Inmunoterapia Alfredo 1 PDF

Bloque temático V: Inmunoterapia Terapia con células y moléculas del sistema inmune Tema 15.- Vacunas, citocinas, quimiocinas, anticuerpos monoclonales. 1 Informe del análisis de respuestas • Importante grandes expectativas de la inmunoterapia • Profundizar checkpoints inmunosupresión • Menos cl...

Bloque temático V: Inmunoterapia Terapia con células y moléculas del sistema inmune Tema 15.- Vacunas, citocinas, quimiocinas, anticuerpos monoclonales. 1 Informe del análisis de respuestas • Importante grandes expectativas de la inmunoterapia • Profundizar checkpoints inmunosupresión • Menos claro checkpoints diapositiva 23 2 Anticipación Índice del tema de inmunoterapia 1. Concepto y tipos * 2. Expectativas que ha generado a inmunoterapia * 3. Modalidades inmunoterapéuticas 1. Vacunación frente a patógenos * 2. Moléculas y células con efectos antitumorales 3. Inmunosupresión del rechazo y las enfermedades autoinmunes 4. Mecanismos de acción de los agentes inmunoterapéuticos * 3 Inmunoterapia: 1. Concepto, variantes y ejemplos * • Concepto: La inmunoterapia utiliza elementos del SI (moléculas y células) para prevenir o tratar enfermedades muy variadas. • Explotamos el conocimiento del SI para generar posibles terapias. Podemos usar 2 medios: • Moléculas, fármacos biológicos – – – – ¿Con ¿Q eje Antígenos Citocinas Anticuerpos monoclonales*(ags celulares, checkpoints, citocinas) Antagonistas de mediadores (Abs. y Receptores Soluble) y de sus receptores (Ra y Abs AntiR) “Av • Células – Madre (potencial de diferenciación regenera SI) – Dentritic cells DC (estimulan respuestas frente a los ag. que presentan) – T (transgénicas) TCR CAR (eliminan a células que expresan un ag reconocido por el TCR o por el CAR) ¿ventajas del CAR? – MDSCs 4 rec fár Ejercicio de razonamiento crítico • Imaginaros que alguien (advocate devil) os dice: • Si la inmunoterapia usa moléculas o células del sistema inmune, entonces las vacunas no son inmunoterapia porque las moléculas que hay en ellas no son del SI, son Ags y PAMPS. • ¿Qué le diríais? • 1. Tienes más razón que un santo, las vacunas no son inmunoterapias • 2. O podríais construir un argumento a partir del cuál pudiésemos considerar inmunoterapias a las vacunas bajo la definición de partida • Pensároslo durante un minuto 5 Tipos de inmunoterapia 1.1 Inmunoterapia Activa (inmuno potenciadora) Vacunación administración de estímulos antigénicos para producir un determinado tipo de respuesta por parte de las células del sistema inmune en el organismo del paciente tratado Seleccionamos con ags a los clones de células B y T que los reconocen Con adyuvantes podemos favorecer unos tipos de respuestas u otras (th1, Th2, Treg) 1.2. Inmunoterapia Pasiva (inmunotransferencia) Transferencia de Inmunidad originada en otros individuos (moléculas y células) ¡lactancia materna y transferencia IgG transplacentaria! Antisueros y anticuerpos, terapia celular adoptiva 1.3. Inmunoterapia inmunosupresora Bloqueo de respuestas inmunes o inflamatorias. Ciclosporina, Fingolimod*, Anti IL6R , CTLA-4 (belatacept) 6 2. Expectativas de la inmunoterapia para el tratamiento de patologías (visión de conjunto) Inmunoterapias para Posibles tratamientos Enfermedades infecciosas. Nuevas Vacunas: Tb, Malaria, VIH, Ebola, SARS-CoV-2 (hace 3 años todavía no había vacuna) vacunas frente a nuevas variantes ómicron BA.1,BA.4 BA.5, vacunas de 2ª generación (intranasales) Cáncer Leucemias de células B melanoma Anticuerpos monoclonales contra checkpoints y antagonistas de la activación (AntiCTLA-4, AntiBB1, AntiPD-1, Anti PDL-1) David Terapias celulares con CAR T cells (1ª, 2ª y 3ª generaciones) Yo Alergia «Vacunación» inducción Treg y cambio isotipo de IgE a IgG1 e IgG 3 *diagnóstico prick test múltiples dosis muy bajas del alergeno 3-5 años Anticuerpos Anti IgE en casos con hiperproducción de IgE Enf. autoinmunes. AR IBD enfermedad de Crohn colitis ulcerosa Esclerosis múltiple Se deplecionan las APCs autoreactivas, antiCD20, CTLA-4-IgG Se bloquea respuesta inflamatoria: antiTNFα∗ , anti IL-6R Se impide extravasación: Vedolizumab Anti α4β7, Antiquimiorreceptores e Inhibidores de receptores de esfingosina 1P (fingolimod)* bloquea estos quimiorreceptores y los degrada Rechazo de trasplantes AntiCD3, Anti CD4, ciclosporina, nuevos inmunosupresores tacrolimus (FK506), señalización TCR, sirolimus (rapamicina) IL-2R Shock séptico (dexa- Anti-CD163-receptor basurero de macrófagos que une complejos 7 Actividad de indagación sobre el potencial de la inmunoterapia usando herramientas de búsqueda bibliográfica y AI 1. ¿Habéis usado AI? Si/No 2. ¿Qué herramienta habéis usado? Chatgpt / Bard / Azure / otra 3. ¿Para qué? • Quiero que os registréis en alguna AI e indaguéis sobre las inmunoterapias que hay en la actualidad (aprobadas o en estudio) para tratar la enfermedad de Graves /Graves disease • En la clase del viernes contrastaremos los resultados que obtengais con distintas AI (chat Gpt) en distintos idiomas (inglés y español) y con los que obtengais buscando con herramientas de búsqueda bibliográfica en Google o en pubmed • Cada uno debéis buscar con una AI y contrastar la respuesta que obtengáis de la AI con la información que podáis encontrar en buscadores Google o en pubmed • En la clase del viernes pondremos en común y contrastaremos entre todos la información que hayáis encontrado 8 3. Modalidades inmunoterapéuticas 3.1. Vacunación frente a patógenos* 3.2. Moléculas y células con efectos antitumorales Ags tumorales: Abs y células T transgénicas Check points: Inmunoestimulación de células T antitumorales *analogía freno-acelerador 3.3. Inmunosupresión: 3.3.1 del rechazo a órganos trasplantados 3.3.2 de las enfermedades autoinmunes 9 3.1 Vacunación: el mayor éxito, pero incompleto ¿Por qué es incompleto? No tenemos vacunas eficaces frente a todos los patógenos La vacunación es tan eficaz, que los desmemoriados (antivacunas) pierden el miedo a la enfermedad, pero cuando el % de inmunizados baja, el patógeno inicia cadenas de transmisión 2015 Olot Un caso mortal de difteria en España tras 28 años de erradicación por vacunación con toxoide diftérico De C diphtheriae Efecto rebaño protege a los no vacunados hasta que el porcentaje de vacunados baja de un valor crítico y las cadenas de contagios reaparecen* ¿Por qué no son eficaces las vacunas contra HIV, malaria y TB? Todavía queda trabajo por hacer para producir vacunas eficaces contra estos azotes UK fuera de la lista de países libres de 10 sarampión ¿Quiénes fallecían por Covid19 en 2020? ¿y en 2021 en los países que habían avanzado en sus programas de vacunación frente a Covid 19? 