Cicatrización de Heridas - Guía Completa PDF

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booksmedicos.org Cicatrización de las heridas Stefanos Boukovalas, Kristen A. Aliano, Linda G. Phillips, William B. Norbury ÍNDICE DEL CAPÍTULO Lesión tisular y respuesta Otras causas de cicatrización anómala de las heridas Fases de la cicatrización de las heridas Tratamiento de las heridas crónicas Fase inflamatoria Apósitos de las heridas Fase proliferativa Otros tratamientos Epitelización Oxígeno hiperbárico Fase madurativa Tratamiento de las heridas asistido por presión negativa Remodelado Cicatrización de las heridas fetales Cicatrización anómala de las heridas Ingeniería de tejidos Cicatrices hipertróficas y queloides Terapia génica y de células madre Heridas crónicas no cicatrizadas Horizontes de futuro Aunque el tratamiento y la cicatrización de las heridas son dos de un intento de limitar el daño deteniendo la hemorragia, sellando la los temas más antiguos de la bibliografía médica, y a pesar de que se superficie de la herida y eliminando tejidos necróticos, restos extraños han producido numerosos avances en el conocimiento de los pasos y bacterias. La fase inflamatoria se caracteriza por una mayor permea- implicados en la cicatrización de las heridas, los mecanismos exactos bilidad vascular, migración de células a la herida por quimiotaxia, que subyacen a este proceso siguen siendo desconocidos. secreción de citocinas y factores de crecimiento a la herida, y activación de las células desplazadas. LESIÓN TISULAR Y RESPUESTA Hemostasis e inflamación Los procesos destinados a intentar reparar la integridad mecánica y La lesión de un vaso sanguíneo provoca una vasoconstricción intensa las barreras contra la pérdida de líquidos e infecciones y restablecer de las arteriolas y los capilares locales seguida de vasodilatación y mayor los patrones normales de flujo sanguíneo y linfático se denominan permeabilidad vascular (fig. 6.2). Eritrocitos y plaquetas se adhieren reparación de las heridas. En este proceso se sacrifica una reparación al endotelio capilar dañado, con el resultado de taponamiento de los sin defectos para acelerar el retorno de la función. Por el contrario, la capilares y detención de la hemorragia. La adhesión de las plaquetas al regeneración, el objetivo de la cicatrización de las heridas, consiste en el endotelio está mediada principalmente por la interacción entre recep- restablecimiento perfecto de la arquitectura tisular previa sin cicatrices; tores de glucoproteínas de alta afinidad y el receptor de la integrina solo se consigue durante el desarrollo embrionario, en organismos GPIIb-IIIa (αIIbβ3). Las plaquetas también expresan otros receptores de inferiores o en ciertos tejidos, como el hígado y el hueso. integrinas que median la unión directa al colágeno (α2β1) y la laminina Todas las heridas siguen los mismos pasos básicos de reparación. (α6β1) o la unión indirecta a ligandos unidos a la matriz subendotelial: Las heridas agudas pasan por un proceso reparador ordenado en el fibronectina (α5β1), vitronectina (αVβ3) y otros. La activación de las espacio y el tiempo con el fin de lograr un restablecimiento mantenido plaquetas tiene lugar mediante la unión al colágeno de tipos IV y V de la estructura y función. Una herida crónica se detiene en una fase expuesto del endotelio dañado, que provoca agregación plaquetaria. inflamatoria continua y no logra cicatrizar. El contacto inicial entre plaquetas y colágeno requiere el factor VIII de von Willebrand, una proteína heterodimérica sintetizada por los megacariocitos y las células endoteliales. FASES DE LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS Las tres fases de la cicatrización de las heridas son inflamación, prolife- Aumento de la permeabilidad vascular ración y maduración. En heridas grandes, una úlcera por presión, por La unión de las plaquetas provoca cambios de conformación en las ejemplo, la costra o el exudado fibrinoso refleja la fase inflamatoria, el mismas que activan vías de transducción de señales intracelulares que tejido de granulación pertenece a la fase proliferativa y el borde que conducen a la activación de las plaquetas y liberación de proteínas avanza o se retrae es parte de la fase madurativa. Las tres fases pueden biológicamente activas. Las plaquetas liberan factores procedentes de producirse al mismo tiempo y solaparse con sus procesos individuales dos orígenes distintos: gránulos α y cuerpos densos. Los gránulos α de (fig. 6.1). las plaquetas son orgánulos de almacenamiento que contienen factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento Fase inflamatoria transformador β (TGF-β), factor de crecimiento similar a la insulina 1 En la reacción inmediata del tejido a la lesión, la hemostasia se produce (IGF-1), fibronectina, fibrinógeno, trombospondina y factor de von rápidamente y se sigue sin pausa de inflamación. Esta fase representa Willebrand. Los cuerpos densos contienen aminas vasoactivas, como © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 119 '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 120 I Principios básicos en cirugía FIGURA 6.1 Diagrama esquemático del continuum de la cicatrización de las heridas. también colaboran en la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Aunque estos procesos sirven para limitar la cuantía de la lesión, tam- bién pueden causar isquemia localizada, lo que agrava el daño de las membranas celulares y causa la liberación de más prostaglandina F2α y tromboxano A2. Quimiocinas Las quimiocinas estimulan la migración a la herida de distintos tipos celulares, especialmente células de la inflamación, que son participantes activos en la regulación de las distintas fases de la cicatrización de las heridas. Las familias de CXC, CC y ligando C se unen a receptores de la superficie acoplados a la proteína G llamados receptores de CXC y CC. En los queratinocitos se induce la proteína quimioatrayente de macrófagos (MCP-1 o CCL2) tras una herida. Se trata de un quimioa- trayente muy potente para los monocitos/macrófagos, linfocitos T y mastocitos. La expresión de esta quimiocina está mantenida en las FIGURA 6.2 Evolución temporal de la aparición de diferentes células heridas crónicas y provoca la presencia prolongada de polimorfonu- en la herida durante la cicatrización. Los macrófagos y neutrófilos pre- cleares (PMN) y macrófagos, que conduce a la respuesta inflamato- dominan durante la fase inflamatoria (alcanzan el máximo los días 3 y 2, respectivamente). Los linfocitos aparecen más tarde y alcanzan el ria prolongada. El ligando 1 de las quimiocinas (elemento C-X-C; máximo el día 7. Los fibroblastos son las células predominantes durante CXCL1, anteriormente denominado GRO-α) es un potente regulador la fase proliferativa. (Adaptado de Witte MB, Barbul A. General principles quimiotáctico de los PMN y está aumentado en las heridas agudas. of wound healing. Surg Clin North Am. 1997;77:509–528.) También participa en la reepitelización. La expresión de interleucina 8 (IL-8; también conocido como CXCL8) es mayor en las heridas agudas y crónicas. Está implicada en la reepitelización e induce la serotonina, que causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad expresión en leucocitos de metaloproteinasas de la matriz (MMP), que vascular. Los mastocitos adheridos a la superficie endotelial liberan his- estimulan el remodelado. También es un quimioatrayente potente de tamina y serotonina con el resultado de aumento de la permeabilidad PMN y participa en la inflamación. En las heridas fetales se encuentran de las células endoteliales, lo que causa la salida de plasma del espacio concentraciones