Immunotherapy for Allergies - 2022/2023 PDF

75 4.6. Immunothérapie spécifique allergénique (Dr A. Haccuria) 4.6.1. Introduction : histoire et définitions La désensibilisation est aussi appelée l’immunothérapie spécifique allergénique (=TA). C’est un traitement potentiel des réactions IgE médiées . La seule...

75 4.6. Immunothérapie spécifique allergénique (Dr A. Haccuria) 4.6.1. Introduction : histoire et définitions La désensibilisation est aussi appelée l’immunothérapie spécifique allergénique (=TA). C’est un traitement potentiel des réactions IgE médiées . La seule exception parmi les réactions non - IgE médiées est la dé sensibilisation à l’aspirine pour le syndrome de Widal. On va induire une tolérance à l’allergène auquel le patient est sensibilisé et symptomatique. C’est un processus de tolérance, le patient supporte mieux l’allergène mais n’est pas guéri de son allergie. C’est également un processus spécifique à l’allergène : si on traite un patient allergique aux acarie ns avec une désensibilisation aux acariens, ça ne va pas fonctionner pour son allergie aux graminées ; ça fonctionnera uniquement pour les acariens. On inocule au patient des doses progressivement croissantes de l’allergène problématique . On augment e à la fois l a concentrations et l a dose totale . Pour les allergènes inhalés, le traitement peut s’administrer par voie sous -cutanée ou sublinguale et ce pendant au moins 3 ans . Pour les venins et les allergènes respiratoires, ce sont des extraits thérapeut iques standardisés , approuvés par l’ EMA (European Medicines Agency) . Ce sont des extraits étiquetés en unités qui sont associé s à une activité biologique pou r les pneumallergènes et les venins. 4.6.1.1. Histoire La désensibilisation est un processus très ancien , d epuis Mithridate ( en -63) . Il s’est auto - inoculé quotidiennement du venin de serpent et de scorpion pour se protéger contre les empoisonnements et de développer une immunité face à ces poisons ; on appelle cela la mithridatisation . En 1911, il y a une prem ière publication médicale sur la désensibilisation par voie SC pour les pollens de graminées, dans le Lancet , par No on et Freeman : il fallait faire un test de provocation conjonctivale avant et après la désensibilisation pour voir si ça avait fonctionné. Ce qui est très avant -gardiste avec cette publication, c’est qu’elle est apparue bien avant les découvertes immunologiques qui constituent la base de l’atopie et de la désensibilisation (découverte des IgE en 1966, découverte des mécanismes de tolérance e t des LT régulateurs dans les années 2000) . Il a fallu attendre les années 2000 pour que la désensibilisation sublinguale (SL) soit validée par la WAO (World Allergy Organization ). Ce mode de désensibilisation est plus s ûr, plus facile et moins traumatique pour les enfants . L’année passée (2022), on a obtenu le remboursement pour l’= TA SL pour les acarien s en Belgique chez les personnes souffrant d ’asthme. 76 4.6.1.2. Définitions Les désensibilisations peuvent être proposées chez les patients avec des allergies respiratoires (rhinite allergi qu e ou asthme), pour les allergies aux venins , pour les allerg ies alimentaires chez l’enfant (arachide, lait de vache, œufs) et pour certains médicam ents ( pour les allergies médicamenteuses médié es par IgE et pour l’aspirine ). Ce qui diffère pour les 4 types d’allergènes, c’est la voie d’administration. Par ailleurs, la durée de l’effet est variable. Les désensibilisation s aux allergènes inhalés et aux veni ns ont un effet rémanent (effet persiste après plusieurs années) ce qui améliore la q ualité de vie. L’effet rémanent pour les allergènes inhalés est de 5 -10 ans. Pour les médicaments et les aliments , c’est un processus temporaire donc si on arrête, le patient n’est plus protégé. Il doit avoir de nouveau une induction de désens ibilisation en milieu hospitalier pour être protégé , ou prendre l’aspirine (par ex.) en continu . Les objectifs sont différents : pour les pneumallergènes, on vise la diminution des sympt ômes (moins d’éternuement s, moins de rhinorrhée, diminution de la pris e d’antihis taminiques) alors que pour les autres, on veut surtout prévenir l’anaphylaxie. L a durée d u traitement est également différent e selon l’ allergène . 