2020 1. Los ancianos especialmente con comorbilidades, hipertensión 2. Inmunodeprimidos (trasplantados, cáncer autoinmunidad), 3. individuos productores de antianticuerpos frente a IFNα, 4. individuos con defectos en TLR-7 e IFNα 2021 1. Los antivacunas que se niegan a vacunarse 2. Los individuos que pese a la vacunación no desarrollan una inmunidad eficaz (<5% de los vacunados) individuos en los que la vacuna no induce una respuesta inmune eficaz 3. https://www.youtube.com/watch?v=cccSHUckGSQ 4. Datos 2021 (activar subtítulos en inglés) también podéis activar la traducción automática de subtítulos 5. Nueva vacuna bivariante frente a cepa original Wuhan y frente a ómicron BA.4 y BA.5 RNA de proteína spike 6. https://www.youtube.com/watch?v=i4q0ZvfcWDk ¿Qué ha pasado después? Las cepas originales han evolucionado se han hecho más transmisibles y menos letales los huéspedes se han vuelto inmunes, las nuevas cepas 11 eluden el bloqueo por anticuerpos frente a las anteriores Estimulación con antígenos (vacunación) en distintos contextos patológicos 1. – – 2. 3. – – – – – – – Vacunación frente a patógenos.* Estimular una respuesta inmune eficaz contra un patógeno antes de que nos infecte (profiláctico) Vacunación frente a bacterias extracelulares y bastantes virus ha sido muy exitosa y costeeficaz. 1 vacuna previene el problema para toda la vida Limitación: Todavía no tenemos vacunas eficaces frente a algunos parásitos, bacterias intracelulares y retrovirus. Se investiga en ellas: M tuberculosis, P falciparum, HIV Vacunación antitumoral. Estimular respuesta autoinmune contra las células del tumor. Considerar Riesgo vs. Beneficio vacuna terapéutica si tienes ya un tumor el riesgo de contraer autoinmunidad merece la pena Frente a antígenos de linaje (antiCD20)válido para ese linaje y anti-idiotipos (Taylor made) Linfomas y mielomas (clones de células B) con un idiotipo característico del clon tumoral Proteínas defectuosas de autofagosomas Vacunación terapéutica no profiláctica para evitar riesgos innecesarios “Vacunación” antialérgica. Cambiar la polarización de la respuesta de hipersensibilidad inmediata Cambiar respuesta de anticuerpos desde isotipo IgE a isotipo IgG cambiar la respuesta al alergeno desde Th2 hacia Th1* o T reg También es terapéutica sólo se usa en individuos que ya padecen alergia para intentar reconducirla múltiples bajas dosis para evitar producir anafilaxia Conclusión: 2 y 3 terapéuticas 1 profiláctica * 12 3.2. Inmunoterapia antitumoral: con citocinas, anticuerpos y … células Tras mucho estudio de conjugación: No hace falta complicarse la vida con toxinas y radioisótopos Los anticuerpos desnudos matan “in vivo” reclutando otras células (NK, Mφ) y complemento ¿Esperáis Diferencias entre efectos tóxicos de un Ab in vivo e in vitro? Desarrollo de Modelos animales quiméricos ¿Ejemplo? Polimorfismos* receptores Fc IgG en respuesta a antiCD20 Anticuerpos monoclonales frente a antígeno de tumor y frente a receptores inhibidores de respuesta T son la mejor fuente de negocios para las industrias farmacéuticas ahora y en las 13 próximas décadas CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation ¿Qué estimulación produce una estimulación máxima? A o B Suboptimal Anti CD3 + antiCD28 Anti CD3 alone 14 CTLA-4 bloquea el suministro de metabolitos a los linfocitos T en expansión clonal Representación visual para ayudar a la compresión El sistema de coestimulación de los linfocitos T (regulación intrínseca, se explicará en la pizarra) 1. 2. 3. 4. En células T efectoras y memoria el receptor coestimulador positivo CD28 (acelerador) y el receptor coestimulador negativo CTLA-4 (freno) compiten por unirse a sus ligandos en la APC CD80 y CD86 Estas moléculas de membrana forman homodímeros. CTLA-4 tiene más afinidad por los ligandos, pero se expresa en menor número de moléculas por célula. Si la APC expresa muchas moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 Estos ligandos saturarán el CTLA-4 y se unirán a muchas moléculas de CD28 con lo que se producirá la coestimulación positiva del linfocito T que reconozca un ag presentado por la APC Si la APC expresa pocas moléculas coestimuladoras todas las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 se unirán a CTLA-4 (porque es más afín) y no se unirán a CD28 con lo que la célula T efectora no recibirá coestimulación positiva y no responderá a los antígenos que presente esa APC. 15 16 Existe otro mecanismo de regulación extrínseca por células T reguladoras negativas (Treg) • Las células Treg tienen mucha expresión de CTLA-4 con lo que pueden bloquear las moléculas estimuladoras de las APCs (CD80 y CD86) y evitar que estas coestimulen a las células T efectoras y memoria cuyo CD28 se queda sin ligandos y no aporta coestímulación positiva. • Las células cancerosas producen quimiocinas (CCL22) que atraen al tumor a las células T regs • Estas células Tregs peritumorales protegerán