 5) ENDOCYTOSE ET PROTÉOLYSE DES THYROGLOBULINES IODÉES Une fois que la liaison peptidique a été coupée, elle est endocytée pour passer dans les cellules folliculaires sous forme de vésicules en se couplant avec des lysosomes. Ces lysosomes possèdent un système enzymatique protéolytique capable de couper des liaisons peptidiques. Une fois que ces phagolysosomes les ont coupées, l’hormone thyroïdienne est libérée (T3, T4 ainsi qu’un peu de précurseurs) et va pouvoir passer dans le sang par diffusion en traverser la membrane basale des cellules folliculaires, et être transportée à 99,98% par des transporteurs/globulines spécifiques appelées les TBG (Thyroxine Binding Globulin), et à 0,02% en forme libre (FT3, FRT3, FT4 -> F pour Free). Mais aussi un peu de pré-albumine (TBPA) et d’albumine. A un moment donné, il faut couper les liaisons peptidiques par des enzymes : des protéases (ou peptidases ou enzymes protéolytiques) qui font de la protéolyse. Ce sont des protéases particulières car spécifiques des résidus alanine, c’est-à-dire qu’elles ne vont couper qu’au niveau des résidus alanine et non pas ailleurs. Ce sont des protéases très spécifiques. Où trouve-t-on ces protéases ? Elles sont produites par les cellules folliculaires. Il faut donc que la thyroglobuline iodée soit endocytée dans un premier temps. Puis la vésicule d’endocytose va fusionner avec des lysosomes qui contient les enzymes protéolytiques, ce qui leur permet d’exercer leur action protéolytique. Une fois coupée, on a des résidus de T4 et T3 qui vont se détacher, passer les membranes internes (des vésicules) puis la membrane plasmique de la cellule folliculaire facilement et se rendre dans le sang, principalement sous forme liée (et 0,0..% sous forme libre). Remarque : Il n’y a pas que les hormones thyroïdiennes qui passent dans le sang, on a aussi un petit peu de DIT et de MIT (précurseurs des hormones thyroïdiennes) qui vont passer, cela peut arriver même si les enzymes protéolytiques sont spécifiques. 7  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Alors il faut que les TG iodées repassent dans la cellule folliculaire dans une vésicule d’endocytose avec laquelle les lysosomes vont fusionner pour couper et libérer de la TG les hormones thyroïdiennes (séparation de T3 de T4). Comme elles ne sont pas hydrosolubles, c’est complétement différent des hormones peptidiques qui sont stockées dans des petites vésicules par diffusion. Les hormones libérées de la thyroglobuline passent directement dans le sang. 1.2. Actions biologiques des hormones thyroïdiennes Généralités Elles vont pouvoir agir sur toutes les cellules, mais préférentiellement sur notre métabolisme cellulaire. Les hormones thyroïdiennes sont fabriquées très tôt, chez le fœtus, ça commence aux alentours de la 10ème semaine, donc à la période post-embryonnaire. Ces hormones sont situées dans le cordon ombilical. Elles sont fabriquées tôt car les hormones thyroïdiennes passent extrêmement mal la barrière placentaire : s’il y a du retard, ça peut poser des problèmes à la naissance. En termes de tissu cible, pratiquement toutes les cellules de l’organisme possèdent des récepteurs aux hormones thyroïdiennes. Ce sont des récepteurs qui sont intranucléaires. Ces hormones sont très importantes pour stimuler en permanence le métabolisme cellulaire, elles sont donc similaires à l’hormone GH qui elle stimule le rôle trophique. Il faut que la fourchette d’erreur soit très petite en termes de variations de concentration d’hormones car sinon cela entraîne rapidement des troubles. L’homéostasie doit être hyper respectée. Mode d’action : ce sont des hormones liposolubles qui vont donc agir à l’intérieur des cellules, sur les récepteurs intranucléaires pour stimuler en permanence les promoteurs de gène pour que ceux-ci s’activent, et produisent des protéines enzymes qui vont stimuler le métabolisme. Les hormones thyroïdiennes vont continuellement stimuler la production des protéines qui interviennent dans la perméabilité membranaire, et elles vont également constamment stimuler la pompe ionique Na/K qui est essentielle à la vie cellulaire. C’est valable pour les ATPases, pour des protéines qui vont se retrouver à la fois au niveau des membranes plasmiques mais aussi intracellulaire. Pour l’activité biologique de T4 et T3, à concentration équivalente, la molécule T4 est beaucoup moins active que les molécules T3 et RT3 qui sont, elles beaucoup plus actives au niveau intranucléaire. On parle de T4 parfois comme « précurseur » ou « pro-hormone ». Dans certains cas pathologiques de sujet ayant des problèmes de fabrication d’hormones thyroïdiennes, il existe des médicaments qui vont pouvoir activer et accélérer transformation de T4 en T3 qui se fait souvent dans les tissus périphériques par des déiodases. Très souvent, on retrouve une action des hormones thyroïdiennes qui ne se fait pas suffisamment parce que la transformation de T4 en T3 ne s’est pas bien faite. Cela se fait au niveau des tissus périphériques. Les hormones thyroïdiennes vont dans le sang et donc agit sur toutes les cellules et tous les organes, la quasi-totalité des tissus dans l’organisme. Action est sous forme libre, tant qu’elles sont couplées avec des globulines elles ne peuvent pas agir. En termes de mode d’action, c’est une action qui ne va pas se faire de suite, il faut quelques minutes voire quelques heures pour commencer à agir et c’est une action va passer par des récepteurs couplés à la molécule d’ADN. Le fonctionnement du point de vue de la traduction se fait en association avec d’autres hormones. 