4.6.2. Rhinite allergique et asthme La rhinite allergique et l’asthme allergique sont très prévalents en Be lgique (1 patient sur 3 souffre de rhinite allergique, 40% des Belges sont sensibilisés à au moins un allergène ). C ela a un impact sur le sommeil, la concentration, les performances (école, sport, travail…) . Dans une étude, on a démontré que l es ado lescents souffrant de rhinite allergique avaient des performances inférieures aux autres adolescents lors d u baccala uréat anglais . La rhinite allergique n’a pas de traitement curatif , on ne guérit pas de la maladie ; on donne des traitements symptomatique s (antihistaminiques, corticostéroïdes nasaux) . Le fait de proposer une désensibilisation est ce que l’on appelle un « disease -modif ying treatmen t » ; c’est un traitement qui permet de moduler le système immunitaire et donc d’avoir une réponse à plus long terme , en induisant une tolérance. Il y a un effet rémanent et c hez les enfants . De plus, i l a été démontré que si on propose une désensibilisation à un allergène, ça peut réduire la probabilité/risque de développe r d’autres allergies ; la désensibilisatio n peut donc protéger un enfant souffrant uniquement de rhinite allergique par rapport à la progression vers un asthme associé. Il est donc utile de proposer une désensibilisation chez les enfants si les 77 symptômes sont invalidants. Il y a des effets collaté raux bénéfiques sur d’autres manifestations de l’atopie telles que la dermatite atopique et le syndrome oral (amélioration de s symptômes chez 50% des patients désensibilisés au pollen de bouleau) . 4.6.2.1. Objectifs On interroge le patient sur les scores des symptômes (rhinite et asthme), les exacerbations avant et après le traitement, les besoins thérapeutiques (antihistaminiques, corticoïdes oraux, nasaux , inhalés et systémiques). Pour valider une désensibilisation au niveau pharmaceutique, il existe un gold standard qui est un test de provocation spécifique : le patient va être installé dans un fauteuil dans une chambre de Vienne et on va lui administrer , par voie aérienne , l’allergène auquel il est sensibilisé. S’i l développe des symptômes, on va lui proposer la désensibilisation . Ensuite, on va réévaluer la réponse à celle -ci dans la chambre de Vienne , où on va voir s’il réagit à des doses plus importantes de pollen ou d’acariens par rapport à avant le tr aitement : on va regarder si le seuil de réactivité s’est amélioré. 4.6.2.2. Indications On va effectuer l a désensibilisation dans le cas de rhinite, de conjonctivite, et/ou d’asthme non contrôlé suite à la prise régulière de médicaments adaptés. Les allergènes ciblés sont les acariens, les pollens ( graminées, oléacées, bétulacées et herbacées) et le chat (études disponibles mais peu étayées par rapport aux autres allergènes) . =l n’y a pas d’indication d e désensibilisation pour les moisiss ures. Le calendrier pollinique est très utile avant de débuter une désensibilisation. On attend une année chez les personnes ayant une allergie à plusieurs pollens avant de commencer une désensibilisation pour voir si les tests cutanés aux pollens correspo ndent aux saisons polliniques et au moment où le patient développe des symptômes . On ne désensibilise jamais un patient qui a des tests positifs mais qui est asymptomatique (sensibilisation asymptomatique). Il faut confronter les tests cutanés par rapport à la clinique. 4.6.2.3. Contre -indications On ne va pas faire de désensibilisation en cas de : sensibilisation asymptomatique, problèmes dermatologiques (urticaire, dermatite atopique, eczéma), prise de β -bloquants si on procède à une ITA par voie SC (pas de probl ème pour la voie sublinguale), grossesse (on peut continuer une désensibilisation déjà commencée mais on ne commence jamais une désensibilisation pendant la grossesse ), et d’asthme sévère. On ne le fait pas non plus s i une désensibilisation a échoué ; si e lle ne fonctionne pas après 2 ans de traitement, on arrête. Une rhinite allergique accompagnée d’une rhinite médicamenteuse (à un vasoconstricteur comme l’Otrivine) n’est pas une bonne indication , tout comme l’existence d’autres causes surajoutées d’obstruction nasale comme des polypes ou une déviation de la cloison nasale. 