al tumor suprimiendo las respuestas inmunes contra el tumor de otras células T efectoras antitumorales • La eliminación de células Tregs contra ags específicamente expresados por ellas (CTLA-4, CD25, CCR4) puede ser otra manera de superar la inhibición de la inmunidad antitumoral 17 Tres posibles modelos de acción de CTLA-4 CD28, CTLA-4 and their ligands: who does what and to whom? D M Sansom Immunology 2000 Competición por ligandos con CD28 Señalización negativa Dos modelos de Autoinhibición Intrínseca de célula T efectora (CD28 no liga) Teff Teff Señal de CD28 es antagonizada Y se reduce la incorporación de glucosa y falta energia Expresión de CTLA-4 en células Tregs CTLA-4+ que inhiben a T efectoras y APCs Inhibición extrínseca De célula T efectora Por células Treg CTLA-4+ Treg Teff 18 Limitación de aa. Esenciales por secreción de indolamino dioxigenasa (IDO) ¿Cómo inhiben CTLA-4(CD152) y PD1 la coestimulación a través de CD28? • “Los reguladores negativos de la activación de las células T restringen el metabolismo celular. • La transición de una célula quiescente (linfocito en reposo) a un efector clonal proliferante (linfoblasto T) supone una exigencia metabólica difícil para los linfocitos T. • Durante esta rápida transición, las células T son vulnerables a la inhibición por eventos que limitan el suministro de metabolitos como la glucosa y el triptófano. • La activación de la vía PI3K/Akt (PKB) mediada por CD28 facilita la captación de glucosa y el metabolismo de los linfocitos T. • El hallazgo de que tanto CTLA-4 como PD-1 limitan el metabolismo de la glucosa en presencia de una coestimulación subóptima de CD28 sugiere que la alteración del metabolismo celular puede ser una estrategia generalizada para reforzar la inhibición de los linfocitos T.” • Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator 19 El grado de diferenciación de las células T afecta a su susceptibilidad a los efectos mediados por CTLA-4 y/o PD-1 • La sensibilidad de los linfocitos T a la inhibición por CTLA-4 y PD-1 depende de su subtipo (CD4 o CD8) y además cambia al ir madurando: 1. La célula T Naive (antes de expansión clonal) no expresa CTLA-4 ni PD-1 responde inicialmente de modo vigoroso y sin freno 2. La célula T Activada tardía (durante expansión clonal ) expresa cantidades crecientes del receptor inhibidor o freno CTLA-4 (principalmente en células CD4+) 3. La célula T Efectora agotada o exhausta (fase tardía expansión clonal) expresa PD-1 (principalmente en células CD8+) 20 INTERACCIÓN ENTRE LINFOCITOS T CD8+ NAIVE Y CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APCs): Coestimulación (+): 1. TCR reconoce la presencia de antígenos presentados por el MHC de clase I en APCs. 2. CD28 actúa como receptor de ligandos presentes en las APCs: CD80 (Proteína B7.1) y CD86 (Proteína B7.2). 3. Tras la estimulación por ag + coestimulación por CD28 la producción de citocinas IL-2 e IFN-γ (estimula el crecimiento y diferenciación de las células T) Coinhibición (-): 1. TCR reconoce la presencia de antígenos presentados por el MHC de clase I en APCs. 2. Las células T activadas empiezan a expresar CTLA4. 3. El CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con más afinidad que el CD28. 4. Señalización por CTLA4 aumenta la expresión de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que depriva triptófano e inhibe la proliferación de las células T. 5. Si escasea CD80CD86 se suprime la activación de los linfocitos y se regula de forma negativa CD28 (endocitosis). 21 CTLA4 (de membrana) es un mecanismo natural de inhibición de las células T reg FoxP3+ ¿De qué maneras el CTLA-4 de las Treg puede inhibir la acción coestimuladora de las APCs? 1. Competición por CD80/86 de las APCs 2. Señalización hacia atrás (hacia la APC) 3. Inducción de apoptosis de las APCs 22 Las células Treg ejercen su inhibición a través de CTLA-4 (Science 2008) • ¿Qué pasaría si no tuviésemos CTLA-4? • Algunos de nuestros linfocitos T responderían contra antígenos propios o ambientales • Estudio con ratones mutantes deficientes en CTLA-4 • El defecto en CTLA-4 desencadena: 1) linfoproliferación sistémica, 2) hipergammaglobulinemia E, 3) una enfermedad autoinmune fatal y 4) una potente inmunidad antitumoral. • El defecto impide la inhibición por T reg de la expresión de moléculas coestimuladoras en las APCs como las DCs • Se demuestra que las T reg afectan a la capacidad coestimuladora de las APCs gracias a un mecanismo de regulación extrínseca de las células T efectoras mediado por CTLA-4, Tregs y APCs 23 Nuevos miembros en la familia de moduladores de la actividad de las células T (2011) Curiosidad (hay más moléculas de esta familia) Básico (hay que saberlo) los fármacos AntiCTLA-4 y antiPD-1 ya están aprobados por FDA y EMA Se están realizando ensayos con otras moléculas 24 Inmunoterapia antitumoral basada en puntos de control de las células T antitumorales En OLS: Inducción de respuesta De linfocitos naive-activados Pizarra fisiología del sistema CD80/86 CTLA-4 CD28 - 1 Los Ligandos del check point CD28 (CD80 y CD86) Son bloqueados por las Moléculas Recombinantes solubles CTLA-4 s Abatacept y belatacept CTLA-4soluble Otra vía Anticuerpos antiCTLA-4 Bloqueantes Del freno CTLA-4-> Consecuencia: El CTLA-4 de los linfocitos T efectores se bloquea y no transduce CD80 y CD86 interaccionan con CD28 y ese produce la estimulación (+) Positiva del receptor coestimulador CD28 2. Consecuencia : (-) No hay estimulación de los receptores coestimuladores Positivos CD28 Los linfocitos T naive no se activan Stop run 25 Inmunoterapia antitumoral basada en puntos de control de las células T antitumorales En Tejido tumoral y peritumoral: células T efectoras TIGIT+CD226+ TIGIT o CD226 soluble Todavía en ensayo para Inhibir reacciones de