8  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Les actions biologiques ne concernent uniquement la molécule qui est libre (aucune action biologique pour les hormones transportées par les TBG, il faut des enzymes qui puissent casser la liaison et libérer les hormones thyroïdiennes à proximité des cellules pour qu’elles puissent ensuite être prises en compte par ces cellules en passant la membrane plasmique. Tant que les hormones thyroïdiennes sont liées au TBG, impossible de sortir des capillaires). Cela se fait au niveau sanguin mais aussi au niveau tissulaire, car l’iode, avant d’agir, va se rendre dans les tissus et se fixer sur des protéines. Ce n’est que lorsque l’hormone sera libre, dans le sang ou dans le tissu, qu’elle pourra agir sur le métabolisme. Cela coûte très cher de doser des hormones libres dans le sang donc quand on dose les hormones thyroïdiennes, on dose les hormones totales c’est-à-dire la libre et la liée en même temps. Si on veut doser la FT3 ou FT3 (hormones libres, F pour free), il faut diminuer par 100 ou par 1000 et passer par d’autres types de dosage plus coûteux. Mais ce n’est que sous cette forme là qu’il y a une action biologique. Si on compare les actions biologiques de T3 et T4, on s’aperçoit que T4 a une action biologique extrêmement faible : elle agit mais T3 (ou RT3) est beaucoup plus active par rapport à la transduction. On appelle parfois T4 la pro-hormone. Ce sont des déiodases qui vont, au niveau des tissus, convertir la T4 en T3 ou en RT3. Dans certains traitements, il suffit de bloquer certaines désiodases particulières qui agissent au niveau tissulaire essentiellement, pour éviter de fournir beaucoup de T3 (car on sait que c’est elle qui agit principalement). C’est T4 qui est surtout stockée et donc libérée, donc il suffit d’éviter son passage de T4 à T3 pour éviter d’avoir les actions biologiques des hormones thyroïdiennes. Il faut que les concentrations dans le sang de l’hormone libre restent dans des limites étroites au risque d’avoir des effets changés voire inverses. Il faut rester dans une fourchette très étroite, la concentration doit être maintenue constante pour avoir l’effet biologique désiré. Si on sort de la fourchette, la même molécule peut avoir les effets opposés sur un même tissu car les récepteurs ne seront plus les mêmes (il y a des récepteurs à basse ou haute affinité qui ne se déclenchent pas au même moment, et avec des mécanismes transductionnels différents et donc pas du tout les mêmes effets). Remarque : On estime 0,002% d'hormones thyroïdiennes libres dans le sang parmi la quantité totale. 1.2.1. Actions sur la croissance et le développement Après la naissance, le dosage des hormones thyroïdiennes (T3/RT3/T4) et de la TSH est un test fait systématiquement car ce sont des hormones qui participent énormément à la croissance. Sur la croissance : Avant la naissance, l’action des hormones thyroïdiennes va se faire surtout sur les tissus en remaniement. Les hormones thyroïdiennes ont une action sur la croissance in utéro mais également dans le post partum (avant et après l’accouchement). Dès la 9-10 ème semaine, l’embryon commence à produire des hormones thyroïdiennes, elles ont une action très importante sur le métabolisme des cellules et la croissance notamment sur l’organogenèse, ainsi que la différenciation cellulaire et des tissus puis la maturation. Elle est également fondamentale pour processus de myélinisation du tissu nerveux (si déficit d’hormones, dysfonctions au niveau de la transmission des messages nerveux et au niveau cognitif). Après la naissance : De la première année de la vie jusqu’à l’adolescence (même à un processus de croissance bien entamé), ces hormones sont particulièrement importantes : elles agissent en synergie avec 9  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 GH (l’hormone de croissance) particulièrement sur la croissance des os et sur les tissus mous (cartilage de croissance/conjugaison). Si les dosages sont réduits tous ces phénomènes seront impactés. Sans hormones thyroïdiennes on ne peut pas vivre car elles sont essentielles, comme la GH elles agissent sur toutes nos cellules qui possèdent des récepteurs aux hormones thyroïdiennes, donc quasiment partout = hormone ubiquitaire. Elles ressemblent à l’hormone de croissance. En agissant sur toutes les cellules le but principal est d’agir sur les réactions métaboliques c'est à dire de stimuler en permanence les cellules un peu comme le fait la GH. Elle a des actions plus spécifiques sur la croissance et le développement : elles sont importantes avant la naissance, elles sont produites relativement tardivement vers la 10ème ou 11ème semaine embryonnaire, ce qui fait qu’elle dépend du métabolisme de l’embryon et très peu de la mère car elles passent peu la barrière placentaire. Après la naissance les hormones thyroïdiennes très active au cours de la vie, stimulation du développement du système nerveux et tissu squelettique. Si on a un déficit en hormones thyroïdiennes, on a des nains hypothyroïdiens. Ce sont des hormones primordiales qui agissent en synergie avec l’hormone de croissance (GH) sur les tissus de soutien, sur le cartilage de conjugaison notamment → stimulation de la multiplication du cartilage de conjugaison. Cette action synergique entre hormone thyroïdienne et hormone de croissance permet un bon développement de ce cartilage au niveau du cartilage de conjugaison.  