78 4.6.2.4. Mécanismes immunologiques Rappel : Les allergènes sont captés au niveau de l’épithélium par les cellules dendritiques . Les LT CD4 naïfs , sous l’impulsion de l’=L -4, se polarisent pour devenir des lymphocytes Th2. Les lymphocytes Th2 et les lymphocytes innés de type 2 sont les 2 chefs d’orchestre de la réponse allergique de type 1 car ce sont les cellules qui sécrètent les cytokines -clés de la réponse de type 1 (IL -4, IL -5, IL -13 ). L’=L -4 et l’=L -13 sont responsables de la production d’=gE tandis que l’=L -5 est responsable de l’éosinophilie sanguine. L’=L -13 est également responsable de la vasodilatation, de l’hyperactivité bronchique et de la sécrétion de mucus . Pendant la désensibilisation, ces m écanismes continuent à opérer mais ils sont contrecarrés par l ’induction de tolérance. Les LT régulateurs apparaiss ent ainsi que d’autres cell ule s régulatrices ( les lymphocytes innés régulateurs, les NK régulateurs, les B régulateurs…) qui vont sécréter les cytokines de tolérance (IL -10, IL -35, TGF -β). Celles -ci vont diminuer la sécrétion de l’histamine, des prostaglandines, des leucotriènes par les cellules effectrices de l’allergie (mastocytes, basophiles , éosinophiles ) mais aussi la production de cytokines de type Th2 et la production d’=gE par les LB. L’=L -35 joue un rôle tout à fait particulier. Elle est produite par les cellules B régulatrices . Elle exerce un effet autocrine sur les L B régulateurs et a plusieurs effets anti - inflammatoires puissants : elle diminue la production d’=gE spécifiques par les L B, elle induit la polarisation des LT naï fs vers des LT - 35 qui produisent d’avantage l’=L -35 et poussent les LT régulateurs à pr oduire d’avantage de TGFβ, =L -10 et IL -35. Pour la rhinite, il y a de nombreuses études qui montrent que la désensibilisation fonctionne. Dans une méta -analyse d’environ 20 000 patients (surtout adultes), il y a une diminution des symptômes aussi bien pour le schéma pré et co -saisonnier, une amélioration de la qualité de vie et une diminution des traitements à court et long terme . Les scores de symptôme s sont bien améliorés aussi bien pour la désensibilisation SC que la SL , tant pour les allergènes 79 saisonniers que pour les allergènes per -annuels . Les scores médicamenteux (diminution de la prise d’antihistaminiques ou de corticostéroïdes ) sont prouvés pour l a désensibilisation SC ou SL pour les pollens de graminées et d’arbres mais c’est moins évident pour les acariens. Pour l’asthme, il existe également une méta -analyse sur 7413 asthmatiques légers à modérés qui montre une nette amélioration des symptômes et de la qualité de vie, une diminution des traitements à court terme , une diminution des exacer bations dans l’asthme induit par les acariens chez l’adulte. Chez les personnes asthmatiques avec une fonction respiratoire conservée et allergiques aux acariens, lorsqu’ils sont traités avec un comprimé sublingual aux acariens, on a une diminution des exa cerbations. C’est très important car ce qu’on redoute dans l’asthme, ce sont les exacerbation s. E lles cause nt une perte de la fonction respiratoire avec un risque de crise d’asthme fatal e. Pour les prévenir, on prescrit donc généralement des corticostéroïd es systémiques qui ont des effets secondaires majeurs. La désensibilisation est donc réservée aux patients adultes souffrant d’asthme par sensibilisation aux acariens avec une rhinite allergique associée. =l n’y a par contre pas d’effet sur le VEMS. En pratique : Pour la désensibilisation sous -cutanée , il y a 4 codes couleurs qui correspondent à 4 concentrations différentes. On va augmenter à la fois les concentrations et la dose pour chaque concentration. Toutes les semaines, on augmente les doses et les concentrations par palier s successif s, en fonction de la tolérance du patient. Quand on arrive au dernier pallier, on continuer cette dose une fois par mois pendant 3 -4 ans pour les allergènes inhalés. La désensibilisation sublinguale peut se faire à domicile avec des gouttes ou par comprimé s. Comme pour la désensibilisation SC, on augmente à la fois la concentration et la dose pour arriver à une dose d’entretien à prendre tous les jours. Pour les allergènes saisonniers, on peut faire un schéma pré et co -saisonnier, certains patients commencent quelques mois avant la période pollinique . 