Cicatrización de Heridas PDF

9 capítulo Cicatrización de heridas Adrian Barbul, David T. Efron y Sandra L. Kavalukas Antecedentes de la cicatrización de heridas Nervios / 251 Enfermedades hereditarias del tejido 241 conjuntivo 246 Cicatrización de una herida fetal / 251 Fases de la cicatrización de heridas 241 Síndrome de...

9 capítulo Cicatrización de heridas Adrian Barbul, David T. Efron y Sandra L. Kavalukas Antecedentes de la cicatrización de heridas Nervios / 251 Enfermedades hereditarias del tejido 241 conjuntivo 246 Cicatrización de una herida fetal / 251 Fases de la cicatrización de heridas 241 Síndrome de Ehlers-Danlos / 246 Hemostasia e inflamación / 242 Proliferación / 244 Síntesis de matriz / 244 Maduración y remodelación / 245 Epitelización / 245 Función de los factores de crecimiento en la cicatrización normal / 246 Contracción de la herida / 246 Síndrome de Marfan / 246 Osteogénesis imperfecta / 248 Epidermólisis ampollar / 248 Acrodermatitis enteropática / 249 Cicatrización en tejidos específicos Tubo digestivo / 249 Hueso / 249 Cartílago / 251 Tendón / 251 ANTECEDENTES DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS Los primeros relatos de la cicatrización de heridas datan de unos 2000 años a. C., cuando los sumerios utilizaban dos modalidades de tratamiento: un método espiritual que consistía en encantamientos y otro físico en el que se aplicaban materiales similares a cataplasmas a la herida. Los egipcios fueron los primeros que diferenciaron entre heridas infectadas y enfermas en comparación con heridas no infectadas. El papiro quirúrgico de Edwin Smith, de 1650 a. C., una copia de un documento mucho más antiguo, describe cuando menos 48 tipos diferentes de heridas. Un documento posterior (Papiro de Ebers, 1550 a. C.) relata el uso de mezclas que contienen miel (propiedades antibacterianas), hila (propiedades absorbentes) y grasa (barrera) para el tratamiento de heridas. Estas mismas propiedades aún se consideran esenciales en el tratamiento diario contemporáneo de heridas. Los griegos, que contaban con el conocimiento transmitido por los egipcios, fueron más allá y clasificaron las heridas como de naturaleza aguda o crónica. Galeno de Pérgamo (120 a 201 d. C.), que ejercía como médico de los gladiadores romanos, tenía un número enorme de heridas por tratar después de los combates de gladiadores. Insistió en la importancia de conservar un ambiente húmedo a fin de asegurar una cicatrización adecuada. Se requirieron casi 19 siglos para que este importante concepto se demostrara científicamente, cuando se comprobó que el índice de epitelización aumenta 50% en heridas bajo un ambiente húmedo comparadas con heridas en un ambiente seco.1 El siguiente adelanto importante en los antecedentes de la cicatrización de heridas fue el descubrimiento de los antisépticos y su importancia para reducir las infecciones de las mismas. Ignaz Philipp Semmelweis, un obstetra húngaro (1818-1865), observó que la incidencia de fiebre puerperal era mucho más baja si los estudiantes de medicina se lavaban las manos con jabón e hipoclorito después de la clase de disección de cadáveres y antes de atender partos. Louis Pasteur (1822-1895) tuvo una gran influencia en Clasificación de heridas 252 Factores que afectan la cicatrización de heridas / 252 Heridas crónicas / 259 Cicatrización excesiva 249 Tratamiento de heridas 261 264 Cuidado local / 264 Antibióticos / 265 Apósitos / 265 Sustitutos de la piel / 266 la aclaración de la teoría de la generación espontánea de gérmenes al demostrar que éstos siempre se introducían del ambiente a la herida. Es probable que Joseph Lister hiciera una de las contribuciones más importantes a la cicatrización de heridas. En una visita a Glasgow, Escocia, Lister observó que algunas áreas del sistema de drenaje de la ciudad eran menos sucias que el resto. Descubrió que el agua de los tubos que descargaban desechos que contenían ácido carbólico (fenol) era clara. En 1865 Lister comenzó a remojar sus instrumentos en fenol y a rociar el quirófano, lo que redujo las tasas de mortalidad de 50 a 15%. Tras asistir a una conferencia impresionante dictada por Lister en 1876, Robert Wood Johnson dejó la reunión e inició 10 años de investigación que resultarían en la producción de un apósito antiséptico en forma de gasa de algodón impregnada con yodoformo. A partir de entonces se usaron otros materiales diversos para impregnar la gasa de algodón a fin de lograr la antisepsia. Las décadas de 1960 y 1970 condujeron a la creación de apósitos poliméricos. Estos últimos pueden hacerse a la medida de acuerdo con parámetros específicos, como permeabilidad para gases (oclusivo comparado con semioclusivo), grados variables de absorbencia y diferentes formas físicas. Gracias a la posibilidad de confeccionarlos a la medida, la gama disponible de materiales que contribuye al cuidado de la herida creció en forma exponencial para incluir una variedad creciente. En la actualidad, la práctica de curación de heridas incluye la manipulación, el