rechazo o autinmunidad Moléculas Recombinantes solubles Bloquean los Ligandos de CD226 Consecuencia: (-) No hay Estimulación coreceptores Anticuerpos Bloqueantes del freno -> Consecuencia (+) : bloqueo del freno y estimulación Positiva del receptor coestimulador CD226 Estimulará la inmunidad antitumoral 26 Seminario: Discusión sobre inmunoterapias de la enfermedad de Graves • Repaso fisiopatológico – Auto-anticuerpos agonistas frente al receptor de TSH estimulan la producción de hormonas tiroideas (T3, T4) por el tiroides que se hipertrofia • Tratamiento – Yodo radiactivo, tiroidectomía e inhibidores de la producción de hormonas tiroideas – El tratamiento del hiper tiroidismo puede resultar en un hipotiroidismo – La cirugía y el tratamiento con iodo radioactivo pueden resultar en hipotiroidismo y necesidad de aportar terapia sustitutoria con T3 y T4, por ello se han investigado alternativas que actúan sobre la causa auto inmune 27 A partir de lo que ya sabéis de inmunología e inmunoterapia: • ¿Qué pensáis que podría funcionar para reducir los niveles de autoanticuerpos patogénicos? • ¿Dianas terapéuticas? • Abs antiTSHR , células B, activación de células B • Herramientas • TSHRs, anti-B cell killing or inactivate pathogenic B cells 28 ¿Qué os ha dicho la AI sobre las inmunoterapias para la enfermedad de Graves? • Rituximab • Receptores solubles de TSH 29 Open AI chatGPT 3.5 (el 4.0 cuesta 20$/mes) • Petición: Enumera y explica las inmunoterapias que existen para tratar la enfermedad de Graves • Hasta mi última actualización en septiembre de 2021, la enfermedad de Graves se trata principalmente con medicamentos, cirugía o radioterapia. No había inmunoterapias específicas aprobadas para el tratamiento de esta enfermedad en ese momento. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la investigación médica avanza constantemente, por lo que es posible que haya habido avances en el tratamiento de la enfermedad de Graves desde entonces. A continuación, te proporciono una descripción de las opciones de tratamiento tradicionales para esta enfermedad: 1. Medicamentos antitiroideos: Estos medicamentos, como el metimazol o el propiltiouracilo, son utilizados para reducir la producción excesiva de hormonas tiroideas. Ayudan a controlar los síntomas y normalizar los niveles hormonales. 2. Radioterapia con yodo radioactivo: La terapia con yodo radioactivo, también conocida como yodoterapia, es una opción de tratamiento que utiliza una forma de yodo radiactivo para destruir parte de la glándula tiroides hiperactiva. Esto ayuda a reducir la producción de hormonas tiroideas. 3. Cirugía: La tiroidectomía es una cirugía en la que se extirpa total o parcialmente la glándula tiroides. Es una opción cuando otros tratamientos no son efectivos o no se pueden utilizar debido a contraindicaciones. La cirugía puede llevar a una hipotiroidismo permanente, por lo que los pacientes requieren reemplazo hormonal de por vida. • Dado que mi información se encuentra desactualizada, te recomiendo que consultes a un médico o endocrinólogo actualizado para obtener la información más reciente sobre el tratamiento de la enfermedad de Graves, incluyendo posibles avances en inmunoterapias u otros tratamientos. La investigación médica avanza rápidamente, y es importante estar al tanto de las opciones de tratamiento más recientes disponibles para esta condición. 30 Bard (Google) Petición: Enumera y explica las inmunoterapias que existen para tratar la enfermedad de Graves • La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del cuerpo para combatir la enfermedad. En el caso de la enfermedad de Graves, la inmunoterapia puede ayudar a reducir la producción de hormonas tiroideas por parte de la glándula tiroides. • Los siguientes son algunos de los tipos de inmunoterapia que se utilizan para tratar la enfermedad de Graves: • Anticuerpos monoclonales: Los anticuerpos monoclonales son proteínas que se dirigen a las células específicas del sistema inmunitario que están involucradas en la enfermedad de Graves. Un ejemplo de anticuerpo monoclonal que se utiliza para tratar la enfermedad de Graves es el rituximab (Rituxan). El rituximab se administra por vía intravenosa y puede ayudar a reducir la inflamación en la glándula tiroides y mejorar los síntomas de la enfermedad. • Inhibidores de puntos de control inmunitario: Los inhibidores de puntos de control inmunitario son medicamentos que bloquean las señales que ayudan a las células inmunitarias a desactivarse. Esto permite que el sistema inmunitario ataque a las células tiroideas que están produciendo hormonas tiroideas en exceso. Un ejemplo de inhibidor de punto de control inmunitario que se utiliza para tratar la enfermedad de Graves es el pembrolizumab (Keytruda). El pembrolizumab se administra por vía intravenosa y puede ayudar a mejorar los síntomas de la enfermedad en pacientes que no han respondido a otros tratamientos. • La inmunoterapia puede ser un tratamiento eficaz para la enfermedad de Graves, pero también conlleva ciertos riesgos, como la posibilidad de efectos secundarios graves. Por ello, es importante hablar con el médico sobre los riesgos y beneficios de la inmunoterapia antes de decidir si es el tratamiento adecuado para usted. • A continuación, se presentan algunos ejemplos de cómo se utiliza la inmunoterapia para tratar la enfermedad de Graves: • Rituximab: El rituximab se utiliza para tratar a pacientes con enfermedad de Graves que no han respondido a otros tratamientos, como los medicamentos antitiroideos o el yodo radioactivo. El rituximab se administra en cuatro dosis, cada una a intervalos de tres semanas. • Pembrolizumab: El pembrolizumab se utiliza para tratar a pacientes con enfermedad de Graves que tienen una forma grave de la enfermedad o que tienen un riesgo elevado de complicaciones. El pembrolizumab se administra en ciclos de cada dos semanas. • Es importante señalar que la inmunoterapia no es un tratamiento curativo para la enfermedad de Graves. Sin embargo, puede ayudar a mejorar los síntomas y reducir el riesgo de complicaciones. 