Elle va permettre au niveau du tissu de soutien de stimuler la multiplication des cellules du cartilage de conjugaison grâce à une action en synergie avec la GH. Mais elles agissent sur la croissance de toutes les cellules, y compris le cartilage de conjugaison, mais aussi sur le SN. Après la naissance les hormones thyroïdiennes sont très actives pendant les premières années de vie avec simulation du développement du système nerveux et tissu squelettique et cartilage de conjugaison en association avec l’hormone de croissance (GH). Sur la maturation et développement du système nerveux On a remarqué chez des enfants qui n’ont pas suffisamment d’hormones thyroïdiennes dans l’organisme, des retards de croissance importants sur plusieurs types d’organes et surtout le SN, voire des retards mentaux qui peuvent être très importants. Si ce n’est pas traité, il peut y avoir un déficit important sur la maturation du SN qui peut continuer jusqu’après la fin de croissance. Même si on a atteint sa taille définitive, si on a un moment donné une hypothyroïdie, il peut y avoir des problèmes au niveau du SN car il agit et à une grande influence dessus. Il peut également y avoir des retards de croissance/d’ossification avant la naissance très importantes. Le dépistage reste donc essentiel, et fait partie des protocoles utilisés à la naissance chez les nouveau-nés, pour faire des dosages d’hormones thyroïdiennes, de TRH et TSH, pour voir s‘il faut agir ou si tout va bien. 10  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Elles agissent sur le système de maturation du système nerveux, maturation liée notamment au développement de la myéline. « Pas d’hormones thyroïdiennes = pas de myéline », donc gros problèmes au niveau du système nerveux tant central que périphérique.  Le processus de myélinisation, que ce soient les dendrites ou les axones des cellules nerveuses dépend fortement des hormones thyroïdiennes. Donc s’il y a des déficits, il faut les dépister très tôt et éventuellement supplémenter pour que la croissance se fasse normalement. 1.2.2. Action sur les métabolismes 1) Métabolisme basal et régulation de la température Les hormones thyroïdiennes n’agissent pas uniquement sur les cellules nerveuses, elles agissent sur toutes les cellules car les principales actions se portent sur les métabolismes des cellules. Le métabolisme surtout sollicité est le métabolisme basal : c’est la fourniture énergétique minimale nécessaire à la survie des cellules (quand on dort, à la neutralité thermique et dans certaines conditions). Le métabolisme basal est dicté par la concentration des hormones thyroïdiennes tout comme la régulation de la température. La quantité de protéines enzymes produites ont une action sur la température corporelle avec production de chaleur. Il y a la consommation d’oxygène qui est corrélée à la quantité de protéines enzymes qui participent à la formation d’ATP et qui fait qu’en termes de chaleur on va avoir des variations : c’est le métabolisme basal. Si nos hormones thyroïdiennes augmentent pour X raisons (physiologique ou pathologique), on augmente le métabolisme basal, on augmente notre température corporelle. C'est le fait que ces hormones soient sans cesse en entrain de stimuler notre métabolisme qui fait que ce sont elles qui régulent le métabolisme basal. Ce métabolisme est responsable de production d’énergie (ATP) par effet joule au niveau mitochondriale entrainant une production de chaleur. La fabrication d’ATP par les ATP synthases est dépendante de la quantité d’hormones thyroïdiennes produite par l’organisme et est responsable de l’augmentation de la température. Les personnes hyperthyroïdiennes auront tendance à avoir une température corporelle légèrement plus élevée que 37°, et inversement pour les hypothyroïdiens. On peut le mesurer par calorimétrie, on le mesure en kcal, par des calorimètres qui permettent de déterminer le métabolisme basal. Il faut se mettre dans des conditions standardisées. C’est surtout par la concentration en oxygène que l’on va mesurer : Donc c’est la VO2 qui permet d’estimer de façon plus précise le métabolisme basal. On la mesure donc indirectement, puis on applique des formules (si on augmente le métabolisme basal on augmente la consommation d'ATP si on augmente la consommation d'ATP on augmente la consommation d'oxygène). Si on consomme plus d’oxygène, on brulera plus de substrat énergétique. Ce sont des calculs réalisés au travers la consommation en oxygène : on peut estimer quel est le métabolisme basal. 11  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Exemple : Quand la cellule utilise de l’énergie, lorsqu’elle est minimale, elle va brûler une certaine quantité d’oxygène. Il suffit donc de mesurer la quantité d’oxygène mesurée, pour ensuite aboutir à une production de 10 kcal. De plus, produire de l’énergie au niveau mitochondrial se solde par une production de chaleur : c’est ce qu’on appelle l’effet Joule et qui fait que notre corps est à 37°C. Il suffit de mesurer précisément la température pour voir que si le métabolisme basal augmente, la température augmente également. D’où le fait que les hyperthyroïdiens, même par des temps froids, ont chaud et sont en t-shirt.  Une augmentation de la T° est un reflet d’une augmentation de production d’hormones thyroïdiennes qui vont élever le niveau de métabolisme basal, estimé par la consommation d’oxygène (donné en général en L/min) et qui se fait par des tests respiratoires. Une augmentation de la consommation en oxygène est le reflet d’un hyperthyroïdisme, et pour la diminution d’un hypothyroïdisme (avec les troubles associés : toujours froid, apathique…). Si la TSH augmente alors T3 et T4 augmentent notamment en cas de froid extérieur. Ainsi notre corps va augmenter la production de chaleur par utilisation d’oxygène au niveau des mitochondries. C’est un mécanisme particulier qui agit sur les ATPases qui permettent de fabriquer de l’ATP et produire davantage de chaleur. 