uso, o ambos, de citocinas inflamatorias, factores de crecimiento y tejidos de bioingeniería, entre otros. La combinación de todas estas moda1 lidades permite la cicatrización óptima de la herida. FASES DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS Como lo señaló John Hunter (1728-1793), un observador perspicaz de fenómenos biológicos, “…la lesión sola tiene en todos los casos una tendencia a producir la disposición y los medios para su curación”.2 La cicatrización normal de una herida sigue un patrón predecible que puede dividirse en fases superpuestas definidas por booksmedicos.org Puntos clave 1 2 3 La cicatrización de heridas es una compleja cascada celular y bioquímica que conduce a la restitución de la integridad y la función. Aunque algunos tejidos individuales tienen características de cicatrización únicas, todos los tejidos cicatrizan por mecanismos similares y el proceso cursa por fases de inflamación, migración celular, proliferación, depósito de matriz y remodelación. Los factores que impiden la cicatrización normal incluyen alteraciones locales, sistémicas y técnicas que el cirujano debe tomar en cuenta. las poblaciones celulares y las actividades bioquímicas: a) hemostasia e inflamación; b) proliferación, y c) maduración y remodeLa figura 9-1 muestra una secuencia aproximada de 2 lación. estos fenómenos. Esta secuencia es fluida y superpuesta, y en la mayor parte de las circunstancias abarca el tiempo desde la lesión hasta la resolución de heridas agudas. Todas las heridas necesitan progresar a través de esta serie de fenómenos celulares y 4 5 En la clínica, la cicatrización excesiva puede ser un problema tan importante como la cicatrización deficiente, con participación importante de factores genéticos, técnicos y locales. El resultado óptimo de las heridas agudas depende de la valoración completa del paciente y la herida, así como de la aplicación de las mejores prácticas y técnicas. bioquímicos que caracterizan las fases de la cicatrización a fin de restablecer de modo satisfactorio la integridad de los tejidos. Hemostasia e inflamación La hemostasia precede e inicia la inflamación con la liberación subsiguiente de factores quimiotácticos del sitio de la herida (fig. 9-2A). Por definición, una herida altera la integridad tisular y tiene como Fases de la cicatrización Maduración Proliferación Inflamación 2 4 6 8 10 12 14 16 Número relativo de células 0 Meses Neutrófilos Macrófagos Fibroblastos Linfocitos 2 4 6 8 10 12 14 16 Cantidad relativa de síntesis de la matriz 0 Colágeno I Fibronectina Colágeno III Fuerza de rotura de la herida 0 242 2 4 6 8 10 12 Días después de la herida 14 16 booksmedicos.org Figura 9-1. Fases celular, bioquímica y mecánica de la cicatrización de heridas. Fibrina Eritrocitos Dermis Plaquetas Vaso sanguíneo dañado A Coágulo Epidermis Neutrófilos Dermis Linfocitos B Costra Epidermis Fibroblasto Dermis Yema endotelial Colágeno Macrófago C Figura 9-2. Esquemas histológicos de las fases de la cicatrización de heridas. A. Fase hemostática/inflamatoria. B. Fases inflamatorias tardías que reflejan infiltración de células mononucleares y linfocitos. C. Fase proliferativa con angiogénesis y síntesis de colágeno relacionadas. resultado el corte de vasos sanguíneos y la exposición directa de la matriz extracelular a las plaquetas. La exposición del colágeno subendotelial a estas últimas ocasiona agregación y desgranulación plaquetarias, y activación de la cascada de coagulación. Los gránulos α de las plaquetas liberan varias sustancias activas en la herida, como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), factor transformador de crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor-beta), factor activador de plaquetas (PAF, platelet activating factor), fibronectina y serotonina. Además de lograr la hemostasia, el coágulo de fibrina sirve como una estructura para la migración de células inflamatorias a la herida, como leucocitos polimorfonucleares (PMN, neutrófilos) y monocitos. La infiltración celular después de una lesión sigue una secuencia predeterminada característica (fig. 9-1). Los PMN son las primeras células infiltrantes que penetran en el sitio de la herida y alcanzan su máximo a las 24 a 48 h. El incremento de la permeabilidad vascular, la liberación local de prostaglandinas y la presencia de sustancias quimiotácticas, como factores de complemento, interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), TGF-β, factor plaquetario 4, o productos bacterianos estimulan la migración de neutrófilos. La principal función propuesta para los neutrófilos es la fagocitosis de bacterias y desechos de tejidos. Los PMN también son una fuente importante de citocinas en etapas iniciales de la inflamación, en especial TNF-α3 que puede tener una influencia destacada en Cuadro 9-1 Actividades de los macrófagos durante la cicatrización de heridas ACTIVIDAD MEDIADORES Fagocitosis Especies reactivas al oxígeno Óxido nítrico Desbridamiento Colagenasa, elastasa Incorporación y activación de células Factores