relativamente bajas de IL-8, y quizás por eso las heridas intravascular al compartimento extracelular. fetales tienen menos inflamación y curan sin cicatrices. La expresión Las plaquetas se activan y los fosfolípidos de la membrana se unen al de la CXCL10, producida por los queratinocitos, está elevada en las factor V, lo que permite la interacción con el factor X. Se genera activi- heridas agudas y los trastornos inflamatorios crónicos en respuesta al dad protrombinasa unida a la membrana y potencia exponencialmente interferón γ (IFN-γ). Altera la cicatrización de las heridas al aumentar la producción de trombina. La propia trombina activa las plaquetas y la inflamación y reclutar linfocitos para la herida. También inhibe la cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina. Las cadenas de fibrina proliferación al reducir la reepitelización y la angiogenia, y prevenir la atrapan eritrocitos para formar el coágulo y sellar la herida. El molde migración de fibroblastos. El factor 1 derivado de células del estroma similar a un encaje resultante constituye el andamiaje para que las (SDF-1; también conocido como CXCL12) proviene de células endo- células endoteliales, las células inflamatorias y los fibroblastos reparen teliales, miofibroblastos y queratinocitos, y participa en la inflamación el vaso dañado. reclutando linfocitos a la herida y promoviendo la angiogenia. Es un El tromboxano A2 y la prostaglandina F2α, formados por la degra- quimioatrayente potente para las células endoteliales y progenitores dación de las membranas celulares en la cascada del ácido araquidónico, de la médula ósea de la circulación a los tejidos periféricos. También '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 6 Cicatrización de las heridas 121 favorece la proliferación de los queratinocitos, lo que provoca ree- La activación funcional se produce después de la migración pitelización. de PMN a la zona de la herida, lo que podría inducir la expresión de nuevos antígenos de la superficie celular, aumento de la citotoxici- Células polimorfonucleares dad o mayor producción y liberación de citocinas. Estos neutrófilos La liberación de histamina y serotonina conduce a la permeabilidad activados se ocupan de restos necróticos, material extraño y bacterias, vascular del lecho capilar. Factores del complemento tales como C5a y y generan radicales libres de oxígeno, con electrones donados por la leucotrieno B4 promueven la adherencia de neutrófilos y quimioatrac- forma reducida del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina. Los ción. En presencia de trombina, las células endoteliales expuestas a los electrones son transportados a través de la membrana al interior de los leucotrienos C4 y D4 liberan factor agregante de plaquetas, que aumenta lisosomas, donde se forma el anión superóxido (O2−). La superóxido aún más la adherencia de neutrófilos. Los monocitos y las células dismutasa cataliza la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2), que endoteliales producen los mediadores de la inflamación IL-1 y factor de a continuación es degradado por la mieloperoxidasa en los gránulos necrosis tumoral α (TNF-α), y estos mediadores promueven también azurófilos de los neutrófilos. Esta interacción oxida los haluros, con la adherencia entre neutrófilos y endotelio. La mayor permeabilidad la formación de productos intermediaros, como ácido hipocloroso. capilar y los factores quimiotácticos facilitan la diapédesis de neutrófilos La reacción catalizada por hierro entre H2O2 y O2− forma radicales a la zona de inflamación. A medida que los neutrófilos comienzan su hidroxilo (OH·). Este radical libre, muy potente, es bactericida, además migración, liberan el contenido de sus lisosomas y enzimas, como elas- de tóxico para los neutrófilos y los tejidos viables circundantes. tasa y otras proteasas, a la matriz extracelular (MEC), lo que facilita aún La migración de PMN se detiene después de varios días o una vez más la migración de los neutrófilos. La combinación de vasodilatación controlada la contaminación de la herida. Los PMN individuales no intensa y mayor permeabilidad vascular conduce a los signos clásicos sobreviven más de 24 h y son reemplazados predominantemente por de la inflamación: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor células mononucleares. La contaminación mantenida de la herida o una y dolor. La tumefacción local del tejido está promovida además por el infección secundaria causa la activación del sistema del complemento, depósito de fibrina, la proteína producto final de la coagulación que que facilita un flujo continuo de factores quimiotácticos y un aporte queda atrapada en los vasos linfáticos. mantenido de PMN a la herida. Una fase inflamatoria prolongada Los indicios apuntan a que la migración de los PMN requiere retrasa la cicatrización de la herida, destruye el tejido normal y provoca interacciones secuenciales adhesivas y antiadhesivas entre las integrinas la aparición de abscesos y posiblemente, infección sistémica. Los PMN β1 y β2 y componentes de la MEC. Las moléculas de integrinas son una no son esenciales para la cicatrización, porque sus funciones fagocíticas familia de receptores de la superficie celular acopladas estrechamente y antimicrobianas pueden realizarlas los macrófagos. Las incisiones con el citoesqueleto de la célula. Estas moléculas interaccionan con estériles curan normalmente sin la presencia de PMN. componentes de la MEC, fibronectina, por ejemplo, para lograr la adherencia y transducir señales al interior de la célula. Macrófagos Las integrinas son cruciales para la motilidad celular y necesarias Los macrófagos son las únicas células realmente esenciales para la en la inflamación y cicatrización normal de las heridas, así como en el cicatrización de las heridas al orquestar la liberación de citocinas y desarrollo embrionario y las metástasis tumorales. Una vez extravasa- estimular muchos procesos posteriores en la cicatrización (fig. 6.3). dos, los PMN, atraídos por quimiotaxinas, migran a través de la MEC Los macrófagos tisulares provienen de la quimiotaxia de monocitos mediante interacciones transitorias entre receptores de integrinas y sus migrantes y aparecen 24-48 h después de la lesión. Cuando los neu- ligandos. Se han descrito cuatro fases en la motilidad celular media- trófilos empiezan a desaparecer, los macrófagos hacen su entrada e da por integrinas: adherencia, extensión, contractilidad o tracción y inducen la apoptosis de los PMN. Los factores quimiotácticos de retracción. Se ha demostrado que la activación de integrinas específicas monocitos incluyen productos bacterianos, productos de degradación mediante la unión de ligandos aumenta la adherencia celular y activa la del complemento (C5a), trombina, fibronectina, colágeno, TGF-β y reorganización del citoesqueleto de actina de la célula. La extensión se PDGF-BB. La quimiotaxia de monocitos tiene lugar como resultado caracteriza por el desarrollo de lamelipodios y filopodios. La tracción de la interacción de receptores de integrina en la superficie del mono- en el extremo de avance de la célula se desarrolla mediante la unión de cito con fibrina y fibronectina de la MEC. El receptor de integrina β integrinas, seguido de la translocación de la célula sobre el segmento también transduce la señal para poner en marcha la actividad fagocítica adherente de la membrana plasmática. La integrina es desplazada a la de los macrófagos. La activación de la expresión de integrinas media parte trasera de la célula y libera su sustrato, lo que permite el avance la transformación de los monocitos en macrófagos de la herida. La de la célula. La regulación