31 Seamos críticos y busquemos confirmación en pubmed Búsqueda de confirmación: ¿Qué habéis encontrado al respecto al buscar por vuestra cuenta? Pub Med del NIH A Rare Case of Pembrolizumab-Associated Graves' Disease Sura Alqaisi 1, Ali Rahman 2 •DOI: 10.7759/cureus.34696 Free PMC article Abstract Immune checkpoint inhibitors (ICPis), such as pembrolizumab (Keytruda®), are associated with the development of several immune-related adverse events (irAEs). Thyroid dysfunction is a common endocrine irAE associated with pembrolizumab; however, Graves' disease induced by pembrolizumab is extremely rare. Few cases of this condition have been reported in the literature. Here, we report the case of a 50-year-old patient who presented with thyrotoxicosis that was attributed to Graves' disease secondary to pembrolizumab therapy. Keywords: graves’ disease; hyperthyroidism; immune checkpoint inhibitors; immune-related adverse events; keytruda®; pembrolizumab; thyrotoxicosis. Copyright © 2023, Alqaisi et al. • • • • • Similar articles Graves' Disease Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: A Case Report and Review of the Literature.Brancatella A, Viola N, Brogioni S, Montanelli L, Sardella C, Vitti P, Marcocci C, Lupi I, Latrofa F.Eur Thyroid J. 2019 Jul;8(4):192-195. doi: 10.1159/000501824. Epub 2019 Jul 9.PMID: 31602361 Free PMC article. Graves' Disease during Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (A Case Series and Literature Review).Peiffert M, Cugnet-Anceau C, Dalle S, Chikh K, Assaad S, Disse E, Raverot G, Borson-Chazot F, Abeillon-du Payrat J.Cancers (Basel). 2021 Apr 17;13(8):1944. doi: 10.3390/cancers13081944.PMID: 33920721 Free PMC article. Atezolizumab-Induced Hypothyroidism in a Patient With Pre-existing Triiodothyronine (T3) Thyrotoxicosis Due to Graves' Disease: A Case Report and Literature Review.Oyibo SO, Mahgoub MO.Cureus. 2021 Nov 19;13(11):e19736. doi: 10.7759/cureus.19736. eCollection 2021 Nov.PMID: 34812334 Free PMC article. Immune checkpoint inhibitor-related thyroid dysfunction.Iwama S, Kobayashi T, Yasuda Y, Arima H.Best Pract 32 Res Clin Endocrinol Metab. 2022 May;36(3):101660. doi: 10.1016/j.beem.2022.101660. Epub 2022 Apr Siguiendo el hilo de los artículos similares Atezolizumab-Induced Hypothyroidism in a Patient With Pre-existing Triiodothyronine (T3) Thyrotoxicosis Due to Graves' Disease: A Case Report and Literature Review Samson O Oyibo 1, Mohamed O Mahgoub2 •DOI: 10.7759/cureus.19736 Free PMC article Erratum in •Correction: Atezolizumab-Induced Hypothyroidism in a Patient With Pre-existing Triiodothyronine (T3) Thyrotoxicosis Due to Graves' Disease: A Case Report and Literature Review. Oyibo SO, Mahgoub MO.Cureus. 2021 Nov 22;13(11):c53. doi: 10.7759/cureus.c53. eCollection 2021 Nov.PMID: 34853770 Free PMC article. Abstract The use of immune checkpoint inhibitors has improved the management and prognosis of many solid tumors. Because of their mechanism of action, and as checks on the immune systems are reduced, immune-related adverse events are common, including the exacerbation of the pre-existing autoimmune disease. The literature is scanty regarding reports of the use of immune checkpoint inhibitors in patients with pre-existing Graves' disease. We report a case of a woman with pre-existing triiodothyronine (T3) thyrotoxicosis (hyperthyroidism) secondary to Graves' disease, who developed thyroiditis followed by severe hypothyroidism after receiving an immune checkpoint inhibitor (atezolizumab) for the treatment of small-cell lung cancer. She had been on an anti-thyroid drug for Graves' disease for two and a half years and was on the waiting list for a total thyroidectomy. However, the discovery of the severe hypothyroidism following atezolizumab-induced thyroiditis resulted in the need for long-term thyroid replacement therapy, and the planned surgery was no longer required. This case is one of the very few published reports of the use of atezolizumab in a patient with pre-existing Graves' disease, resulting in the conversion from pre-existing T3-thyrotoxicosis to overt hypothyroidism. A multidisciplinary team approach is required when using immune checkpoint inhibitors in patients with pre-existing Graves' disease or any other autoimmune disease. Keywords: atezolizumab; graves´disease; immune-checkpoint inhibitors; overt hypothyroidism; pre-existing; t3thyrotoxicosis; thyroiditis; triiodothyronine (t3). Copyright © 2021, Oyibo et al. 33 ¿Realmente se usa pembrolizumab para tratar la enfermedad de Graves? Nueva búsqueda en PubMed: Pembrolizumab (Keytruda) Graves disease New-onset graves’ disease after the initiation of nivolumab therapy for gastric cancer: a case report Hiroshi Yamada, Fumitaka Okajima, Takeshi Onda, Shunji Fujimori, Naoya Emoto, Hitoshi Sugihara BMC Endocr Disord. 2020; 20: 132. Published online 2020 Aug 26. doi: 10.1186/s12902-020-006135 ArticlePubReaderPDF–3.7MCite Select item 892613712. Development of destructive thyroiditis and diabetes mellitus after three injections of pembrolizumab for skin melanoma A. A. Glibka, G. A. Mel`nichenko, M. S. Mikhina, N. V. Mazurina, G. Yu. Kharkevich Probl Endokrinol (Mosk) 2021; 67(2): 20–27. Published online 2021 Feb 9. doi: 10.14341/probl12698 PMCID: PMC8926137 ArticlePubReaderPDF–148KCite Pembrolizumab-Induced Thyroiditis Shows PD-L1Expressing Histiocytes and Infiltrating T Cells in Thyroid Tissue - A Case Report Jörg Jabkowski, Almute Loidl, Barbara Auinger, Helmut Kehrer, Norbert Sepp, Robert Pichler Front Immunol. 