de crecimiento: PDGF, TGF-β, EGF, IGF Citocinas: TNF-α, IL-1, IL-6 Fibronectina Síntesis de matriz Factores de crecimiento: TGF-β, EGF, PDGF Citocinas: TNF-α, IL-1, IFN-γ Enzimas: arginasa, colagenasa Prostaglandinas Óxido nítrico Angiogénesis Factores de crecimiento: FGF, VEGF Citocinas: TNF-α Óxido nítrico EGF, factor de crecimiento epitelial; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IFN-γ, interferón γ; IL, interleucina; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-β, factor transformador de crecimiento beta; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. booksmedicos.org 243 CAPÍTULO 9 CICATRIZACIÓN DE HERIDAS Epidermis la angiogénesis y la síntesis de colágeno subsecuentes (fig. 9-2B). Los PMN también liberan proteasas como colagenasas, que participan en la degradación de la matriz y la sustancia fundamental en la fase inicial de la cicatrización de la herida. Además de su función para limitar infecciones, estas células no parecen participar en el depósito de colágeno o la adquisición de la fuerza mecánica de la herida. Por el contrario, los factores neutrófilos suelen implicarse en el retraso del cierre epitelial de heridas.4 La segunda población de células inflamatorias que invade la herida la constituyen macrófagos, y se ha reconocido que son esenciales para la cicatrización satisfactoria.5 Los macrófagos, que se derivan de monocitos circulantes, alcanzan concentraciones importantes en la herida cerca de 48 a 96 h después de la lesión y permanecen en la misma hasta que la cicatrización de la herida termina. Los macrófagos, como los neutrófilos, participan en el desbridamiento de la herida por medio de fagocitosis y contribuyen a estasis microbiana mediante la síntesis del radical oxígeno y óxido nítrico (fig. 9-2B, C). La principal función de los macrófagos es la activación e incorporación de otras células por la vía de mediadores, como citocinas y factores de crecimiento, y también en forma directa por interacción entre célula y célula y moléculas de adherencia intracelular (ICAM, intercellular adhesion molecule). Mediante la liberación de mediadores como TGF-β, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), factor de crecimiento similar a insulina (IGF, insulin-like growth factor), factor de crecimiento epitelial (EGF, ephitelial growth factor), y lactato, los macrófagos regulan la proliferación celular, la síntesis de la matriz y la angiogénesis.6,7 Asimismo, los macrófagos desempeñan una función importante en la regulación de la angiogénesis y el depósito y la remodelación de la matriz (cuadro 9-1). Los linfocitos T constituyen otra población de células inflamatorias/inmunitarias que invaden de manera habitual la herida. Esta variedad de leucocitos, menos numerosos que los macrófagos, alcanzan sus concentraciones máximas alrededor de una semana después de la lesión y en realidad son un puente en la transición de la fase inflamatoria a la fase proliferativa de la cicatrización. Aunque 244 PARTE I CONSIDERACIONES BÁSICAS se sabe que los linfocitos son esenciales para la cicatrización de la herida, su función en la cicatrización de la herida aún no se define por completo.8 Un gran cúmulo de datos apoya la hipótesis que sostiene que los linfocitos T tienen una participación activa en la modulación del ambiente de la herida. El agotamiento de la mayor parte de los linfocitos T de la herida disminuye la fuerza y el contenido de colágeno de la misma,9 en tanto que la supresión selectiva del subgrupo supresor CD8 de linfocitos T incrementa la cicatrización de la herida. Sin embargo, el agotamiento del subgrupo colaborador CD4 no tiene efecto.10 Los linfocitos también ejercen un efecto de disminución en la síntesis de colágeno por fibroblastos mediante interferón γ, TNF-α e IL-1 relacionados con la célula. Este efecto se pierde si las células se separan físicamente, lo que sugiere que la síntesis de la matriz extracelular no sólo está regulada por factores solubles sino también por el contacto directo célula-célula entre linfocitos y fibroblastos.11 hacia el retículo endoplásmico da por resultado la hidroxilación de prolina en hidroxiprolina y de lisina en hidroxilisina mediante hidroxilasas específicas (fig. 9-3). La prolil hidroxilasa requiere oxígeno y hierro como cofactores, cetoglutarato α como cosustrato y ácido ascórbico (vitamina C) como donante de electrones. En el retículo endoplásmico, la cadena de protocolágeno también se glucosila por el enlace de galactosa y glucosa a residuos específicos de hidroxilisina. Estos pasos de hidroxilación y glucosilación alteran las fuerzas de unión del hidrógeno dentro de la cadena e imponen cambios estéricos que fuerzan la cadena de protocolágeno para que asuma una configuración helicoidal α. Tres cadenas helicoidales α se entremezclan para formar una estructura superhelicoidal diestra Genes de colágeno Proliferación La fase proliferativa es la segunda fase de la cicatrización de heridas y en general abarca de los días cuatro a 12 (fig. 9-2C). Durante ella la continuidad