de la función de las integrinas mediante transformación provoca una mayor actividad fagocítica y expresión sustratos de adhesión supone un mecanismo para el control local de selectiva de citocinas y elementos de transducción de la señal por las células migrantes. En el andamiaje ensamblado de la MEC se han ARN mensajero (ARNm), como los genes de respuesta al crecimiento identificado lugares de unión para integrinas en el colágeno, la laminina precoces (EGR) EGR2 y c-fos. Los macrófagos cuentan con receptores y la fibronectina. específicos de IgG, C3b (CR1 y CR3) y fibronectina (receptores de El compuesto quimiotáctico media la respuesta de los PMN a integrina) que permiten el reconocimiento de superficie y la fagocitosis © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. través de la transducción de la señal cuando la quimiotaxina se une a de los patógenos opsonizados. los receptores en la superficie celular. Ciertos productos bacterianos, Los desechos bacterianos, lipopolisacáridos, por ejemplo, activan los como N-formil-metionil-leucil-fenilalanina, se unen para inducir monocitos para que liberen radicales libres y citocinas que median la monofosfato de adenosina (AMP) cíclico, pero, si hay una ocupación angiogenia y la fibroplasia. La presencia de IL-2 aumenta la liberación máxima de los receptores, se produce superóxido en tasas máximas. Los de radicales libres y fomenta la actividad bactericida. La actividad neutrófilos también tienen receptores para la inmunoglobulina G (IgG; de los radicales libres está potenciada por IL-2. Los radicales libres receptor de Fc) y las proteínas del complemento C3b y C3bi. Cuando generan desechos bacterianos que potencian aún más la activación de se libera la cascada del complemento y las bacterias son opsonizadas, los monocitos. Los macrófagos de la herida activados también producen la unión de estas proteínas a receptores celulares de los neutrófilos óxido nítrico (NO), una sustancia que ha demostrado tener muchas permite el reconocimiento por parte de los neutrófilos y la fagocitosis funciones aparte de sus propiedades antimicrobianas. de las bacterias. Una vez estimulados los neutrófilos, expresan más Cuando se activa el monocito o macrófago, se induce la fosfolipasa, receptores de CR1 y CR3, lo que permite más eficiencia en la unión los fosfolípidos de la membrana celular son degradados enzimática- y fagocitosis de estas bacterias. mente y se libera tromboxano A2 y prostaglandina F2α. El macrófago '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 122 I Principios básicos en cirugía FIGURA 6.3 Interacción de los factores celulares y humorales en la cicatrización de las heridas. Obsérvese la misión clave de los macrófagos. bFGF, factor básico de crecimiento de fibroblastos; EGF, factor de creci- miento epidérmico; GAG, glucosaminoglucanos; H2O2, peróxido de hidrógeno; IFN-γ, interferón γ; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IL-1, interleucina 1; IL-6, interleucina 6; KGF, factor de crecimiento de queratinocitos; O2−, superóxido; –OH, radical hidroxilo; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; PGE2, prostaglandina E2; TGF-β, factor de crecimiento transformador β; TNF-α, factor de necrosis tumoral α; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular. (Adaptado de Witte MB, Barbul A. General principles of wound healing. Surg Clin North Am. 1997;77:509–528.) también libera leucotrienos B4 y C4 y ácidos 15-hidroxieicosatetrae- como potenciación de la producción de colagenasa, estimulación de noico y 5-hidroxieicosatetraenoico. El leucotrieno B4 es una quimio- la degradación del cartílago y reabsorción de hueso, activación de los taxina potente de los neutrófilos y aumenta su adherencia a las células neutrófilos, regulación de las moléculas de adhesión y promoción de endoteliales. la quimiotaxia. Estimula a otras células a secretar citocinas proin- Los macrófagos de la herida liberan proteinasas, como las MMP flamatorias. Sus efectos se extienden a la fase proliferativa, en la que (MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9), que degradan la MEC y son aumenta el crecimiento de fibroblastos y queratinocitos y la síntesis esenciales para retirar material extraño, promover el desplazamiento de colágenos. Los estudios han puesto de manifiesto concentraciones de células a través de espacios tisulares y regular el recambio de la elevadas de IL-1 en heridas crónicas que no cicatrizan, lo que apunta a MEC. Esta actividad depende de la vía del AMP cíclico y puede su participación en la patogenia de los problemas de cicatrización. Las bloquearse con antiinflamatorios no esteroideos y glucocorticoides. La respuestas beneficiosas tempranas de IL-1 en la cicatrización de heridas colchicina y el ácido retinoico también parecen reducir la producción parecen ser inadaptadas si las concentraciones elevadas persisten más de colagenasa. allá de la primera semana. Los macrófagos secretan numerosas citocinas y factores de creci- Los productos intermedios microbianos inducen a los macró- miento (tablas 6.1 y 6.2). La IL-1, una citocina proinflamatoria, es fagos a liberar TNF. El TNF-α es crucial para poner en marcha una citocina de la respuesta de fase aguda. Este pirógeno endógeno la respuesta a lesiones o bacterias. Regula al alza las moléculas de causa la activación de linfocitos y estimula el hipotálamo, induciendo adhesión de la superficie celular que promueven la interacción entre la fiebre. También afecta directamente a la hemostasia activando la células inmunitarias y endotelio. Se detecta TNF-α en las heridas liberación de vasodilatadores y estimulando la coagulación. Su efecto a las 12 h, y alcanza su máximo después de 72 h. Sus efectos con- se amplifica aún más cuando las células endoteliales la producen en sisten en hemostasia, mayor permeabilidad vascular y aumento de presencia de TNF-α y endotoxina. La IL-1 tiene numerosos efectos, la proliferación endotelial. Al igual que la IL-1, el TNF-α induce '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 6 Cicatrización de las heridas 123 TABLA 6.1 Actividades de las citocinas en la cicatrización de heridas TIPO DE HERIDA CITOCINA CÉLULAS DE ORIGEN FUNCIÓN AGUDA CRÓNICA Citocinas proinflamatorias TNF-α PMN, macrófagos Inflamación, reepitelización, marginación y citotoxicidad de los PMN, Concentraciones Concentraciones con o sin síntesis de colágeno; aporta sustrato metabólico aumentadas aumentadas IL-1 PMN, monocitos, macrófagos, Inflamación, reepitelización, quimiotaxia de fibroblastos y Concentraciones Concentraciones queratinocitos queratinocitos, síntesis de colágeno aumentadas aumentadas IL-2 Linfocitos T Aumenta la infiltración y el metabolismo de los fibroblastos IL-6 PMN, macrófagos, Inflamación, reepitelización, proliferación de fibroblastos, síntesis Concentraciones Concentraciones fibroblastos de proteínas de fase aguda hepáticas aumentadas aumentadas IL-8 Macrófagos, fibroblastos Inflamación, quimiotaxia de macrófagos y PMN, reepitelización, Concentraciones Concentraciones maduración y proliferación de queratinocitos aumentadas aumentadas IFN-γ Linfocitos T, macrófagos Activación de macrófagos y PMN, retraso de la síntesis y entrecruzamiento del colágeno, estimulación de la actividad colagenasa Citocinas antiinflamatorias IL-4 Linfocitos T, basófilos, Inhibición de la producción de TNF-α, IL-1 e IL-6; proliferación mastocitos de fibroblastos, síntesis de colágeno IL-10 Linfocitos T, macrófagos, Inhibición de la producción de TNF-α, IL-1 e IL-6, inhibición queratinocitos de la activación de macrófagos y PMN IFN-γ, interferón γ; IL-1, 2, 4, 6, 8, 10, interleucina 1, 2, 4, 6, 8, 10; PMN, células polimorfonucleares; TNF-α, factor de necrosis tumoral α. Adaptado de Rumalla VK, Borah GL. Cytokines, growth factors, and plastic surgery. Plast Reconstr Surg. 2001;108:719–733; and Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, et al. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16:585–601. fiebre, mayor producción de colagenasa, reabsorción de cartílago y epitelización y fortaleza de la herida de forma dependiente de la hueso, y liberación de PDGF, así como producción de más IL-1. dosis con aplicaciones locales o sistémicas. Estos hallazgos indican Sin embargo, la producción excesiva de TNF-α se ha asociado con que la administración de IFN-γ podría mejorar la hipertrofia de las insuficiencia de múltiples órganos y mayor morbimortalidad en cicatrices, al reducir la fortaleza de la herida. estados de enfermedad inflamatorios, en parte por sus efectos de Los macrófagos también liberan factores de crecimiento que esti- activación de macrófagos y neutrófilos. Los estudios han detectado mulan los fibroblastos, las células endoteliales y la proliferación de concentraciones elevadas de TNF-α en úlceras venosas crónicas sin queratinocitos, y son importantes en la fase proliferativa (v. tabla 6.2). curación, comparado con las curadas. Como sucede con la IL-1, el El PDGF secretado por los macrófagos estimula la síntesis de colágeno TNF-α parece ser esencial en la respuesta inflamatoria temprana y proteoglucanos. El PDGF existe en tres isómeros: PDGF-AA, PDGF- necesaria para la cicatrización de heridas, pero la persistencia local AB y PDGF-BB. El isómero PDGF-BB es el único preparado de factor y sistémica de esta citocina podría dar lugar a alteraciones de la de crecimiento aprobado por la Food and Drug Administration de maduración de las heridas. EE. UU., y es el más estudiado clínicamente. La IL-6, producida por monocitos y macrófagos, está implicada Los monocitos activados liberan TGF-α y TGF-β. El TGF-α en el crecimiento de células madre, activación de linfocitos B y T, y estimula el crecimiento epidérmico y la angiogenia. El TGF-β estimula regulación de la síntesis de las proteínas de fase aguda hepáticas. En las por sí mismo a los monocitos para que expresen otros péptidos, como heridas agudas, la IL-6 también es secretada por PMN y fibroblastos, TGF-α, IL-1 y PDGF. El TGF-β, liberado también por plaquetas y un aumento de IL-6 discurre paralelo al incremento en el número fibroblastos de las heridas, tiene al menos tres isómeros, β1, β2 y β3, de PMN localmente. La IL-6 es detectable en las 12 h siguientes a y sus efectos incluyen la migración y maduración de fibroblastos y heridas experimentales y puede persistir con concentraciones elevadas síntesis de MEC. Se ha demostrado que el TGF-β1 es importante más de 1 semana. También funciona sinérgicamente con IL-1, TNF-α en el metabolismo del colágeno y cicatrización de lesiones y anas- y endotoxinas. Se trata de un potente estimulador de la proliferación tomosis digestivas. En modelos experimentales, el TGF-β1 acelera la de fibroblastos, y está reducida en los fibroblastos envejecidos y las cicatrización de las heridas en animales normales, irradiados y tratados heridas fetales. con esteroides. La IL-8 es secretada principalmente por macrófagos y fibroblastos El TGF-β es el estimulante más potente de la fibroplasia, y sus © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. en las heridas agudas, con una expresión máxima en las primeras 24 h. potentes efectos mitógenos se han visto implicados en la fibrogenia Sus efectos principales ya han sido descritos y consisten en aumento observada en enfermedades como la esclerodermia y la fibrosis pul- de la quimiotaxia de PMN y monocitos, desgranulación de PMN y monar intersticial. En cicatrices queloides e hipertróficas se encuen- expresión de moléculas de adhesión de las células endoteliales. tra una mayor expresión de ARNm de TGF-β1. Por el contrario, se El IFN-γ, otra citocina proinflamatoria, lo secretan los linfo- ha demostrado que las heridas fetales apenas tienen TGF-β, lo que citos T y macrófagos. Sus efectos principales son activación de apunta a que la reparación sin cicatrices observada in utero se produce macrófagos y PMN, y aumento de la citotoxicidad. También ha debido a cantidades escasas o nulas de TGF-β. Los estudios de los tres demostrado que reduce la contracción local de la herida y colabora isómeros han indicado que, aunque TGF-β1 y TGF-β2 son importantes en el remodelado del tejido. Se ha usado en el tratamiento de las en la fibrosis tisular y la cicatrización tras la herida, es posible que el cicatrices hipertróficas y queloides, posiblemente por su efecto TGF-β3 limite la formación de cicatrices. A medida que aumenta la de ralentizar la producción de colágeno y los enlaces cruzados, concentración de TGF-β en la zona de inflamación, los fibroblastos mientras que aumenta la producción de colagenasa (MMP-1). son estimulados directamente a producir colágeno y fibronectina, lo Experimentalmente, se ha puesto de manifiesto que altera la re- que da lugar a la fase proliferativa. '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 124 I Principios básicos en cirugía TABLA 6.2 Factores de crecimiento que afectan a la cicatrización de las heridas FACTOR DE TIPO DE HERIDA CRECIMIENTO CÉLULAS DE ORIGEN FUNCIÓN AGUDA CRÓNICA PDGF Plaquetas, macrófagos, células Inflamación; formación de tejido de granulación; reepitelización; Concentraciones Concentraciones endoteliales, queratinocitos, formación y remodelado de la matriz; quimiotáctico para aumentadas reducidas fibroblastos PMN, macrófagos, fibroblastos y células del músculo liso; mitógeno para fibroblastos y células endoteliales; estimula la producción de MMP, fibronectina y HA; estimula la angiogenia y la contracción de la herida TGF-β (incluidas Plaquetas, linfocitos T, Inflamación; formación de tejido de granulación; reepitelización; Concentraciones Concentraciones las isoformas β1, macrófagos, células formación y remodelado de la matriz; quimiotáctico para PMN, aumentadas reducidas β2 y β3) endoteliales, queratinocitos, macrófagos, linfocitos y fibroblastos; estimula la síntesis fibroblastos de TIMP, la migración de queratinocitos, la angiogenia y la fibroplasia; inhibe la producción de MMP y la proliferación de queratinocitos; induce la producción de TGF-β EGF Plaquetas, macrófagos, Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos; estimula Concentraciones Concentraciones fibroblastos la migración de queratinocitos aumentadas reducidas Familia de FGF-1 Macrófagos, mastocitos, Formación de tejido de granulación; reepitelización; formación Concentraciones Concentraciones y FGF-2 linfocitos T, células y remodelado de la matriz; quimiotáctico para fibroblastos aumentadas reducidas endoteliales, fibroblastos, y queratinocitos; estimula la migración de queratinocitos; queratinocitos, células de angiogenia; contracción de la herida y depósito de matriz músculo liso, condrocitos KGF (también Fibroblastos, queratinocitos, Estimula la proliferación y migración de queratinocitos, aumenta Concentraciones Concentraciones denominado células de músculo liso, la transcripción de factores implicados en la desintoxicación aumentadas reducidas FGF-7) condrocitos, células de ERO, mitógeno potente para las células del endotelio endoteliales, mastocitos vascular; regula al alza el VEGF, estimula la producción de UPA por parte de las células endoteliales VEGF Queratinocitos, plaquetas, Formación de tejido de granulación; aumenta la Concentraciones Concentraciones PMN, macrófagos, células vasopermeabilidad; mitógeno para células endoteliales aumentadas reducidas endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos TGF-α Macrófagos, linfocitos T, Reepitelización; aumenta la migración y proliferación queratinocitos, plaquetas, de queratinocitos fibroblastos, linfocitos IGF-1 Macrófagos, fibroblastos Estimula la producción de elastina y la síntesis de colágeno, proliferación de fibroblastos EGF, factor de crecimiento epidérmico; ERO, especies reactivas del oxígeno; FGF-1, 2, 7, factor de crecimiento de fibroblastos 1, 2, 7; HA, ácido hialurónico; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; KGF, factor de crecimiento de queratinocitos; MMP, metaloproteinasas de la matriz; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; PMN, células polimorfonucleares; TGF-α, β, factor de crecimiento transformador α, β; TIMP, inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; UPA, activador del plasminógeno de tipo urocinasa; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular. Adaptado de Schwartz SI, ed. Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999:269; and Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, et al. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16:585–601. Los macrófagos de la herida muestran distintos fenotipos funcio- para retirar los desechos y destruir los patógenos invasores. En la fase nales, M1 (activado clásicamente) y M2 (activado alternativamente), proliferativa predominan los macrófagos M2. Es probable que el equili- que se encuentran en los extremos opuestos de la línea continua de brio entre macrófagos M1 y M2 se encuentre alterado en los procesos función de los macrófagos. Los lipopolisacáridos y el IFN-γ estimulan de cicatrización de heridas anómalos. la diferenciación en macrófagos M1 que liberan TNF-α, NO e IL-6. Varios estudios han demostrado la importancia de los macrófa- Estos mediadores son responsables de la defensa del huésped, pero a gos en la cicatrización de las heridas mediante la depleción de costa de un daño tisular colateral importante. Los macrófagos M2 los macrófagos. Esta técnica retrasa la infiltración de la herida por los son activados por IL-4 e IL-13; suprimen las reacciones inflamatorias fibroblastos y reduce la fibrosis de la herida. Los animales recién y respuestas inmunitarias adaptativas, y resultan importantes en la nacidos que carecen de macrófagos, mastocitos y neutrófilos fun- cicatrización de heridas, angiogenia y defensa frente a infecciones cionales como resultado de una mielopoyesis defectuosa curaban por parásitos. No obstante, a pesar de sus funciones beneficiosas, los sin cicatrices a la misma velocidad que los animales normales si se macrófagos M2 también participan en distintas enfermedades, como protegía a las heridas con cobertura antibiótica, lo que indica que alergia, asma y fibrosis, que es el resultado de una respuesta de linfocitos las células inflamatorias no son esenciales para el cierre de la herida. T cooperadores (Th2), con el predominio de IL-4 o IL-10. Ambos Sin embargo, varios modelos de depleción de macrófagos inducibles fenotipos son importantes cuando están correctamente equilibrados específicos basados en ratones modificados genéticamente provoca- durante las distintas fases de la cicatrización de heridas. En la fase ron un efecto perjudicial por la depleción de macrófagos previa a inflamatoria es necesaria una mayor actividad de los macrófagos M1 la herida. Los ratones sin macrófagos antes de la herida mostraban '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 6 Cicatrización de las heridas 125 típicamente defectos de la reepitelización, formación de tejido de fibroblastos (FGF), el PDGF y el TGF-β. Las células endoteliales granulación, angiogenia, producción de citocinas de las heridas y dañadas expresan moléculas de adhesión, como la integrina αVβ3, contracción de la herida asociada a los miofibroblastos. La depleción que facilita la unión a la fibrina, la fibronectina y el fibrinógeno, así de macrófagos a los 9 días de la herida no provocó ninguna diferencia como la migración de células endoteliales a lo largo del andamiaje biológica ni morfológica entre los ratones control y los sometidos provisional de la matriz. La molécula de adhesión de las células a la intervención, lo que indica que quizás los macrófagos no sean endoteliales a plaquetas 1 (PECAM-1), presente también en las necesarios en fases posteriores de la cicatrización de heridas. células endoteliales, modula su interacción entre ellas mismas en la migración a la herida. Linfocitos La formación de tubos capilares es un proceso complejo que implica El día 5 después de la lesión aparece una cantidad significativa de interacciones entre células, y entre estas y la matriz, moduladas por linfocitos T, que alcanzan el máximo el día 7. Los linfocitos B pare- moléculas de adhesión sobre las superficies de células endoteliales. Se ha cen estar implicados principalmente en una regulación a la baja de la observado que la PECAM-1 media el contacto entre células, mientras cicatrización cuando se cierra la herida. Los linfocitos estimulan los que los receptores de la integrina β1 podrían ayudar a estabilizar esos fibroblastos con citocinas (IL-2 y factor activador de fibroblastos). contactos y formar uniones herméticas entre las células endoteliales. También secretan citocinas inhibidoras (TGF-β, TNF-α e IFN-γ). Los Algunos de los capilares nuevos se diferencian en arteriolas y vénulas, macrófagos presentadores de antígenos presentan «restos» bacterianos mientras que otros sufren involución y apoptosis, con ingestión pos- o proteínas del huésped degradadas enzimáticamente a los linfocitos, terior por parte de los macrófagos. No conocemos bien la regulación estimulando la proliferación de linfocitos y liberación de citocinas. de la apoptosis endotelial. Los linfocitos T producen IFN-γ, que estimula a los macrófagos a La angiogenia parece estar estimulada y manipulada por varias liberar TNF-α e IL-1. El IFN-γ reduce la síntesis de prostaglandinas citocinas producidas predominantemente por macrófagos y plaquetas. potenciando el efecto de los mediadores de la inflamación, suprimiendo Como el macrófago produce TNF-α, dirige la angiogenia durante la la síntesis de colágeno e inhibiendo el éxodo de macrófagos. Parece ser fase inflamatoria. La heparina, capaz de estimular la migración de las un mediador importante en las heridas crónicas que no cicatrizan, y células endoteliales capilares, se une con gran afinidad a un grupo de su presencia indica que los linfocitos T son actores principales en la factores angiógenos. cicatrización de las heridas crónicas. El VEGF, un miembro de la familia de factores de crecimiento de Los fármacos que suprimen la función y proliferación de los linfo- PDGF, tiene una potente actividad angiógena. Lo producen en grandes citos T (esteroides, ciclosporina y tacrolimús) provocan alteraciones de cantidades los queratinocitos, macrófagos, células endoteliales, plaquetas la cicatrización en modelos experimentales de heridas, posiblemente y fibroblastos en la cicatrización. La alteración de células y la hipoxia, a través de una menor síntesis de NO. La depleción de linfocitos marcas distintivas de la lesión tisular, parecen ser los inductores iniciales in vivo indica la existencia de una población de linfocitos T no del todo fuertes de factores angiógenos potentes en el lugar de la herida, como caracterizada distinta de los CD4+ y CD8+ que parece ser responsable VEGF y su receptor. Los miembros de la familia del VEGF son de promover la cicatrización de las heridas. el VEGF-A, el VEGF-B, el VEGF-C, el VEGF-D, el VEGF-E y el factor de crecimiento placentario. El VEGF-A promueve los primeros procesos Fase proliferativa de la angiogenia y después es crucial para la cicatrización