4.6.2.5. Effets secondaires Pour la désensibilisation sous -cutanée, on redoute le choc anaphylactique (rare mais peut arriver à l’ initiation ou en phase d’e ntretien ). Les effets secondaires graves arrivent la plupart du temps chez les asthmatiques. La plupart des cas surviennent endéans les 30min après l’injection . On garde donc le patient sous surveillance médicale avec de l’adrénaline à côté , jusque 30min après l’injection. L’a naphylaxie peut être fatale si le délai d ’administration d e l’adrénaline est trop long. Pour l a désensibilisation sublinguale, il y a peu de cas d’anaphylaxie mais généralement les patients ressentent un prurit oropharyngé ; quelques cas d’œsophagite à éosinophiles ont été rapportés . Pour rappel : L’anaphylaxie se définit par la présence d’un des 3 critères suivant s, survenant rapidement après l’exposition allergénique : - Apparition de signes cutané omuqueux ( angioœdème , urticaire) et signes respiratoires et/ou hypotension. - 2 sur 4 parmi les symptômes suivants : signes cutanéomuqueux, signes digestifs, hypotension, signes respiratoires 80 - Hypotension après un allergène connu chez ce patient Les allergènes responsables de l’anaphylaxie son t les aliments , les médicaments, les venins d’hyménoptère et le latex. L’anaphylaxie aux venins constitue la moitié des anaphylaxies déclarées (l’autre moitié comprend les aliments et les médicaments) . C’est la première cause d’anaphylaxie sévère chez l’ad ulte. Les réactions systémiques graves à la suite d’une piqure surviennent toujours dans les 30 minutes . Il faut aller vite face à une anaphylaxie : les cas d’anaphylaxie fatale surviennent 1h30 après l ’apparition des symptômes et surviennent toujours quan d l’adrénaline a été différée. C’est donc important de prescrire aux patients de l’adrénaline auto -injectable pour qu’il s puisse nt agir rapidement et prévenir l’anaphylaxie fatale. Pour les aliments, le délai est un peu plus long car il y a une première pé riode d’absorption qui prend quelques minutes. Le fait d’avoir déjà eu un choc anaphylactique est une indication absolue de prescrire de l’adrénaline auto -injectable . Le patient doit toujours avoir 2 adrénalines (un doit être laissé sur le site où il passe sa journée : école ou travail) et savoir comment l’administrer (en =M au niveau de la cuisse). 4.6.3. Venins d’hyménoptères Les hyménoptères qui peuvent être à l’origine de ces allergies sont soit des Apidés (abeille, bourdon), soit des Vespidés (guêpe, frelon) . On peut avoir une simple réaction locale sur le site de la piqure (ou parfois plus étendue ) mais on peut aussi avoir une réaction systémique avec de l’urticaire généralisé e et des signes à distance du site de la piqûre, ou encore une réaction systémique s évère (hypotension, angioœdème, difficultés respiratoires, nausée, vomissements, diarrhée) . Cette forme d’allergie est rare dans la population générale, encore plus rare chez les enfants , mais est plus fréquent e chez les personnes exposée s (pompiers, apicu lteurs, marchand de glace). On peut prescrire de l’adrénaline à quelqu’un qui a présenté une réaction modérée si cette personne se trouve loin d’un centre de soins. La désensibilisation est prescrite en cas de réaction s grave s (réaction systémique) chez l es adultes et les enfants . Il faut d’abord faire un bilan pour savoir de quel insecte il s’agit en faisant un test intradermique et la recherche d’ IgE spécifique s. On peut aussi faire une désensibilisation chez les adultes ayant présenté uniquement de l’urticaire si leur qualité de vie est altérée ou s’ils sont exposés de manière régulière aux venins. La désensibilisation sera également faite chez les patients avec une mastocytose et qui ont déjà fait une réaction systémique. Le but est de prévenir l’anaphylaxie fatale tout en assurant un bon profil de tolérance. C’est un traitement qui fonctionne très bien. Au bout des 4 ans, 77 à 84% des patients sont protégés po ur une anaphylaxie vis -à-vis des abeilles tandis qu’environ 95% des patients le sont vis -à-vis des guêpe s. C’est un traitement qui permet de diminuer la mortalité par anaphylaxie lors d’une réexposition. Ici aussi, o n a un code couleur avec 4 concentration s différentes et toutes les semaines, on augmente la dose dans chaque concentration. Quand on arrive à 1mL (dose totale) , on peut 81 passer à une injection toutes les 6 -8 semaines durant au moins 4 ans , et on m aintien t la prescription de l’adrénaline auto -inj ectable. 