del tejido se restablece. Los fibroblastos y las células endoteliales son las últimas poblaciones celulares que infiltran la herida en cicatrización y el factor quimiotáctico más potente para fibroblastos es el PDGF.12,13 Tras penetrar en el ambiente de la herida, los fibroblastos reclutados necesitan proliferar primero y luego activarse para realizar su principal función de síntesis y remodelación de la matriz. Esta acción es mediada en especial por las citocinas y los factores de crecimiento que los macrófagos de la herida liberan. Los fibroblastos aislados de heridas sintetizan más colágeno que los que no provienen de heridas, proliferan menos y efectúan de modo activo la contracción de la matriz. Aunque es claro que el ambiente de la herida abundante en citocina tiene una función importante en esta alteración y activación fenotípicas, los mediadores exactos sólo están clasificados en parte.14,15 Además, el lactato, que se acumula en cantidades importantes en el ambiente de la herida con el tiempo (∼10 mmol), es un regulador potente de la síntesis de colágeno mediante un mecanismo que incluye adenosinadifosfato-ribosilación.16,17 Las células endoteliales también proliferan en forma extensa durante esta fase de la cicatrización. Estas células participan en la formación de nuevos capilares (angiogénesis), un proceso esencial para la cicatrización satisfactoria de la herida. Las células endoteliales migran de vénulas intactas cerca de la herida. Su migración, replicación y nueva formación de túbulos capilares están influidas por citocinas y factores de crecimiento como TNF-α, TGF-β y VEGF. Aunque muchas células producen VEGF, los macrófagos representan una fuente mayor en cicatrización de la herida, y en las células endoteliales se localizan específicamente receptores de VEGF.18,19 Transcripción del mRNA Pre-mRNA Procesamiento del mRNA mRNA de colágeno Traducción del mRNA Ribosoma en el retículo endoplásmico rugoso Hidroxilación de la prolina y de la lisina OH OH Formación de triple hélice α-1 α-1 α-2 Golgi Vesícula secretora Membrana celular Procolágeno peptidasa Síntesis de matriz Espacio extracelular Bioquímica del colágeno. El colágeno, la proteína más abun- dante en el cuerpo, tiene una función crítica en la conclusión satisfactoria de la cicatrización de heridas en adultos. Su depósito, maduración y remodelación subsecuente son esenciales para la integridad funcional de la herida. Aunque se describen cuando menos 18 tipos de colágeno, los de mayor interés para la reparación de la herida son los tipos I y III. El colágeno tipo I es el principal componente de la matriz extracelular en la piel. El tipo III, que también suele encontrarse en la piel, se torna más prominente e importante durante el proceso de reparación. Desde el punto de vista bioquímico, cada cadena de colágeno se compone de un residuo de glicina en cada tercera posición. La segunda posición en este triplete está ocupada por prolina o lisina durante el proceso de traducción. La cadena polipéptida que se traduce del mRNA contiene cerca de 1 000 residuos de aminoácidos y se denomina protocolágeno. La liberación de este último Lisil oxidasa C H Condensación de ALDOL C O H O No enzimático C H C O H NH2 Sindesina C C O HO HO Aldimina Figura 9-3. Pasos de la síntesis de colágeno. mRNA, RNA mensajero. booksmedicos.org Síntesis de proteoglucano. Los glucosaminoglucanos comprenden una gran porción de la “sustancia fundamental” que compone el tejido de granulación. Rara vez se encuentran libres y se acoplan con proteínas para formar proteoglucanos. La cadena polisacárida está compuesta por unidades de disacáridos repetidas, constituidas por ácido glucurónico o idurónico y una hexosamina, que suele estar sulfatada. La composición de disacáridos de los proteoglucanos varía de alrededor de 10 unidades en el sulfato de heparán hasta tanto como 2 000 unidades en el ácido hialurónico. Los principales glucosaminoglucanos que se encuentran en heridas son el dermatán y el sulfato de condroitina. Estos compuestos son sintetizados por los fibroblastos y su concentración aumenta mucho durante las tres primeras semanas de la cicatrización. La interacción entre el colágeno y los proteoglucanos se estudia de manera activa. Se piensa que el ensamble de subunidades de colágeno en fibrillas y fibras depende del entramado que los proteoglucanos sulfatados proporcionan. Más aún, al parecer el grado de sulfatación es crítico para determinar la configuración de las fibrillas de colágeno. Conforme se deposita colágeno en la cicatriz, los proteoglucanos se incorporan en la estructura de colágeno. Sin embargo, el contenido de proteoglucanos disminuye en forma gradual con la maduración de la cicatriz y la remodelación del colágeno. cas que están en el tejido conjuntivo. La remodelación de la cicatriz continúa durante muchos meses (seis a 12) después de la lesión y tiene como resultado la formación gradual de una cicatriz madura, avascular y acelular. La fuerza mecánica de la cicatriz nunca iguala a la del tejido