2) Effets secondaires sur les autres métabolismes Il y a des actions plus spécifiques qui sont qualifiées d'effets secondaires qui dépendent des molécules auxquelles on s’intéresse, notamment sur la production d’énergie par les nutriments, on parlera alors de métabolisme intermédiaire. o Métabolisme glucidique : Les hormones thyroïdiennes injectées dans le sang produisent une hyperglycémie modérée. Cette hyperglycémie est causée par une augmentation de l’absorption de glucose au niveau intestinal (les hormones thyroïdiennes agissent sur des transporteurs qui favorisent l’absorption). Mais cette augmentation de la glycémie passe également par une production hépatique de glucose, le foie étant stimulé par ces hormones. On est dans le même cas que le glucagon, une augmentation en hormones thyroïdiennes va stimuler la glycogénolyse au niveau hépatique et de la néoglucogénèse à partir d’acide aminés gluco-formateurs. Les hormones thyroïdiennes renforcent également l’absorption glucidique au niveau intestinal, en agissant sur un transporteur du glucide. → Si quelqu’un fait une hypoglycémie sévère : Il faut faire une injection de glucagon, pas lui donner du sucre sous la langue. (Manœuvre d’urgence) →pancréas Les hyperthyroïdiens n’ont pas de problème de triglycérides C’est une action non pas sur le foie mais sur les tissus adipeux. o Métabolisme lipidique : Une augmentation de concentration en hormone thyroïdienne entraine une stimulation du catabolisme des graisses et donc cela provoque l’augmentation du processus de lipolyse (dégradation des graisses comme le glucagon), ce qui permet de lutter contre l’hypercholestérolémie et agissent énormément et catabolisent sur le taux de LDL (mauvais cholestérol). 12  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 En généralisant : Hypothyroïdisme = hypercholestérolémie Hyperthyroïdisme = hypocholestérolémie Pour le métabolisme protéique et le métabolisme phosphocalcique, l’action va dépendre de la concentration en hormones o Métabolisme protéique : À concentration physiologique (à très faible concentration), elles ont une action anabolisante, c’est-à-dire qu’elles stimulent la synthèse protéique. Les récepteurs responsables des métabolismes des protéines n’ont pas la même sensibilité. Les hyperthyroïdiens sont « maigres » et mangent pour 2 avec un bon métabolisme basal et ils ont une fonte musculaire, protéiques. Si les concentrations augmentent, on aura l’effet contraire/inverse, c’est-à-dire qu’elles les détruisent = EFFET CATABOLIQUE, avec une action sur le tissu musculaire essentiellement (fonte des muscles squelettiques, ce pourquoi les hyperthyroïdiens sont toujours très secs). o Métabolisme phosphocalcique des os : À concentration physiologique, elles ont une action anabolisante sur l’os qui est favorable à l’ostéogenèse (minéralisation de l’hydroxyapatite), il y a une stimulation des ostéoblastes et une inhibition des ostéoclastes. Mais si les concentrations sont trop fortes en hormones thyroïdiennes, cela favorise les processus d’ostéolyse (déminéralisation des os qui va se répercuter sur la calcémie et la phosphatémie : si l’os se déminéralise, les ions vont augmenter dans le sang). Sur les métabolismes protéique et phosphocalcique, on a des effets vraiment opposés quand les concentrations vont changer. Les mécanismes traductionnels ne sont pas les mêmes au niveau cellulaire, les activateurs/promoteurs de gènes (les récepteurs étant sur l’ADN) ne sont pas du tout les mêmes, ce ne sont pas les mêmes protéines/histones qui répondent. Sur le système cardio-vasculaire : Le cœur est particulièrement sensible aux hormones thyroïdiennes, il y a une très grande densité de récepteurs au niveau des noyaux des cardiomyocites. Elles provoquent un effet chronotrope positif (augmentation de la fréquence cardiaque) et un effet inotrope positif (augmentation de la force de contraction cardiaque) moins marquée, ainsi qu'une tachycardie. Ex : Les hyperthyroïdiens ont une fréquence cardiaque au repos plus élevée que la moyenne. Sur les vaisseaux : Au niveau des vaisseaux, on note l’augmentation des mitochondries. La chaleur crée une vaso-dilatation, et agit forcément sur la façon dont comment le sang va s’écouler : ça va faciliter le passage du sang au niveau des vaisseaux : rôle indirect par l’augmentation de la thermogénèse. La vaso-dilatation est un effet indirect de la chaleur qui entraîne un relâchement des vaisseaux. 13  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Sur le système nerveux : Il y a une action sur le SNC et le SNV. Les hormones thyroïdiennes permettent d’augmenter le nombre de récepteurs bêta adrénergique qui conditionne l’action des catécholamines, notamment de l’adrénaline : à même concentration, l’adrénaline sera plus sensible en présence d’hormones thyroïdes. Sur le système nerveux périphérique (cette année précise système nerveux somatique), elles agissent par la myélinisation, elles permettent de maintenir des bons réflexes et l’excitabilité du système. Les hormones influent sur la mise en action des réflexes ainsi que sur leur durée, s’il y a beaucoup d’hormones, alors les réflexes seront très rapides. Il y a une influence sur la vie de relations. Les hypothyroïdiens souffrent très souvent de dépression due à la baisse de l’excitabilité du SNC. Ex : Chez un hypothyroïdien, si on calcule les temps de conduction de l’info nerveuse, on se rend compte que cela chute Ex : Les personnes hypothyroïdiennes perdent la mémoire, les réflexes sont moins précis, aspect cognitives, appatie, aspects dépressifs associés, blancheur de peau, froid. Elles agissent aussi sur les stimulations des processus mnésiques et cognitifs. L’atteinte se fait aussi au niveau du système de mémorisation. En déficit, on a des troubles dans la conduction du message nerveux, mais aussi des troubles cognitifs : on parle de crétinisme. Sur le système digestif : Les hormones thyroïdiennes agissent aussi sur le SNV et les voies nerveuses végétatives, l’action se fait surtout au niveau digestif. Lors de carence d’hormones, tout le système digestif est touché en termes de motricité digestive, et de capacité à produire des sucs digestifs. Les viscères sont particulièrement touchés par la baisse en concentration. Lors d’une hypothyroïdie, la