2021; 12: 606056. Published online 2021 Jun 18. doi: 10.3389/fimmu.2021.606056 PMCID: PMC8250423 ArticlePubReaderPDF–987KCite 34 • • • • • • • Similar articles Graves' Disease Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: A Case Report and Review of the Literature.Brancatella A, Viola N, Brogioni S, Montanelli L, Sardella C, Vitti P, Marcocci C, Lupi I, Latrofa F.Eur Thyroid J. 2019 Jul;8(4):192-195. doi: 10.1159/000501824. Epub 2019 Jul 9.PMID: 31602361 Free PMC article. Transient Thyroiditis Followed by Exacerbation of Hypothyroidism After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (Nivolumab and Ipilimumab) in a Patient With Pre-existing Autoimmune Hypothyroidism: A Case Report.Hayakawa G, Leibowitz MM, Datta S, Oyibo SO.Cureus. 2023 May 24;15(5):e39439. doi: 10.7759/cureus.39439. eCollection 2023 May.PMID: 37234452 Free PMC article. Correction: Atezolizumab-Induced Hypothyroidism in a Patient With Pre-existing Triiodothyronine (T3) Thyrotoxicosis Due to Graves' Disease: A Case Report and Literature Review.Oyibo SO, Mahgoub MO.Cureus. 2021 Nov 22;13(11):c53. doi: 10.7759/cureus.c53. eCollection 2021 Nov.PMID: 34853770 Free PMC article. Shortly after publication, the submitting author realized that two statistical values in Table 1 had been entered incorrectly during the article submission process. As a result, we have corrected Table 1 to include the proper values as these were incorrectly transposed in the original version submitted to and published in Cureus: Free thyroxine (pmol/L): 36.3 Free triiodothyronine (pmol/L): 19.3 Immune checkpoint inhibitor-related thyroid dysfunction.Iwama S, Kobayashi T, Yasuda Y, Arima H.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 May;36(3):101660. doi: 10.1016/j.beem.2022.101660. Epub 2022 Apr 12.PMID: 35501263 Review. Conclusión: ¿Se usa pembrolizumab para tratar la enfermedad de Graves? Bard ha metido la pata, pembrolizumab no se usa como tratamiento para la enfermedad de Graves más bien puede producirla como un efecto secundario no deseado o producir una 35 tipoiditis, pero no parece que sea un tratamiento seguro • • • • • • • • • • • • • Vamos a buscar la verdad: ¿Qué habéis encontrado mediante búsqueda bibliográfica? Rituximab (CD20) ¿mecanismo de acción? Eliminamos células productoras Iscalimab (CD40) impedimos la cooperación de los linfocitos T con los linfocitos B patógenicos Efgartigimod y Rozanolixizumab bloquean las interacciones FcRn-IgG con lo que se inhibe el reciclaje y favorece la eliminación de autoanticuerpos Belimumab bloquea el factor activador de las células B (BAFF) con lo que antagonizamos la activación de los linfocitos B patogénicos Estimulamos el ataque por linfocitos T a los linfocitos B patogénicos Pembrolizumab (Anti PD1) y Atezolizumab (anti PDL-1) El PDL-1 es expresado en los tejidos para frenar a las células T autoinmunes El bloqueo de PD1 y la eliminación de células histiocitos CD68+ que expresan PDL1 puede exacerbar la tiroiditis autoinmune resultando en un hipotiroidismo Teprotumumab IGF-1R 36 Fármacos moduladores de puntos de control checkpoints para el tratamiento del cáncer y la autoinmunidad • Bloquean la acción de los receptores inhibidores (CTLA-4, PD-1) y la de los ligandos de CD28 en las APCs (CD80 CD86) • Al hacerlo modifican la presentación antigénica, la coestimulación, las sinapsis inmunológicas y las respuestas de linfocitos citotóxicos frente a las células que presentan antígenos tumorales • Los bloqueantes de CTLA-4 y PD-1 potencian la proliferación, la supervivencia y las acciones citotóxicas de los linfocitos T antitumorales • Potencian las respuestas de las células T efectoras frente a antígenos de las células tumorales • Los bloqueantes de CD80 y CD86 ejercen el efecto contrario al impedir la coestimulación a través de CD28 37 Donantes de sangre para prácticas • Plan C. Viernes a las 9:15 en el laboratorio módulo 4 planta baja de la Facultad de Medicina • ¿Voluntarios? • Lo ideal sería 2-3 voluntarios • Segunda parte del tema de inmunoterapia, no corre prisa porque el Miércoles os tengo que contar lo que vamos a hacer en las prácticas y el jueves tengo que cambiar con David para que él os empiece a dar el tema de cáncer (y yo empiece a dar el siguiente tema en farmacia) 38 Fármacos Biológicos aprobados frente a moléculas de membrana implicadas en la sinapsis inmunológica (linfocitos T/APC o célula tumoral) Ligandos solubles de CD80/CD86: quimeras CTLA-4 IgG abatacept (Orencia) y belatacept (nulojix) Ligandos antagonistas de los immue check point inhibitors (ICI) : PD-1 (Pembrolizumab y Nivolumab) y CTLA-4 (Ipilimumab) Anticuerpos frente al ligando de PD-1(antiPDL-1): Atezolizumab (tecentriq) El superagonista de CD28 un fármaco biológico fallido (sin nombre comercial) 39 Regulación negativa de la coestimulación e Interferencia con la presentación antigénica mediante bloqueo de la coestimulación a través de CD28. 