no lesionado. Ocurre un recambio constante de colágeno en la matriz extracelular, tanto en la herida cicatrizada como durante la homeostasia tisular normal. La colagenólisis se debe a la actividad de colagenasa, una clase de MMP que requiere activarse. Tanto la síntesis como la lisis de colágeno están controladas de modo estricto por citocinas y factores de crecimiento. Algunos factores afectan ambos aspectos de la remodelación de colágeno. Por ejemplo, el TGF-β aumenta la transcripción de nuevo colágeno y disminuye el metabolismo del mismo al estimular la síntesis de inhibidores tisulares de metaloproteinasa.21 Este equilibrio entre el depósito y la degradación de colágeno es el determinante final de la fuerza y la integridad de la herida. Epitelización En tanto la integridad y la fuerza del tejido se restablecen, también la barrera externa debe hacerlo. Este proceso se caracteriza en particular por la proliferación y la migración de células epiteliales adyacentes a la herida (fig. 9-4). El proceso inicia en el transcurso de un día de la lesión y se observa como un engrosamiento de la epidermis en el borde de la herida. Las células marginales del borde de la herida pierden sus inserciones firmes a la dermis subyacente, crecen y comienzan a migrar a través de la superficie de la matriz provisional. Las células basales fijas en una zona cercana al borde del corte experimentan una serie de divisiones mitóticas rápidas y parecen migrar moviéndose una sobre otra en forma de saltos hasta recubrir el defecto.22 Una vez que el defecto se cubre, las células epiteliales en migración pierden su aspecto aplanado, adquieren una forma más Epidermis Herida Dermis Folículo piloso Glándula sudorípara Vasos sanguíneos Maduración y remodelación La maduración y la remodelación de la cicatriz inician durante la fase fibroplástica y se caracterizan por una reorganización del colágeno sintetizado con anterioridad. El colágeno se cataboliza mediante metaloproteinasas de matriz (MMP, matrix metalloproteinases) y el contenido neto de colágeno de la herida es el resultado de un equilibrio entre la colagenólisis y la síntesis de colágeno. Ocurre un cambio neto hacia la síntesis de colágeno y por último al restablecimiento de la matriz extracelular compuesta de una cicatriz rica en colágeno hasta cierto punto acelular. Tanto la cantidad como la calidad del colágeno recién depositado determinan la fuerza y la integridad mecánica de una herida reciente. El depósito de matriz en el sitio de la herida sigue un patrón característico: la fibronectina y el colágeno tipo III constituyen la estructura inicial de la matriz; los glucosaminoglucanos y los proteoglucanos representan los siguientes componentes importantes de la matriz, y el colágeno tipo I es la matriz final. La cantidad de colágeno en la herida llega a una meseta varias semanas después de la lesión, pero la fuerza de tensión continúa en aumento durante varios meses más.20 La formación de fibrillas y el enlace cruzado de las mismas disminuye la solubilidad del colágeno e incrementa la fuerza y la resistencia a la degradación enzimática de la matriz de colágeno. La fibrilina, una glucoproteína secretada por los fibroblastos, es esencial para la formación de fibras elásti- Epitelio de regeneración Isla epitelial Epidermis Dermis Epidermis Dermis Folículo piloso Glándula sudorípara Vasos sanguíneos Figura 9-4. Cicatrización por epitelización de heridas cutáneas superficiales. booksmedicos.org 245 CAPÍTULO 9 CICATRIZACIÓN DE HERIDAS llamada procolágeno. Esta estructura contiene, en ambos extremos, dominios de péptidos no helicoidales denominados péptidos de registro. Aunque al principio están unidas por enlaces iónicos débiles, la molécula de procolágeno se torna mucho más fuerte por el enlace cruzado covalente de residuos de lisina. Fuera de la célula, los péptidos de registro no helicoidales son segmentados por una peptidasa de procolágeno y las cadenas de procolágeno se someten a polimerización y enlace cruzado adicionales. El monómero de colágeno resultante se polimeriza y establece aún más enlaces cruzados por la formación de enlaces covalentes intramoleculares e intermoleculares. Tanto la síntesis de colágeno como las modificaciones postraduccionales dependen mucho de factores sistémicos, como aporte adecuado de oxígeno, presencia de nutrientes (aminoácidos y carbohidratos) y cofactores (vitaminas y oligoelementos) suficientes, y el ambiente local de la herida (aporte vascular y ausencia de infección). La influencia en estos factores y la reversión de las carencias nutricionales suelen optimizar la síntesis y el depósito de colágeno. 