motricité intestinale est altérée : le transit intestinal est perturbé, il y a moins de sulfates : ce qui met le système digestif en veilleuse, avec des réflexes digestifs et motilité faible donc influence sur la prise de poids. Sur le système musculaire : Sur le système musculaire, rôle trophique aux concentrations physiologiques (faibles), mais si forte sécrétion, augmentation du catabolisme des protéines donc effets délétères avec une fonte musculaire. Il peut y avoir des myopathies lors des troubles de concentration d’hormones thyroïdiennes. Sur le système tégumentaire : Il y a une action sur les processus sécrétoires au niveau de la peau, d’hydratation de la peau. o Au niveau central, on a vu que les hormones thyroïdiennes interviennent sur les processus cognitifs grâce à la myélinisation, mais elles ont aussi un rôle important dans le maintien de l’état de vigilance (avec d’autres hormones) car elles maintiennent l’excitabilité des cellules nerveuses. o Sur le système digestif : au niveau intestinal, permet d’augmenter la motilité et donc de favoriser le transit (lié au système nerveux végétatif). o Sur le système nerveux végétatif : elles ont un rôle aussi, lors d’hypothyroïdie on peut avoir des problèmes gastriques, on peut avoir des retombées digestives, des effets sur les téguments, sur la peau importante comme l’irrigation et les sécrétions/hydratation de la peau 14  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 1.3. Régulations sécrétion de T3/T4 Cela va passer essentiellement par 2 grands mécanismes : - La concentration en iode - La TSH hypophysaire 1.3.1. Régulation de la sécrétion de TSH La TSH joue un rôle stimulateur, donc réguler la TSH par le biais de la TRH revient à réguler le fonctionnement de la thyroïde. La régulation par les centres nerveux supérieurs : La régulation passe par l’axe hypothalamo-hypophysaire par le biais de la TRH (= Thyréotropine Releasing Hormone) et TSH (= ThyroXINE Stimulating Hormone), T3, T4. C’est le principal facteur régulateur. La régulation par rétrocontrôle négatif Là-dessus peuvent se surajouter des rétrocontrôles/feedbacks (négatifs) provenant de la quantité d’hormones thyroïdiennes dans l’organisme, pour freiner éventuellement s’il y en a trop : on agit alors au niveau des récepteurs des cellules thyréotropes de l’antéhypophyse, pour faire baisser la synthèse de TSH lorsqu’il y a trop d’hormones. Chez l’hyperthyroïdien, on a un taux de TRH et TSH très faible car ce phénomène de régulation se met en place pour limiter la grande quantité d’hormone et vient inhiber le système enzymatique qui fabrique la TSH (feedback négatif très important). Tandis que chez l’hypothyroïdien, on a un feedback quasi inexistant (T3, T4 très faible) et une concentration en TRH et TSH très importante pour essayer de compenser. → Axe hypothalamo-hypophysaire Donc la régulation de la TSH se fait en agissant sur l’hypothalamus, que ce soit dans le cadre de stimulus stressants qui peuvent être inhibiteurs ou stimulateurs de la synthèse de TSH. Ex : Un des facteurs stressants important est le froid, qui participe au maintien de l’hyperthyroïdisme, et d’autres contribuent à faire diminuer les taux de TRH et donc TSH. C’est le principal facteur régulateur. Là-dessus peuvent se surajouter des feedbacks (négatifs) provenant de la quantité d’hormones thyroïdiennes dans l’organisme, pour freiner éventuellement s’il y en a trop : on agit alors au niveau des récepteurs des cellules thyréotropes de l’antéhypophyse, pour faire baisser la synthèse de TSH, mais aussi un peu sur le système magnocellulaire notamment des facteurs environnementaux. Les autres formes d’hormones ont tendance à diminuer ou augmenter la synthèse de TSH/TRH. Chez l’hyperthyroïdien, on a un taux de TSH très faible tandis que chez l’hypothyroïdien, on a un feedback quasi inexistant et une concentration en TSH très importante pour essayer de compenser. 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 1.3.2. Régulation par l’iode D'autres aspects interviennent, notamment la quantité d'iode dans l'organisme, les mécanismes diffèrent selon les consommations. Cela peut faire apparaître des troubles, notamment un fonctionnement anormal de la glande thyroïdienne avec la présence de goitres, par exemple, qui marque une souffrance. Goitre : augmentation anormale du volume de la glande thyroïde qui note une accélération du métabolisme pour faire des compensations lors d’une carence d’iode, lorsque l’apport en iode est trop faible. Augmentation des iodures plasmatiques = excès d’iode exogène (on bouffe trop de moule) par exemple Prendre trop d’iode, manger trop iodé, n’est pas bon car cela crée une forme d’hyperthyroïdisme qui va créer une réaction de la glande pour faire baisser la fabrication d’hormones, ce qui fait ensuite basculer dans une forme d’hypothyroïdisme au bout de plusieurs mois. → Dans un 1er temps, cela va faire augmenter la quantité d’hormone thyroïdienne. Mais on va ensuite avoir des mécanismes de compensation qui se mettent en place et faire diminuer. L’augmentation n’est donc que provisoire du fait de l’existence de mécanismes qui vont limiter la production d’hormones thyroïdiennes Ce sont des processus enzymatiques dits de blocages : lorsqu’il y a trop d’hormones thyroïdiennes, on a des processus enzymatiques qui vont bloquer la capture, l’organification, le système d’endocytose… La glande s’active, elle va essayer de bloquer de plus en plus cette augmentation d’hormones, et on peut arriver à un processus d’échappement lorsque l’apport en iode ne baisse pas. On limite la production durant quelques jours, mais les processus de blocages ont une limite et ne peuvent plus se faire, ce qui crée un hyperthyroïdisme. Processus d’échappement : c’est lorsqu’on arrive à la limite des processus enzymatiques