4.6.4. Allergies alimentaires La désensibilisation dans le cadre des allergènes alimentaires intervient uniquement dans les allergies alimentaires médiées par les =gE avec des symptômes comme l’urticaire, l’angioœdème et de s symptômes digestifs. Ce sont des réactions constantes qui sont parfois associées à des cofacteurs (AINS, alcool, effort) . Ces facteurs peuvent aggraver l’anaphylaxie ou diminuer le seuil anaphylactogène. Par exemple, s i on consomme une crevette avec un verre de vin, ça peut aggraver u n choc anaphylactique si on est allergi qu e aux fruits de mer. Les manifestations cliniques des allergies IgE médiées peuvent aller du syndrome oral à l’anaphylaxie. Le bilan se fait par Prick -test et recherche d’ IgE spécifiques. Il faut prescrire l’adrénal ine auto -injectable dans l’anaphylaxie , et c’est indiqué dans l’association allergie alimentaire et asthme . Le traitement des allergies alimentaires est bien évidemment l’éviction de celui -ci même si dans certains cas, la désensibilisation est possible. 4.6.4.1. Prise en charge L’anaphylaxie alimentaire pédiatrique est assez fréquente (3/1000 en Europe). Les allergènes les plus fréquents chez les enfants sont le lait de vache, les œufs, les fruits à coque et l’arachide. On ne se hâte pas dans le cas des désensibilisation s chez l’enfant car le développement d’ une tolérance spontanée est possible. Pour le lait de vache et les œufs, 50 à 80% des enfants en âge préscolaire développent une tolérance et donc une désensibilisation n’est pas nécessaire. =l exist e des marqueurs sériques qui permettent d e prédire si l’enfant développe ra une tolérance plus tard dans la vie. Pour l’arach ide et les noisettes, la tolérance spontanée est plus rare (15%) . On propose la désensibilisation alimentaire car l’éviction de l’al iment est une source de stress lié au risque de contact accidentel, ça altère la qualité de vie et ça peut provoquer des carences alimentaires en cas d’éviction excessive . La désensibilisation pour les aliments est indiquée chez les enfants à partir de 4 ans avec une allergie IgE -médiée prouvée, persistante, au lait de vache, à l’œuf ou à l’arachide. C’est un traitement optionnel. Elle doit être faite dans un centre d’expert avec la compliance et la motivation de la famille ainsi que leur consentement . Il ne faut pas la faire si les marqueurs sériques indiquent une évolution probable vers une tolérance spontanée. 4.6.4.2. Mode d’action On fait d’abord un test de provocation (avec voie d’accès =V et perfusion par sécurité ) pour avoir une idée du seuil réactogène. Lo rs de l’hospitalisation suivante, on introduit l’aliment de manière progressive et on attend que l’enfant atteigne l a quantité que l’on considère comme une portion normal e de l’aliment. C’est un traitement qui peut prendre plusieurs semaines voire plusieur s années , avec comme objectif la tolérance de l’aliment. Pour maintenir cette tolérance, l e patient doit continuer l’aliment tous 82 les jours ; il doit continuer à porter sur lui l’adrénaline auto -injectable car dans certains cas, il peut y avoir une rupture de tolérance ( favorisé par ex. par une infection virale, gastroentérite) et donc faire une réaction plus grave. 4.6.4.3. Désensibilisation alimentaire chez les adultes Chez les a dultes, on ne propose pas la désensibilisation car on estime que la fenêtre d’opportunité est fermée. On va le faire uniquement dans le cas du syndrome oral qui peut accompagner un e allergie au pollen de bouleau ; dans les allergies croisées liées au PR -10. =l s’agit d’ un allergène thermolabile et qui est détruit par le pH gastrique. En cuisant l’aliment, le patient ne développera pas de syndrome oral (pomme crue vs tarte tatin, noisettes fraiches vs Nutella). C’est une désensibilisation spécifique à la po mme et pas au boulea u. Cette désensibilisation consiste à mettre 10g de pomme Golden dans 90mL d’eau que l’on administre sous surveillance médicale avec une perfusion de sécurité pour arriver à ¼ de pomme sur la matinée. Le patient est tenu de consommer ¼ de pomme 3x/semaine durant toute sa vie pour maintenir la tolérance. 