246 PARTE I CONSIDERACIONES BÁSICAS cilíndrica e incrementan su actividad mitótica. Las capas del epitelio se restablecen y al final la capa superficial se queratiniza.23 La reepitelización se completa en menos de 48 h en heridas por corte aproximadas, pero tal vez sea mucho más prolongada en heridas más grandes, que presentan un defecto epidérmico/dérmico importante. Cuando sólo el epitelio y la dermis superficial se dañan, como ocurre en los sitios donantes de injertos de piel de espesor parcial o en quemaduras de segundo grado superficiales, la reparación consiste sobre todo en reepitelización sin fibroplasia, o mínima, y formación de tejido de granulación. Aunque los estímulos para la reepitelización aún no se definen por completo, al parecer el proceso es mediado por una combinación de pérdida de la inhibición por contacto, exposición a constituyentes de la matriz extracelular, en especial fibronectina; y citocinas sintetizadas por células mononucleares inmunitarias.24,25 Se demostró que en particular el EGF, el TGF-β, el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF, basic fibroblast growth factor), el PDGF y el IGF-1 promueven la epitelización. Función de los factores de crecimiento en la cicatrización normal Los factores de crecimiento y las citocinas son polipéptidos que se producen tanto en tejido normal como lesionado y que estimulan la migración, la proliferación y la función celulares. Con frecuencia se denominan por las células de las que se derivaron primero (p. ej., PDGF) o por la primera función que se identificó (como el factor de crecimiento de fibroblastos, FGF [fibroblast growth factor]). Estos nombres suelen ser erróneos porque se sabe que los factores de crecimiento tienen múltiples funciones. Casi todos los factores de crecimiento son en extremo potentes y producen efectos importantes en concentraciones nanomolares. Pueden actuar en forma autocrina (en la que el factor de crecimiento actúa en la célula que lo produce), paracrina (mediante su liberación al ambiente extracelular, donde actúan en las células vecinas) o en una forma endocrina (en la que el efecto de la sustancia es distante al sitio en que se liberó y la sustancia se transporta al sitio efector por el torrente sanguíneo). El momento de la liberación puede ser tan importante como la concentración para determinar la efectividad de los factores de crecimiento. Como estos polipéptidos ejercen sus efectos al unirse con receptores de superficie celular, para que el efecto biológico ocurra el receptor apropiado debe estar presente en las células que responden en el momento en que se liberan. El cuadro 9-2 resume los principales factores de crecimiento que se encuentran en cicatrización de heridas y sus efectos conocidos en células que participan en el proceso de cicatrización. Los factores de crecimiento tienen acciones divergentes en distintas células; pueden ser quimioatrayentes de un tipo de célula en tanto que estimulan la replicación de un tipo celular diferente. Se sabe poco de la relación de las concentraciones de factor de crecimiento, que pueden ser tan importantes como la concentración absoluta de factores de crecimiento individuales. Los factores de crecimiento actúan en las células mediante la unión a receptores de superficie. Se describen varios tipos de receptor, como canales de iones, enlazados a proteína G o a enzimas. La respuesta que despiertan en la célula suele ser de fosforilación o desfosforilación de moléculas del segundo mensajero por acción de fosfatasas o cinasas, lo que resulta en la activación o la desactivación de proteínas en el citosol o el núcleo de la célula afectada. La fosforilación de proteínas nucleares es seguida por el inicio de la transcripción de genes afectados.26 La señal se detiene por internación del complejo receptor-ligando. Contracción de la herida Todas las heridas experimentan cierto grado de contracción. En heridas cuyos bordes no se aproximaron por medios quirúrgicos, el área de la herida disminuye por esta acción (cicatrización por segunda intención); el acortamiento de la cicatriz en sí misma ocasiona contractura. Se postula que los miofibroblastos son las células prin- cipales que producen la contracción y difieren de los fibroblastos normales que poseen una estructura citoesquelética. Por lo general, estas células contienen actina de músculo liso α en haces gruesos llamados fibras de esfuerzo, que confieren capacidad contráctil a los miofibroblastos.27 La actina de músculo liso α no se detecta hasta el sexto día y luego se expresa cada vez más durante los siguientes 15 días de la cicatrización de la herida.28 Esta expresión disminuye luego de cuatro semanas y se piensa que las células experimentan apoptosis.29 Un punto desconcertante es que la identificación de miofibroblastos en la herida no corresponde de manera directa con el inicio de su contracción, que comienza casi de inmediato tras la lesión. Los fibroblastos dispuestos en un entramado de colágeno in vitro se mueven en forma activa en el entramado y lo contraen sin expresar fibras de esfuerzo. Se cree que la contracción depende del movimiento de las células con reorganización concomitante del citoesqueleto.30 ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL TEJIDO CONJUNTIVO Consisten en un grupo de alteraciones primarias, generalizadas, determinadas genéticamente de uno de los elementos del tejido conjuntivo: colágeno, elastina