de blocage, la concentration en hormones thyroïdiennes va fortement augmenter. Si la glande continue de se fatiguer avec une trop grande quantité d’iode, on arrive en pathologie : la synthèse d’hormones ne va plus se faire. o Carences iodées = peu d’iode exogène donc utilisation ++ de l’iode endogène. Mécanisme inversé, peu d’iode et recycle l’iode endogène. On trouve de l’iode dans la thyroïde, mais aussi dans les tissus périphériques, tissus adipeux, les muscles, certains éléments figurés du sang… l’iode endogène est utilisé au max. Ce qui est sollicité, ce sont les processus enzymatiques : on augmente le métabolisme pour déioder → processus de recyclage par la glande thyroïde qui est mise à contribution. Ainsi, on a une sursollicitation de la glande thyroïde pour permettre de maintenir des taux corrects et le goitre va s’installer. Cependant, si le sujet continue de ne pas avoir une source exogène d’iode, il va progressivement basculer sur un hypothyroïdisme (elle travaille plus pour augmenter l’absorption de l’iode). On parle de processus d’échappement : on ne peut plus continuer à solliciter ces systèmes enzymatiques. Dans tous les cas, s’il y a trop ou pas assez d’iode, cela n’est pas bon car on a une hyper sollicitation de la glande thyroïde. 16  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 2. GLANDES SURRÉNALES ET PHYSIOLOGIE DU STRESS GÉNÉRALITÉS Ce sont des organes en forme de pyramide, situées sur les reins. On a 2 parties dans les glandes surrénales : la corticosurrénale et la médullosurrénale. Ce sont des glandes strictes, c’est-à-dire qu’elles permettent uniquement de produire des hormones. Les cellules qui les constituent sont totalement différentes au niveau morphologique et fonctionnel. - Partie externe : Corticosurrénale (extérieur) : produisent les corticostéroïdes ou stéroïdes surrénaliens, au contraire de la partie interne, il n’y a PAS de vésicule de sécrétion. - Partie interne : La Médullosurrénale (intérieur, partie interne/profondes) : possèdent les cellules chromaffines (cellules de sécrétions) qui produisent des catécholamines stockées dans des vésicules de sécrétion. Au cours de certains stimuli spécifiques, on aura une exocytose qui font passer dans le sang ces catécholamines qui sont principalement de l’adrénaline. On distingue donc là cortico de la médullosurrénale au niveau morphologique. 2.1. La corticosurrénale Elle possède morphologiquement 3 couches avec de légères différences morphologiques qui proviennent d’une différence fonctionnelle au niveau des cellules produisant des stéroïdes (différences de volume, de prolongements cytoplasmiques). Les cellules étant différentes, elles ont des pools enzymatiques différents/différentes enzymes présentes qui aboutissent à la synthèse de stéroïdes différents avec la même molécule de cholestérol (production enzymatique différente). On retrouve : - La couche glomérulée la plus externe/superficielle = pool enzymatique qui, à partir de la molécule de cholestérol, va fabriquer essentiellement des minéralocorticoïdes : l’aldostérone notamment (principal minéralocorticoïde synthétisé par l’organisme). Elle agit sur les minéraux, sur certains électrolytes de l’organisme. - La couche fasciculée, couche moyenne = la plus importante par son épaisseur et qui produit donc le plus d’hormones corticosurrénaliennes, elle est centrale. Elle aboutit à la synthèse de cortisol et tous ses dérivés, ce qui en fait la principale molécule stéroïdienne fabriquée par les corticosurrénales. Elle fait partie de la famille des glucocorticoïdes car elle agit surtout sur le métabolisme du glucose / des glucides. - La couche réticulée, la plus interne = elle se trouve au-dessus des cellules chromaffines. On a un autre pool enzymatique qui permet, à partir de la molécule de cholestérol, de fabriquer des 17  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 androgènes surrénaliens, encore appelées hormones sexuelles mâles fabriquées par la surrénale. On trouve surtout la DHEA et un peu de testostérone (très importante chez les femmes/dans la physiologie féminine car c'est la partie des cellules qui fabriquent la plus grande quantité de testostérone de l'organisme car les ovaires en fabriquent très peu donc c’est la principale production). 2.1.1. Les minéralocorticoïdes Pour la synthèse, on part de la molécule de cholestérol, puis aller sur la production de progestérone, et ensuite par des hydroxylases très précises qu’on ne trouve que dans la couche glomérulée, on va à partir de la progestérone, orienter vers la formation d’aldostérone qui sera le produit final. Pour la sécrétion, on a une diffusion à travers la membrane car liposolubles et elle va se rendre dans le sang. (-> QCM : l’aldostérone est sécrétée par exocytose = FAUX, par diffusion) Transport : globulines spécifiques qui font partie des CBG (Cortisol Binding Globuline). Très peu de cortisol libre. Les CBG transportent l’aldostérone et les stéroïdes surrénaliens (cortisol et dérivés). Pour le métabolisme, cette molécule va être éliminée au niveau rénal et hépatique. 2.1.1.1 Principale action biologique de l’aldostérone L’aldostérone est très importante. Son action principale est au niveau rénal, au niveau des tubules des néphrons/ cellules tubulaires (dans une zone particulière, qui est la partie terminale des néphrons) pour augmenter le processus de réabsorption de sodium en agissant sur des transporteurs. Si on réabsorbe du sodium, on a un effet osmotique, c’est-à-dire qu’on retient de l’eau dans l’organisme (cf cours milieu intérieur : permet de maintenir une certaine tonicité de notre milieu intérieur → 142 mEq/L). Ainsi, l’aldostérone est un facteur important de régulation de la natrémie, elle permet donc de contrôler la concentration de sodium dans le sang. Cette hormone est très importante pour conserver notre homéostasie. On a également une action au niveau salivaire, les glandes salivaires sont activées par cette aldostérone, notamment la parotide, et aussi les glandes sudoripares (peau) qui sont stimulées. Elle permet aussi d’excréter du potassium, elle maintient une bonne sécrétion de potassium. Du point de vue cardiaque, il n’est pas bon d’avoir trop de potassium (hyperexcitation cardiaque qui peut provoquer un arrêt cardiaque), ni pas assez. Action aussi sur l’hypothalamus (appétit pour le sel). Ce n’est pas une hormone vitale car le rôle principal est au niveau rénal mais elle a une action très importante au niveau rénal = troubles de tension, troubles rénaux mais qui peuvent être compensés. 