4.6.5. Allergies médicamenteuses La désensibilisation pour les médicaments est une procédure dangereuse. Elle se fa it toujours en milieu hospitalier avec une perfusion de sécurité. On la réalise chez les patients ayant fait une réaction i mmédiate, IgE -médiée ou dans le cadre des allergies à l’aspirine. =l y a des protocoles de désensibilisation qui existent. On réserv e cela aux patients qui ont eu une réaction grave avec un médicament qui est indispensable dans leur traitement, pour lequel il n’y a pas d’ alternative sûre (coronaropathie avec une allergie à l’aspirine, germe multirésistant qui n’est sensible qu’à la Ceft azidime mais patient ayant une allergie à cet antibiotique , chimiothérapie nécessitant de la cisplatine mais patient allergi que à la cisplatine). La tolérance est temporaire ; il faut prendre le médicament en continu . S’il y a un arrêt dans l e processus de désensibilisation, il faut refaire le schéma de désensibilisation depuis le début . On administre le médicament à des doses et des concentrations croissantes par voie IV ou orale. La dose initiale sera choisie en fonction de la sévérité de la réaction. 4.6.5.1. Mécanismes La désensibilisation médicamenteuse IgE -médiée repose sur le réarrangement des récepteurs à IgE à la surface des mastocytes , de telle manière à ce qu’il n’y a it pas d’internalisation des complexes Fc εR= -IgE -allergène , et donc absence de dégranul ation (pas de libération des médiateurs ). 83 4.6.5.2. =ntolérance à l’aspirine L’intolérance à l’aspirine provoque la triade de Widal, encore appelé l’AERD (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease). C’est l’association d’un asthme à éosinophiles, d ’une polypose nasa le et d’une allergie aux A=NS ou à l’aspirine sous forme d’urticaire, d’ angioœdème , dyspnée voire anaphylaxie. Attention !! Ce tte intolérance n’est pas un mécanisme =gE - médié. Chez ces patients, il y a une diminution de base de la PGE 2, qui sera accentuée lors de la prise d’aspirine . La PGE2 joue normalement un rôle frénateur important sur la libération d’une série de molécules (leukotriènes). =l y aura donc chez ces patients une libération massive de LT en cas d’exposition à l’aspirine ; ces LT v ont activer les mastocytes, et aussi induire une vaso dilatation et une broncho constriction, expliquant l es réactions systémiques sévères. Si un patient avec une intolérance à l’aspirine en a besoin en raison d’une pathologie cardiovasculaire, on peut proc éder à une désensibilisation. Pour rendre le patient tolérant, o n donnera de l’aspirine de manière progressive sous surveillance médicale en 3h30. Le taux de réussite des désensibilisations est excellent mais dépend des comorbidités. 4.6.6. Conclusion La désensibilisation est le seul traitement ‘curatif ’ de certaines allergies, par rapport aux traitements symptomatiques ou à l’éviction. On induit une tolérance sans pour autant guérir le patient. On ne désensibilise pas vraiment ; on tolérise. C’est un p rocessus spécifique vis -à- vis de l’allergène ciblé. =l est important de bien choisir les patients et les indications. C’est une procédure dangereuse pour les venins, les aliments et les médicaments et nécessite une surveillance médicale. En fonction de l’a llergène, l’effet sera rémanent (pneumallergènes, venins) ou temporaire (aliments, médicaments). Pour le venin, on est dans une logique de guérison. Pour les pneumallergènes , on rend les patients plus tolérants mais on ne fait que diminue r les symptômes , s ans chercher à les guérir . Wooclap 1) Pensez -vous que l’administration concomitante d’Ac monoclonaux anti -IgE (Omalizumab) pourraient réduire l’inciden ce et la gravite des réactions anaphylactiques dans le cadre de l’immunothérapie de désensibilisation ? a. Oui : ce n’est pas encore reconnu mais donner des anti -IgE pendant une désensibilisation peut réduire les effets secondaires graves . Ça améliore le seuil de tolérance et la sécurité. b. Non