de heridas. Se Cuando las respuestas agudas de hemostasia e inflamación comienzan une a receptores de superficie tirosina cinasa Flt-1 (receptor 1 de VEGF) a ceder, se ha tendido el andamiaje para la reparación de la herida y receptor de dominio de inserto cinasa (receptor 2 de VEGF). El Flt-1 mediante angiogenia, fibroplasia y epitelización. Esta fase se caracteriza es necesario para la organización de vasos sanguíneos, mientras que el por la formación de tejido de granulación, compuesto por lecho receptor de dominio de inserto cinasa es importante en la quimiotaxia, capilar, fibroblastos, macrófagos y una colección laxa de colágeno, la proliferación y la diferenciación de células endoteliales. Los estudios fibronectina y ácido hialurónico. Múltiples estudios han usado factores en animales han puesto de manifiesto que la administración de VEGF-A de crecimiento para modificar el tejido de granulación, especialmente restablece la angiogenia alterada presente en las extremidades isquémicas la fibroplasia. Se ha demostrado que la transferencia de adenovirus, la en la diabetes; sin embargo, otros estudios han mostrado que el VEGF aplicación tópica y la inyección subcutánea de PDGF, TGF-β, factor exógeno provoca extravasación vascular y formación desorganizada de de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento del vasos sanguíneos. El VEGF-C, también elevado en la cicatrización de las endotelio vascular (VEGF) y factor de crecimiento epidérmico (EGF) heridas, es liberado principalmente por macrófagos y resulta importante aumentan la proliferación del tejido de granulación. en la fase inflamatoria de la cicatrización. Aunque funciona primariamen- te a través del receptor 3 de VEGF, expresado en macrófagos y endotelio Angiogenia linfático, también puede activar el receptor 2 de VEGF, aumentando así La angiogenia es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos y la permeabilidad vascular. La administración in vivo de VEGF-C en un resulta necesaria para respaldar el ambiente de cicatrización de heridas. modelo animal mediante un adenovirus vector a ratones genéticamente Tras la lesión, las células endoteliales activadas degradan la membrana diabéticos provocaba la aceleración de la cicatrización. El factor de cre- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. basal de las vénulas poscapilares, y permiten la migración de células a cimiento placentario es otro factor proangiógeno que aumenta en las través de esta oquedad. La división de las células endoteliales migrantes heridas. Participa en la inflamación y lo expresan los queratinocitos y provoca la formación de túbulos o luces. Finalmente se deposita mem- las células endoteliales. Se cree que funciona sinérgicamente con VEGF, brana basal, lo que provoca la maduración del capilar. potenciando su función proangiógena. En las heridas, el endotelio se expone a numerosos factores solu- De las células parenquimatosas alteradas se liberan FGF ácidos bles y entra en contacto con células sanguíneas adherentes. Estas y básicos (FGF-1 y FGF-2), que son estimuladores precoces de la interacciones provocan una regulación al alza de la expresión de angiogenia. El FGF-2 constituye el estímulo angiógeno inicial en los moléculas de adhesión de la superficie celular, como la molécula de primeros 3 días de reparación de las heridas, seguido de un estímulo adhesión a la superficie celular vascular 1. Las enzimas degradadoras prolongado posterior mediado por el VEGF de los días del 4 al 7. El de la matriz, plasmina y metaloproteinasas, por ejemplo, son libe- VEGF y el FGF-2 tienen un efecto dependiente de la dosis sobre la radas y activadas y degradan la membrana basal del endotelio. La angiogenia. Tanto el TGF-α como el EGF estimulan la proliferación fragmentación de la membrana basal permite la migración de células de células endoteliales. El TNF-α es quimiotáctico para las células endoteliales a la herida, promovida por el factor de crecimiento de endoteliales; promueve la formación del tubo capilar y podría mediar '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 126 I Principios básicos en cirugía en la angiogenia a través de su inducción del factor 1 inducible por contribuyen a su impermeabilidad, y la zona de la membrana basal hipoxia (HIF-1). Regula la expresión de otros genes respondedores a aporta soporte estructural y une la epidermis con la dermis. La zona la hipoxia, como NO sintasa inducible y VEGF. El ARNm del HIF-1α de la membrana basal está compuesta por varias capas que refuerzan la se expresa prominentemente en células inflamatorias de la herida en interfase dermoepidérmica y conectan la lámina densa con la dermis: las primeras 24 h, y su proteína está presente en células aisladas de 1) lámina lúcida (transparente en microscopia electrónica), formada la herida 1 y 5 días después de la lesión in vitro. Los datos también por laminina y sulfato de heparano; 2) lámina densa (densa a los elec- indican que hay una interacción positiva entre NO endógeno y VEGF: trones), que contiene colágeno de tipo IV, y 3) fibrillas de anclaje, el NO endógeno promueve la síntesis de VEGF. Del mismo modo, compuestas por colágeno de tipo IV. se ha demostrado que el VEGF promueve la síntesis de NO en la La capa basal de la epidermis se une a la zona de la membrana basal angiogenia, lo que apunta a que el NO media ciertos aspectos de la mediante hemidesmosomas. La reepitelización de las heridas comienza señalización de VEGF necesarios para la proliferación y organización a las pocas horas de producirse. Inicialmente, la herida se sella rápi- de células endoteliales. damente con la formación del coágulo y después por la migración de El TGF-β es un quimioatrayente de fibroblastos y probablemente células epiteliales (epidérmicas) a través del defecto. Los queratinocitos colabore en la angiogenia señalizando al fibroblasto para que produzca localizados en la capa basal de la epidermis residual o en la profundidad FGF. Otros factores que se ha demostrado que inducen angiogenia son de los anejos dérmicos revestidos de epitelio migran para crear una angiogenina, IL-8 y ácido láctico. Varios materiales de la matriz, como nueva superficie en la herida. La epitelización consiste en una secuencia fibronectina y ácido hialurónico de la zona de la herida, son angiógenos. de modificaciones de los queratinocitos de la herida: desprendimiento, La fibronectina y la fibrina son producidas por macrófagos y células migración, proliferación, diferenciación y estratificación. Si la zona endoteliales dañadas. El colágeno parece interaccionar causando la de la membrana basal está intacta, la epitelización procede con más formación tubular de células endoteliales in vitro. La angiogenia resulta velocidad. Las células son estimuladas a migrar. Las uniones a células de la compleja interacción de material de la MEC y citocinas. próximas y adyacentes y a la dermis se anulan, como pone de manifiesto la retracción de tonofilamentos intracelulares, disolución de desmoso- Fibroplasia mas y hemidesmosomas intercelulares que unen la epidermis con la Los fibroblastos son células especializadas que se diferencian a partir membrana basal, y la formación de filamentos de actina citoplásmicos. de células mesenquimatosas en reposo del tejido conjuntivo; no llegan Las células epidérmicas expresan receptores de integrinas que les a la hendidura de la herida por diapédesis de las células circulantes. permiten interaccionar con proteínas de la MEC, como fibronectina. Tras la lesión, los escasos fibroblastos normalmente quiescentes son Las células migrantes disecan la herida separando la costra desecada atraídos por quimiotaxia a la zona