2.1.1.2 Régulation de la sécrétion d’aldostérone Elle est régulée essentiellement par un facteur : la natrémie = concentration en sodium dans le sang, au niveau rénal. 18  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 L’aldostérone favorise l’hypernatrémie, donc l’augmentation de sodium dans le sang. Ainsi, ce qui stimule la synthèse d’aldostérone est l’hyponatrémie. On a aussi l’hypernatrémie qui devient un processus inhibiteur sur la synthèse d’aldostérone. C’est le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : l’hyponatrémie perçue au niveau de l'appareil juxtaglomérulaire (à côté du glomérule du néphron) qui possède le capteur au sodium, ce qui va produire de la rénine (qui est une enzyme, il précise cette année que c’est la principale hormone fabriquée par le rein) s’il y a une détection d’hyponatrémie. La rénine (qui est en circulation dans le sang) au contact de l'angiotensinogène fabriquée en permanence par le foie, va la transformer en angiotensine I (pratiquement pas d’effets biologiques, effet vasopresseur très faible), qui a l'aide de l'ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine) fabriquée par les poumons, va transformer l’angiotensine I en angiotensine II qui va agir sur la corticosurrénale (stimulation des cellules de la zone glomérulée) et va faire augmenter la synthèse d’aldostérone. L'angiotensine a aussi une action sur les vaisseaux, provoquant une constriction des vaisseaux sur les muscles lisses mais également sur l'hypothalamus qui déclenche le processus de soif, mais son principal effet est sur la corticosurrénale. (Donc la régulation passe par le rein, et permet ensuite une fois que l’aldostérone a été fabriquée, d’avoir une action rénale de l’aldostérone pour réabsorber le sodium.) La kaliémie a un effet également sur la régulation, mais dans le sens inverse. On peut avoir une régulation par l'hyperkaliémie (potassium) (elle doit être importante) → synthèse d’aldostérone (stimulation), tandis que l’hypokaliémie provoque une inhibition. Explication = lorsque qu’on réabsorbe davantage de sodium au niveau rénal on va secréter davantage de potassium. L’ACTH fabriquée par la POMC dans l'antéhypophyse dans les cellules corticotropes peut stimuler la synthèse des 3 couches de la corticosurrénale = effet stimulateur pratiquement tous les corticoïdes surrénaliens. (Voir l’axe hypothalamo-hypophysaire). C’est l’apport trophique qui permet de maintenir une bonne activité pour que la corticosurrénale travaille correctement. C’est la réaction de résistance au stress organique = augmentation de CRH qui augmente la synthèse d’ACTH (perturbe le milieu intérieur donc ne doit pas durer trop longtemps). Il existe d’autres facteurs : On a des facteurs de pression artérielle qui déclenchent le système angiotensine-aldostérone (ex : lorsque la pression artérielle est trop basse). On a aussi l’ANF (Facteur Natriurétique Atrial) qui est fabriqué par le coeur/atrium va avoir un effet inhibiteur sur la sécrétion d’aldostérone, qui crée une natriurèse, c’est-à-dire une fuite de sodium dans les urines. 19  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Ils peuvent être nycthéméraux, circadiens. On peut avoir certains agents stressants, qui vont stimuler la CRH qui elle-même stimule l’ACTH (voir physio du stress) L’aldostérone n’est pas une hormone vitale (contrairement au cortisol), on peut avoir des troubles mais cela ne sera pas très grave. L’action est surtout au niveau rénal. 2.1.2. Les glucocorticoïdes Synthèse : Comme pour l’aldostérone, on part de la molécule de cholestérol, puis aller sur la production de progestérone, mais après on part sur un autre système enzymatique/autres intermédiaires (pas d’hydroxylase ici) qui vont orienter la progestérone vers le cortisol et qui ont peu ou pas d’actions biologiques. Les enzymes sont spécifiques à cette couche. Sécrétion : Diffusion à travers membrane car liposoluble, et elle va se rendre dans le sang. Transport : globulines spécifiques CBG, très peu de cortisol libre. Métabolisme : système de conjugaison au niveau rénal et hépatique. 2.1.2.1 Actions biologiques SUR LES METABOLISMES CELLULAIRES LE CORTISOL EST ESSENTIELLE A LA SURVIE DE NOTRE ORGANISME. Il agit sur un grand nombre de métabolisme cellulaire. Ce métabolisme cellulaire, il agit en particulier sur le métabolisme qui va produire de l’ATP donc celui des glucides (le plus important), lipides et protéines. Surtout sur le métabolisme des glucides ++ = le cortisol est une hormone du stress, qui déclenche donc une hyperglycémie modérée : il est hyperglycémiant (effet semblable à celui du glucagon et des catécholamines). Il stimule les métabolismes cellulaires/les systèmes enzymatiques mais surtout celui des glucides en agissant sur le foie avec la néoglucogenèse (production de glucose dans le foie à partir de glycogène), mais également sur des tissus périphériques comme les muscles. Cette molécule inhibe les récepteurs au glucose (transporteur glut) donc stimule un processus d’insulinorésistance par conséquent le cortisol est du poison pour les diabétiques de type II surtout. Le diabète est aussi aggravé par les traitements anti-inflammatoires stéroïdiens (cortisol). On dit que le cortisol possède un rôle anti-insuline. Sur le métabolisme des lipides = il agit sur le tissu adipeux en stimulant le processus de lipolyse et en diminuant le processus de lipogenèse, il met à disposition des acides gras libres (comme chez les diabétiques) : augmentation de la concentration en acides gras sanguins. Sur le métabolisme des protéines = on a un processus semblable à celui des hormones thyroïdiennes qui dépend de la concentration. À concentration physiologique (faible concentration), on obtient un effet anabolique. À forte concentration, cela va stimuler le processus catabolique de façon importante. Ce qui entraîne une fonte musculaire. 