1. Ejemplo: Abatacept (CTLA-4-IgG) bloquea las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 Actúan sobre las sinapsis entre APC-linfocitos T CD80 CD86 El fármaco Abatacept (Orencia) CTLA-4 fused to CH2 and CH3 domains of human IgG1 (prolonga la semivida) al permitir el reciclaje de la molécula quimérica. Compite por ligandos coestimuladores del linfocito T (CD80/CD86) y Retroinhibe a las APCs 2. Explicación: CTLA-4 es un ligando de alta afinidad para CD80/86 producido fundamentalmente por células T reguladoras (CTLA-4+) inhibidoras de la respuesta de los linfocitos T efectores. También actúa cómo un freno en los linfocitos T efectores CTLA-4+. El fármaco CTLA-4 soluble bloquea los ligandos coestimuladores de CD28 (CD80 y CD86) impidiendo la coestimulación a través de CD28 y la respuesta clonal al reconocimiento de ags. 40 Belatacept (nulojix) un superAbatacept Difiere sólo en 2 aa. del Abatacept y tiene un efecto inmunosupresor todavía más potente Es tan eficaz que inmunosuprime y se usa para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. Bloquea la coestimulación por CD80 y CD86 del receptor coestimulador CD28 Y por eso se usa como inmunosupresor para prevenir rechazo de órganos (transplante renal) Alarga la supervivencia órganos trasplantados sin el efecto tóxico de otros inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina) que son nefrotóxicos Ha supuesto un gran avance al inmunosuprimir con eficacia, pero sin efectos tóxicos indeseados 41 Premios Nobel de medicina y fisiología 2018 • A los padres de la inmunoterapia Allison y Honjo “por su descubrimiento de una terapia del cáncer inhibiendo la regulación inmunitaria negativa” • Descubridores de dos de los frenos del sistema inmune CTLA-4 (Allison) y PD-1 (Honjo) • Bloqueando con anticuerpos esos frenos se restaura la capacidad del sistema inmune para responder frente a antígenos de los tumores y destruirlos. • Terapias con anticuerpos bloqueantes frente a puntos de control (check points) CTLA-4, PD1 y frente a su ligando PDL-1 han demostrado su eficacia en el restablecimiento de la inmunidad antitumoral y son eficaces en el tratamiento de varios tipos de cáncer 42 ANTICUERPOS MONOCLONALES FRENTE A CHECK POINTS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Los anticuerpos monoclonales utilizados para estimular una reacción inmunitaria contra el cáncer al unirse a receptores en la superficie de las células T citotóxicas, antagonizan las señales inhibidoras mediadas por PD1 y CTLA4 que impiden a las células T efectoras específicas del tumor atacar a las células cancerígenas. Antagonizar freno CTLA4: IPILIMUMAB Antagonizar freno PD-1: PEMBROLIZUMAB Y NIVOLUMAB Los fármacos bloquean los frenos de los linfocitos T antitumorales Los linfocitos T antitumorales “desenfrenados” atacan a las células tumorales con saña Otra posibilidad son los fármacos frente a sus ligandos inhibidores Eliminar células PDL-1 positivas con anticuerpos anti PDL-1 citotóxicos como Atezolizumab INTERACCIÓN ENTRE LINFOCITOS T CD8+ ANTITUMORALES Y CÉLULAS TUMORALES Coinhibición mediada por PD-1: 1. El TCR de los linfocitos T antitumorales reconoce la presencia de antígenos del tumor presentados por el MHC de clase I en la célula tumoral. 2. Los ligandos PD-L1 y PD-L2 presentes en la célula tumoral, se unen al receptor PD-1 expresado en su membrana por los linfocitos T citotóxicos exhaustos. 3. La unión produce la coestimulación negativa y los linfocitos T CD8+ sufren apoptosis y dejan de matar a las células neoplásicas. (autorregulación negativa) 4. Además, las células tumorales pueden secretar quimiocinas como la CCL22 para reclutar Treg (de función inhibitoria). ⬇ inflamación y ⬆ la secreción de IL-35 e IL10, produciendo anergia (incapacidad para producir una respuesta inmune ). Fármacos anti PD-1 bloqueantes Fármacos anti PD-L citotóxicos CTLA-4 and PD-1 Receptors Inhibit T-Cell Activation by Distinct Mechanisms Supervivencia Proliferación clonal glucógeno sintasa kinasa 3 Serina treonina quinasa Energía Disponible para el 45 crecimiento IPILIMUMAB (antiCTLA-4 IgG1 humana) T reg ESTUDIO MDX010-20: • Ensayo en fase III, multicéntrico, controlado, doble ciego. • Pacientes con melanoma avanzado estadio III o IV. • Tres brazos de tratamiento: • Ipilimumab + vacuna peptídica gp100. • Ipilimumab + placebo vacuna. • Vacuna peptídica gp100 + placebo de ipilimumab. • Una o más líneas de tratamiento. • Producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante • Mecanismo de acción indirecta. No solo bloquea también mata Treg. Se une a CTLA4 en células Treg. La eliminación de las Treg permite la acción de células T efectoras • Tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos. • Puede combinarse con el anti PD-1 nivolumab. • Inducción: 3 mg/kg, administrados por vía IV 90 min/3 semanas, con un total de 4 dosis. Se observó una Supervivencia General (SG) de 10,12 meses en el grupo de ipilimumab frente a 6,44 meses en el grupo de vacuna gp100. 2.5. PEMBROLIZUMAB (antiPD1 IgG1κ humana) • • • Con una alteración en la secuencia estabilizadora en la región Fc evita el efecto lítico de la unión del Ab) anti-PD-1, producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante que se presenta como un concentrado para solución para perfusión. Tratamiento de melanoma avanzado, CPNM, LHc, carcinoma urotelial avanzado o metastásico. Monoterapia. Dosis recomendada: 2 mg/kg por vía IV durante 30 min cada 3 semanas hasta toxicidad o progresión; 200 mg cada 3 semanas en pacientes con CPNM sin tratamiento previo, LHc o carcinoma urotelial. ESTUDIO KEYNOTE-024: • Ensayo en fase III, multicéntrico, controlado, abierto y aleatorizado. • Pacientes con CPNM (carcinoma pulmonar no microcítico) metastásico estadio IV sin tratamiento previo. • 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas administrado en perfusión IV de 30 min. • Máximo de 35 dosis. Supervivencia Libre de Progresión SLP: Con pembrolizumab mediana de 10,3 meses vs mediana de quimioterapia de 6 meses. 