inflamatoria, se dividen y producen del tejido viable. Este recorrido de la disección está determinado por los componentes de la MEC. Una vez estimulados por citocinas y las integrinas que las células epidérmicas expresan en sus membranas factores de crecimiento derivados de macrófagos y plaquetas, los fibro- celulares. La degradación de la MEC, necesaria para que las células blastos, que normalmente están detenidos en la fase G 0, se dedican epidérmicas puedan desplazarse entre la dermis colagenosa y la costra a la replicación y proliferación. El TGF-β de las plaquetas estimula de fibrina, está impulsada por la producción en las células epidérmicas indirectamente la proliferación de fibroblastos liberando PDGF. Los de colagenasa (MMP-1) y activador del plasminógeno, que activa la fibroblastos también pueden estimular su replicación de forma auto- colagenasa y la plasmina. Las células migrantes también son fagocíticas crina mediante la liberación de FGF-2. Para seguir proliferando, los y eliminan desechos en su recorrido. Las células situadas por detrás del fibroblastos precisan seguir siendo estimulados por factores como el extremo de avance de las células migrantes comienzan a proliferar. Las EGF o el IGF-1. Aunque estas células requieren factores de crecimiento células epiteliales se desplazan a saltos superpuestos hasta que los bordes para proliferar, no los necesitan para sobrevivir. Los fibroblastos pueden contactan. Si la zona de la membrana basal no está intacta, se reparará vivir quiescentes en medios sin factores de crecimiento en cultivos en primer lugar. La ausencia de células próximas en los márgenes de la monocapa o tridimensionales. herida podría ser una señal para la migración y proliferación de células La función principal de los fibroblastos es la síntesis de colágeno, epidérmicas. La liberación local de EGF, TGF-α y KGF, y una mayor que empiezan a producir en la fase celular de la inflamación. El tiem- expresión de sus receptores podrían estimular también estos procesos. po necesario para que las células mesenquimatosas indiferenciadas La aplicación tópica de factor de crecimiento de queratinocitos 2 se diferencien en fibroblastos altamente especializados explica el (KGF-2) en animales jóvenes y ancianos acelera la reepitelización. Las lapso de tiempo entre la herida y la aparición de colágeno en una proteínas de la membrana basal, como laminina, reaparecen en una herida en cicatrización. Este período, de 3 a 5 días habitualmente, secuencia muy ordenada desde el borde de la herida hacia dentro. Una según el tipo de tejido lesionado, se denomina fase de demora de la vez completamente reepitelizada la herida, las células pasan a ser cilín- cicatrización de las heridas. Los fibroblastos comienzan a migrar en dricas y se estratifican de nuevo, uniéndose firmemente a la membrana respuesta a sustancias quimiotácticas como factores de crecimiento basal restablecida y la dermis subyacente. (PDGF, TGF-β), fragmentos de C5, trombina, TNF-α, eicosanoi- des, fragmentos de elastina, leucotrieno B4, y fragmentos de colágeno Matriz extracelular y fibronectina. La MEC constituye un andamiaje destinado a estabilizar la estructura La tasa de síntesis de colágeno disminuye después de 4 semanas física de los tejidos, pero también participa de forma activa y compleja y finalmente se equilibra con la tasa de destrucción de colágeno por regulando el comportamiento de las células que contactan con ella. Las parte de la colagenasa (MMP-1). En este momento, la herida pasa células de su interior producen los componentes macromoleculares: a una fase de maduración del colágeno. La fase de maduración se 1) glucosaminoglucanos (GAG) o cadenas de polisacáridos, que habi- mantiene durante meses o años. Las concentraciones de glucoproteínas tualmente se encuentran unidos covalentemente a proteínas en forma y mucopolisacáridos se reducen en la fase de maduración, y los capilares de proteoglucanos, y 2) proteínas fibrosas, como colágeno, elastina, nuevos involucionan y desaparecen. Estos cambios modifican el aspecto fibronectina y laminina. de la herida y aumentan su fortaleza. En el tejido conjuntivo, las moléculas de proteoglucanos forman una sustancia terrosa parecida a un gel. Este gel muy hidratado permite Epitelización que la matriz soporte fuerzas de compresión al mismo tiempo que La epidermis sirve de barrera física para prevenir la pérdida de líquidos permite una difusión rápida de nutrientes, metabolitos y hormonas y la invasión de bacterias. Las uniones celulares herméticas del epitelio entre la sangre y las células de los tejidos. Las fibras de colágeno de la '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 6 Cicatrización de las heridas 127 de fibrina es un derivado de los componentes del plasma que reproduce el último paso de la cascada de la coagulación. El sellador comercializado tiene una concentración de fibrina aproximadamente 10 veces mayor que la del plasma y, en consecuencia, produce un sello más impermeable y hermético. El sellador de fibrina podría servir de barrera mecánica para los procesos iniciales mediados por células que tienen lugar en la cica- trización. Se ha demostrado que complementar el sellador de fibrina con TGF-β revierte los efectos inhibidores del sellador sobre la cicatrización de las heridas y aumenta la fuerza de tracción, comparado con heridas suturadas. La mayor fuerza de tracción podría ser el resultado de la mejor migración celular en el lugar de la herida, eliminación más rápida del sellador de fibrina, supresión de la gelatinasa (MMP-9) y potenciación de la síntesis de MEC en heridas suplementadas con TGF-β. Estructura del colágeno. Los colágenos están presentes en todos los animales multicelulares y son secretados por varios tipos de células. Constituyen un elemento fundamental de la piel y el hueso y suman FIGURA 6.4 Depósito de matriz en la herida a lo largo del tiempo. el 25% de la masa de proteínas totales en mamíferos. La molécula de La fibronectina y el colágeno de tipo III constituyen la matriz inicial. colágeno, abundante en prolina y glicina, es una estructura helicoidal El colágeno de tipo I se acumula más tarde y se corresponde con el de cadena triple larga y rígida formada por tres cadenas polipeptídicas aumento de la resistencia antirrotura de la herida. (Adaptado de Witte MB, Barbul A. General principles of wound healing. Surg Clin North Am. α de colágeno enrolladas entre sí en una superhélice similar a una 1997;77:509–528.) cuerda. Con su estructura en anillo, la prolina aporta estabilidad a la conformación helicoidal de cada cadena α, mientras que la glicina, gracias a su pequeño tamaño, permite que las tres cadenas α se empa- matriz sirven para organizarla y fortalecerla, mientras que las de elas- queten densamente para formar la superhélice final. Hay al menos 20 tina le aportan resistencia (las proteínas de la matriz tienen funciones tipos de colágeno, y los componentes principales del tejido conjuntivo adhesivas). son los tipos I, II, III, V y XI. El tipo I es el colágeno principal de la La matriz de la herida se acumula y cambia su composición a piel y el hueso, y el más abundante. La piel de los adultos contiene medida que progresa la cicatrización, equilibrada entre depósito de aproximadamente un 80% de colágeno de tipo I y un 20% de tipo III. nuevo material y degradación (fig. 6.4). La matriz provisional es un Los recién nacidos tienen más colágeno de tipo III que los adultos. Al andamiaje para la migración celular y está compuesta por fibrina, principio de la cicatrización de las heridas también hay una expresión fibrinógeno, fibronectina y vitronectina. A continuación se sintetizan mayor de