20  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Sur le métabolisme phosphocalcique = concernant les os. À concentration physiologique, cela favorise l’ostéogenèse. A forte concentration, il y a une favorisation de l’ostéolyse. Si on perdure le traitement à base de cortisone, on a un processus de déminéralisation qui fragilise le tissu osseux. Sur le métabolisme hydrique et électrolytique = sur le court terme (quelques heures), il retient de l’eau : il y a un effet de rétention d'eau et de sel (effet précoce) → attention de ne pas trop manger de sel quand on prend de la cortisone. D’autres mécanismes permettent, sur du moyen et long terme (au bout de 24 à 48h), d’évacuer de l’eau (agit au niveau rénal par des mécanismes complexes : on a une augmentation de la diurèse de manière plus tardive). SUR LES DÉFENSES DE L’ORGANISME Il existe différents types d’anti-inflammatoire, mais si on veut une action puissante et réduire l’inflammation, on donne de la cortisone. Les corticostéroïdes vont affaiblir les défenses → système immunitaire amoindri. En cas de traitement anti-inflammatoire ou antibiotique, il faut avoir une durée limitée. Ils ont des effets anti-inflammatoire (première indication du cortisol), anti-allergique et immunosuppresseur. Effet anti-inflammatoire dépend de la voie d’administration du cortisol. But : réduire la vasodilatation + réduire l’augmentation de la perméabilité vasculaire dû à l’inflammation. Si on l’administre sous forme de pommade, on va avoir un effet local → cela fait baisser les médiateurs de l’inflammation (histamine : molécule qui est un puissant vasodilatateur) au niveau local. Si on l’administre par voie systémique, on va avoir un rôle anti-inflammatoire beaucoup plus fort et qui va jouer sur le nombre de certaines cellules sanguines, notamment certains lymphocytes et certains polynucléaires. On limite la prolifération de certaines cellules, diminution des médiateurs de l’inflammation (prostaglandines), ralentissement des processus de phagocytose, diminution du nombre de lymphocytes T circulants. Il diminue également la température. Ces actions sont à forte concentration c'est à dire per os. Famille d’anti-inflammatoires stéroïdiens. Effets anti-allergiques : comme pour l’asthme par exemple, il agit notamment sur certaines cellules immunitaires responsables des processus d’allergie, d’hypersensibilité de notre système immunitaire. Il va réduire la production des lymphocytes T ainsi que réduire la production d’autres lymphocytes qui fabriquent des immunoglobulines de type E. Ces dernières sont des anticorps responsables des réactions allergiques. Remarque : on peut l’utiliser pour les personnes atteintes d’allergies chroniques (rhum des foins), asthmatiques… Effets immunosuppresseurs : à des doses encore plus importantes, il agit sur d’autres lymphocytes, ce qui fait diminuer certaines cytokines fabriquées. On parle notamment des lymphocytes T cytotoxiques pour 21  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 diminuer certains processus de rejet. Avant, on ne connaissait pas de molécules anti-rejet de greffe, donc on utilisait la cortisone comme toute première molécule ayant des effets immunosuppresseurs. Le rejet se faisait quand même, mais tardivement (plus on en donnait, plus c’était tardif). Toujours utilisée pour la greffe aujourd’hui, mais en association avec d'autres molécules. Également diminution des lymphocytes NK. Remarque : quelqu’un qui prends des stéroïdes, c’est une personne qui est très mal protéger. Fin des deux premières heures de la partie 2 SUR LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE Effets indirecte importants notamment une augmentation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et effet sur la force de contraction. Au niveau cardiaque, il a un rôle indirect sur le métabolisme des catécholamines. C’est ce qu’on appelle le rôle permissif du cortisol sur les catécholamines. Il augmente le nombre de récepteurs à l’adrénaline présents au niveau cardiaque (récepteur alpha adrénergique). Remarque : La plupart des infarctus du myocarde se font la nuit, pendant le sommeil lié au rythme circadien. On peut avoir de l’hyper-tension artérielle comme effet secondaire si hyperproduction de cortisol (hypercorticisme) ou dans les traitements aux corticoïdes. SUR LA CROISSANCE Elle est importante. Il a une action sur la maturation des organes, qu’on constate surtout au niveau fœtal et moins au niveau embryonnaire et post natal (petite enfance). Il va permettre de stimuler le métabolisme osseux dans des concentrations physiologique. Il a alors un effet bénéfique trophique sur les cellules. Chez les adolescents/adultes, en fin de période d’adolescence, le cortisol a un effet inhibiteur sur la production/prolifération du cartilage de conjugaison aux doses physiologiques. Lorsqu’il y a des cancers des glandes surrénales pendant l’enfance, ou si on donne de fortes doses de cortisone à des adolescents sur plusieurs semaines, plusieurs mois, cela va bloquer complètement la croissance. 22