2.6. NIVOLUMAB IgG4 anti-PD-1 humano • • • ESTUDIO CA209057: • Ensayo en fase III, multicéntrico, controlado, abierto. • Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que habían experimentado progresión durante o después de quimioterapia basada en cisplatino y con ECOG 0-1. SG: La mediana de la supervivencia global es mayor en el grupo de pacientes tratados con nivolumab (12,9 meses) que en el grupo de pacientes tratados con docetaxel (9,36 meses). SLP: La mediana sin progrsión es menor en el grupo tratado con nivolumab que en el grupo tratado con docetaxel (2,33 meses frente a 4,21 meses). Producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Indicaciones: Melanoma avanzado no resecable o metastásico (puede combinarse con Ipilimumab), CPNM, CCR, LHc, CCECC tras tratamiento con platino y carcinoma uroterial no resecable local o metastásico tras tratamiento con platino. Dosis según indicación. Para todas se recomienda 240 mg cada 2 semanas durante 30 min. Para melanoma y CCE se puede recomendar dosis de 480 mg cada 4 semanas durante 60 min. Progresaron más rápido, pero vivieron más Atezolizumab (tecentriq) • El atezolizumab IgG1 bloquea la actividad del ligando 1 de muerte programada (PDL-1), una molécula que suprime la actividad inmunitaria. • Al bloquear el PDL-1 en células tumorales y estromales, no se estimula el PD-1 de las células T efectoras que mantienen su función antitumoral y se estimula la respuesta inmunitaria para encontrar y destruir las células cancerosas. • Además, la unión del anticuerpo antiPDL-1 a las células tumorales desencadena mecanismos citotóxicos dependientes de anticuerpo frente a estas (lisis por complemento, citotoxicidad celular por células NK y fagocitosis por macrófagos) • Se utiliza para tratar el carcinoma urotelial metastásico 49 Un fármaco biológico fallido AntiCD28 IgG4 Superagonista de CD28 • On March 13, 2006, eight healthy male volunteers participated in a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 1 study of the safety of TGN1412 (TeGenero), a novel monoclonal antibody. The study drug is a recombinantly expressed, humanized superagonist anti-CD28 monoclonal antibody of the IgG4κ subclass that stimulates and expands T cells independently of the ligation of the T-cell receptor. In contrast to other antibodies in clinical use or in clinical trials, TGN1412 directly stimulates the immune response in vivo. In preclinical models, the stimulation of CD28 with TGN1412 (or with murine-antibody counterparts) preferentially activated and expanded type 2 helper T cells and, in particular, CD4+CD25+ regulatory T cells, resulting in transient lymphocytosis with no detectable toxic or proinflammatory effects. • On the day of the trial, six of the eight volunteers received TGN1412 and two received placebo. Subsequently, the six volunteers in the treatment group, who had multiorgan failure with an unknown mechanism and an unpredictable severity, were all admitted to the on-site critical care unit at Northwick Park and St. Mark's Hospital, a National Health Service (NHS) hospital in London. We detail the clinical and pathological findings during the first 30 days after the infusion. • ¿Qué pensáis que fue lo que les ocurrió a los individuos tratados con este agonista del CD28? • ¿Qué nombre daríais al proceso que sufrieron? • Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 G Suntharalingam, y cols N Engl J Med 2006; 355:1018-1028 • Ejercicio de indagación: ¿Se podía haber previsto este desastre? • ¿Se podrían haber aminorado los efectos • ¿Se sabía en 2006 que el shock tóxico era mediado por CD28? 50 3.3. Inmunosupresión. • Tratamiento inmunosupresor de pacientes trasplantados. • +Objetivo: Prevenir y tratar el rechazo inmunológico: respuesta T y B y amplificación inflamatoria • - Riesgo: produce el efecto adverso de reducir la inmunocompetencia de los pacientes tratados … • Ajuste de dosis al filo de la navaja, se ajusta la mínima dosis que evite el rechazo en cada paciente (hay mucha variabilidad individual) • Son importantes los parámetros predictivos (indicadores biológicos) del rechazo (consumo de c4, estudios histopatológicos, daño endotelial, CRP) (para subir dosis) y también estar muy atentos a síntomas de cualquier infección (tratamiento antiinfeccioso y disminuir inmunosupresión) 51 Limitaciones de los inmunosupresores • Los Inmunosupresores son potentes y eficaces, pero no suficientemente específicos, esto es, no actúan exclusivamente sobre las células T alorreactivas responsables del rechazo, o sobre las T autorreactivas responsables de la autoinmunidad. • También afectan negativamente a las respuestas inmunes de las células T antígeno-específicas normales que nos protegen de los patógenos. • El objetivo difícil de lograr es inhibir el rechazo, pero sin comprometer seriamente la inmunocompetencia frente a agentes infecciosos. • El punto óptimo es un compromiso (trade off) = no puedes tenerlo todo, tienes que perder algo a cambio de ganar algo, pierdes algo de inmunocompetencia, pero con el fin de poder inmunosuprimir lo suficiente para garantizar la supervivencia del trasplante a largo plazo. 52 Ejemplos de inmunosupresores: 1. Productos vegetales – La ciclosporina A bloquea transducción de señales desde CD3 inhibiendo la Calcineurina (detecta subida de Ca intracelular) y la activación de NF-AT. Es nefrotóxica, pero si se combina con otros inmunosupresores podemos reducir su dosis reduciendo el riesgo de nefrotoxicidad. 50 años de uso 2. Fármacos biológicos – El Belatacept (CTLA-4-IgG soluble) neutraliza a CD80 y CD86 ligandos coestimuladores del CD28 de linfocitos T (recordar el sistema CD80/CD86 CD28 CTLA-4). Al interferir la coestimulación a través de CD28 de los linfocitos auto o alorreactivos se evita su activación y expansión clonal que produciría clones de linfocitos efectores autorreactivos que podrían causar las respuestas autorreactivas y alorreactivas y las lesiones autoinmunes y de alorreactividad en órganos transplantados. – Es un Fármaco Biológico de reciente aprobación. El efecto adverso es que también suprime las respuestas de los linfocitos T frente a antígenos de patógenos 53 El tratamiento inmunosupresor de pacientes trasplantados permitió el éxito de los trasplantes a partir de los años ochenta (convirtió lo que era un milagro, la aceptación de un trasplante en algo cotidiano) Jorge Montserrat Inmunología del trasplante 54