colágeno de tipo III. Los colágenos de tipo I son los fibrilares, GAG y proteoglucanos que dan apoyo al siguiente depósito de matriz o formadores de fibrillas. Se secretan al espacio extracelular, donde y su remodelado. Los colágenos, que constituyen las proteínas predo- se ensamblan en fibrillas de colágeno (10-300 nm de diámetro) que minantes de la cicatriz, son el resultado final. Las proteínas de unión, después se agregan para formar haces más grandes parecidos a cables fibrina y fibronectina, por ejemplo, aportan conexiones a la MEC llamados fibras de colágeno (varios micrómetros de diámetro). mediante su unión a receptores de integrinas de la superficie celular. Otros tipos de colágenos son el IX y el XII (colágenos asociados a La estimulación de los fibroblastos por factores de crecimiento fibrillas), y el IV y el VII (colágenos formadores de red). Los tipos IX induce la regulación al alza de la expresión de receptores de integrinas, y XII se encuentran en la superficie de las fibrillas de colágeno y sirven facilitando las interacciones entre células y matriz. La unión del ligando para unir las fibrillas entre sí y a otros componentes de la MEC. Las induce la agrupación de integrinas en lugares de adhesión focales. La moléculas de tipo IV se ensamblan en un patrón en forma de malla y regulación de la señalización celular mediada por integrinas por parte son una parte fundamental de la lámina basal madura. Los dímeros del de los cationes bivalentes extracelulares Mg2+, Mn2+ y Ca2+ quizás esté tipo VII forman fibrillas de anclaje que ayudan a unir la lámina basal causada por la inducción de cambios de conformación en las integrinas. con el tejido conjuntivo subyacente, y son especialmente abundantes Entre los fibroblastos y la MEC se establece una relación dinámica en la piel. y recíproca. La regulación por citocinas de las respuestas de los fibro- Los colágenos de tipos XVII y XVIII pertenecen a las proteínas cola- blastos cambia con las variaciones en la composición de la MEC. Por genosas. El tipo XVII tiene un dominio transmembrana y se encuentra ejemplo, la expresión de enzimas degradantes de la matriz, como MMP, en los hemidesmosomas. El tipo XVIII está localizado en las láminas está regulada al alza tras la estimulación de los fibroblastos por citocinas. basales de los vasos sanguíneos. El péptido endostatina, que inhibe la La MMP-1 colagenolítica es inducida por IL-1 y regulada a la baja angiogenia y resulta prometedor como fármaco antineoplásico, se for- por TGF-β. La activación del plasminógeno en plasmina que efectúa ma por la escisión del dominio C-terminal del colágeno de tipo XVIII. el activador del plasminógeno y de la procolagenasa en colagenasa que Síntesis de colágeno. Las cadenas polipeptídicas del colágeno se © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. lleva a cabo la plasmina provoca degradación de la matriz y facilita la sintetizan en ribosomas unidos a la membrana y pasan a la luz del migración de células. La modulación de estos procesos proporciona retículo endoplásmico como cadenas pro-α (fig. 6.5). Estos precurso- mecanismos adicionales por los cuales es posible regular la interacción res tienen péptidos señal aminoterminales que los dirigen al retículo entre células y matriz durante la cicatrización de las heridas. La modu- endoplásmico, así como propéptidos en los extremos N-terminal y lación de la matriz también se observa en las metástasis tumorales. C-terminal. Dentro de la luz del retículo endoplásmico, parte de las Las células neoplásicas pierden su dependencia del anclaje, mediada prolinas y lisinas se hidroxilan para formar hidroxiprolina e hidroxili- fundamentalmente por las integrinas: esto está causado probablemen- sina. La hidroxilación provoca la hélice de triple cadena estable gracias te por una menor producción de fibronectina y la reducción consiguiente a la formación de enlaces de hidrógeno entre las cadenas. La cadena de la adherencia y, como resultado, estas células pueden desprenderse pro-α se combina entonces con otras dos para formar procolágeno, una del tumor primario y metastatizar. molécula helicoidal de triple cadena, con uniones de hidrógeno. En Un ejemplo de las interacciones dinámicas necesarias que tienen lugar situaciones como el déficit de vitamina C (ácido ascórbico) o escorbuto en la matriz provisional durante la cicatrización es el efecto del TGF-β es imposible la hidroxilación de prolinas, lo que provoca la formación sobre las heridas por incisión selladas con sellador de fibrina. El sellador de hélices triples inestables secundaria a la síntesis de cadenas pro-α '&$
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&'&*$'  booksmedicos.org 128 I Principios básicos en cirugía FIGURA 6.5 Procesos intracelulares y extracelulares en la formación de una fibrilla de colágeno. (A) Se mues- tran las fibrillas de colágeno ensamblándose en el espacio extracelular contenido en una gran invaginación de la membrana plasmática. Como ejemplo de la disposición ordenada que las fibrillas de colágeno son capaces de formar en el espacio extracelular, se muestran ensamblándose también en grandes fibras de colágeno, visibles con un microscopio óptico. Los enlaces cruzados covalentes que estabilizan los ensamblajes extracelulares no están ilustrados. (B) Micrografía electrónica de una fibrilla de colágeno teñida negativamente que pone de manifiesto su imagen estriada típica. RE, retículo endoplásmico. (A, tomado de Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al, eds. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. New York: Garland; 2002:1100; B, por cortesía de Robert Horne.) defectuosas. El déficit de vitamina C se caracteriza por la pérdida compuesta por segmentos hidrófobos y hélices α abundantes en alanina gradual del colágeno normal preexistente, lo que da lugar a vasos y lisina que se alternan en la cadena polipeptídica. Los segmentos hidró- sanguíneos frágiles y piezas dentarias sueltas. fobos son los responsables de las propiedades elásticas de la molécula. Tras ser secretadas a la MEC, las proteasas específicas escinden los Los segmentos de hélices α abundantes en alanina y lisina forman propéptidos de las moléculas de procolágeno para formar monómeros enlaces cruzados entre moléculas adyacentes. Aunque la conformación de colágeno. Estos monómeros se ensamblan y dan lugar a las fibrillas de propuesta de las moléculas de elastina resulta controvertida, la teoría colágeno en la MEC, impulsados por la tendencia del colágeno a predominante es que la cadena polipeptídica de elastina adopta una autoensamblarse. Los enlaces entrecruzados covalentes de los residuos conformación en espiral al azar que permite a la red estirarse y recogerse de lisina aportan fuerza de tracción. La cantidad y el tipo de enlaces como una tira de goma. Las fibras elásticas consisten en un núcleo de entrecruzados varían según el tejido. En los tendones, por ejemplo, elastina recubierto por una vaina de microfibrillas, que están compuestas cuya fuerza de tracción es crucial, el entrecruzamiento del colágeno por varias glucoproteínas diferentes, como la fibrilina. La fibrilina unida es extremadamente elevado. En la piel de los mamíferos, las fibrillas a elastina es esencial para la integridad de las fibras elásticas. se organizan en un patrón en esterilla para resistir fuerzas de tracción Las microfibrillas aparecen antes de la elastina en los tejidos en multidireccionales. En los tendones, las fibrillas se disponen en haces desarrollo y parecen formar un andamiaje sobre el que se depositan las paralelos alineados a lo largo del eje mayor de tensión. moléculas de elastina secretadas. La elastina se produce