o mucopolisacáridos. Aquí se estudian cinco tipos principales: síndrome de Ehlers-Danlos (EDS, Ehlers-Danlos syndrome), síndrome de Marfan, osteogénesis imperfecta (OI), epidermólisis ampollar (EB, epidermolysis bullosa) y acrodermatitis enteropática (AE, acrodermatitis enteropathica) porque representan un desafío único para el cirujano. Síndrome de Ehlers-Danlos El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de 10 trastornos que se presentan como un defecto en la formación de colágeno. Más de la mitad de los pacientes afectados presentan defectos genéticos que codifican cadenas α del colágeno de tipo V, lo cual hace que desde el punto de vista cuantitativo o estructural sean defectuosas. Tales cambios generaron el “clásico” EDS con signos fenotípicos que incluyen piel fina y friable con venas sobresalientes, hematomas de fácil aparición, lentitud de la cicatrización de heridas, formación de cicatrices atróficas, hernias recurrentes y articulaciones hiperextensibles. Las alteraciones gastrointestinales comprenden hemorragia, hernia hiatal, divertículos intestinales y prolapso rectal. Los vasos sanguíneos pequeños son frágiles y dificultan la colocación de suturas durante la intervención quirúrgica. Los vasos grandes pueden formar aneurismas, varicosidades, fístulas arteriovenosas o romperse de manera espontánea.31-33 El cuadro 9-3 presenta una descripción de los subtipos de EDS que incluyen una forma recesiva autosómica, de identificación reciente, que se caracteriza por deficiencia de tenascina-X. El defecto entraña la pérdida cuantitativa de proteína, lo cual ocasiona cambios fenotípicos similares a los observados en otros tipos de EDS. El EDS debe considerarse en todo niño con hernias y coagulopatía recurrentes, en especial cuando se acompaña de anormalidades plaquetarias y concentraciones bajas de factores de coagulación. Las hernias inguinales en estos niños son similares a las que se observan en adultos. Es necesario tener sumo cuidado para evitar desgarrar la piel y la fascia. La fascia transversal es delgada y el anillo interno está muy dilatado. Una reparación de tipo adulto mediante una malla o fieltro puede producir una incidencia más baja de recurrencias.34 Los cambios bioquímicos y la manifestación fenotípica de la enfermedad constituyen un obstáculo importante para el cirujano. Las heridas dérmicas deben cerrarse en dos capas aproximadas con las suturas tensionadas, y los puntos de sutura deben quedar por el doble del tiempo del usual. Además, la fijación externa con cinta adhesiva coadyuvará a reforzar la cicatriz y evitar el estiramiento.35 Síndrome de Marfan Los pacientes con síndrome de Marfan tienen estatura alta, aracnodactilia, ligamentos laxos, miopía, escoliosis, tórax en embudo y aneurisma de la aorta ascendente. Los pacientes que padecen este síndrome también son propensos a hernias. La reparación quirúr- booksmedicos.org 247 Cuadro 9-2 Factores de crecimiento que participan en la cicatrización de heridas EFECTOS CELULARES Y BIOLÓGICOS PDGF Plaquetas, macrófagos, monocitos, células de músculo liso, células endoteliales Quimiotaxis: fibroblastos, músculo liso, monocitos, neutrófilos Mitogénesis: fibroblastos, células de músculo liso Estimulación de angiogénesis Estimulación de síntesis de colágeno Estimula la reepitelización Modular la remodelación hística FGF Fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos, células de músculo liso, condrocitos Estimulación de angiogénesis (por estimulación de la proliferación y la migración de células endoteliales) Mitogénesis: mesodermo y neuroectodermo HGF Fibroblastos Estimula fibroblastos, queratinocitos, condrocitos, mioblastos Suprime la inflamación, formación de tejidos de granulación, angiogénesis y reepitelización Factor de crecimiento de queratinocitos Queratinocitos, fibroblastos Homología importante con FGF; estimula queratinocitos EGF Plaquetas, macrófagos, monocitos (también se Estimula la proliferación y la migración de todos los tipos identifican en glándulas salivales, glándulas de célula epitelial duodenales, riñones y glándulas lagrimales) TGF-α Queratinocitos, plaquetas, macrófagos Homología con EGF; se une al receptor de EGF Mitógeno y quimiotáctico para células epidérmicas y endoteliales TGF-β (tres isoformas: β1, β2, β3) Plaquetas, linfocitos T, macrófagos, monocitos, neutrófilos, fibroblastos, queratinocitos Estimula la angiogénesis Estimula la quimiotaxis leucocitaria TGF-β1 estimula la producción de matriz de la herida (fibronectina, glucosaminoglucanos de colágeno); regulación de la inflamación TGF-β3 inhibe la formación de cicatriz Factores de crecimiento Plaquetas (IGF-1 en concentraciones altas similares a la insulina en hígado; IGF-2 en concentraciones (IGF-1, IGF-2) altas durante el crecimiento fetal); probablemente el efector de la acción de la hormona del crecimiento Promueve la síntesis de proteínas/matriz extracelular Incrementa el transporte de glucosa en la membrana Factor de crecimiento endotelial vascular Macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, Mitógeno para células endoteliales (no fibroblastos) queratinocitos Estimula la angiogénesis Proinflamatorios IL-1 Macrófagos, leucocitos, queratinocitos, fibroblastos IL-4 IL-6 Activina Angiopoyetina-1/-2 CX3CL1 Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos Proinflamatorios Estimulan la angiogénesis, la reepitelización y la remodelación tisular Leucocitos Estimula la síntesis de colágeno Fibroblastos, células endoteliales, macrófagos Estimula la inflamación, la angiogénesis, la reepitelización, y queratinocitos el depósito de colágeno y la remodelación tisular Queratinocitos, fibroblastos Estimula la formación de tejido de granulación, diferenciación de queratinocitos y reepitelización Células endoteliales Estimula la angiogénesis Macrófagos, células endoteliales Estimula la inflamación, la angiogénesis y el depósito de colágeno Macrófagos/monocitos, células endoteliales, fibroblastos Estimula la diferenciación/proliferación de macrófagos CX3CL1, ligando de quimiocina (C-X3-C); EGF, factor de crecimiento epidérmico; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; HGF, factor de crecimiento de los hepatocitos; IL, interleucina; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF, factor transformador de crecimiento. booksmedicos.org CAPÍTULO 9 CICATRIZACIÓN DE HERIDAS FACTOR DE CRECIMIENTO ORIGEN DE LAS CÉLULAS EN LA HERIDA 248 Cuadro 9-3 Aspectos clínicos, genéticos y bioquímicos de los subtipos del síndrome de Ehlers-Danlos PARTE I CONSIDERACIONES BÁSICAS TIPO CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS HERENCIA DEFECTO BIOQUÍMICO I Piel: blanda, hiperextensible, hematomas espontáneos, frágil, cicatrices atróficas; articulaciones hipermóviles; venas varicosas, nacimientos prematuros AD Desconocido II Similar al tipo I, pero menos grave AD Desconocido III Piel: blanda, no hiperextensible, cicatrices normales; hipermovilidad de articulaciones pequeñas y grandes AD Desconocido IV Piel: delgada, transparente, venas visibles, cicatrización normal, sin hiperextensibilidad; no hay hipermovilidad articular; rotura arterial, intestinal y uterina AD Defecto en el colágeno tipo III V Similar al tipo II XLR Desconocido VI Piel: hiperextensible, frágil, hematomas espontáneos; articulaciones hipermóviles; hipotonía; cifoescoliosis AR Deficiencia de lisil hidroxilasa VII Piel: blanda, hiperextensibilidad leve, sin incremento de la fragilidad; articulaciones en extremo laxas con luxaciones AD Defecto del gen del colágeno tipo I VIII Piel: blanda, hiperextensible, hematomas espontáneos, cicatrizaciones anormales con coloración púrpura; articulaciones hipermóviles; periodontitis generalizada AD Desconocido IX Piel: blanda, laxa; divertículos y rotura vesical; pronación y supinación limitadas; clavícula ancha; astas occipitales XLR Defecto de lisil oxidasa con uso anormal del cobre X Similar al tipo II con estudios de coagulación anormales AR Defecto de la fibronectina TNx Hipermovilidad articular, fragilidad cutánea AR Ausencia de proteína tenascina X AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; XLR, recesivo ligado a X. Tomado con autorización de Phillips et al.31 Copyright © Elsevier. gica de un aneurisma disecante es difícil porque el tejido conjuntivo blando no sostiene las suturas. La piel puede ser hiperextensible pero sin retrasos en la cicatrización de heridas.36,37 El defecto genético relacionado con el síndrome de Marfan es una mutación del gen FBN1 que codifica la fibrilina. En épocas pasadas, se pensaba que la alteración estructural del sistema de microfibrillas era la que ocasionaba los cambios fenotípicos propios de la enfermedad. Sin embargo, investigaciones recientes indican una participación intrincada de los productos del gen FBN1, que intervienen en el envío de señales de TGF-β. Tales moléculas de la matriz extracelular normalmente se unen y regulan las señales de TGF-β; la función anormal del gen FBN1 puede hacer que aumenten las señales de TGF-β, particularmente en la pared de la aorta.38 Osteogénesis imperfecta Los individuos con osteogénesis imperfecta (OI) tienen huesos quebradizos, osteopenia, poca masa muscular, hernias y laxitud de ligamentos y articulaciones. OI es una consecuencia de la mutación del colágeno de tipo I. En la enfermedad pudieran intervenir las mutaciones de la prolidasa, enzima que separa la prolina y la hidroxiprolina en la terminación C. La OI se debe a una mutación en el colágeno tipo I. Se conocen cuatro subtipos principales de OI con manifestaciones leves a fatales. Los pacientes presentan adelgazamiento de la dermis e incremento de contusiones. La cicatrización es normal y la piel no es hiperextensible. Aunque la cirugía puede tener éxito en estos enfermos, resulta difícil, pues los huesos se fracturan con facilidad por un esfuerzo mínimo.31,34 El cuadro 9-4 presenta las diversas características relacionadas con los subtipos clínicos de OI. Epidermólisis ampollar La epidermólisis ampollar (EB) se clasifica en cuatro subtipos: EB simple, EB de la unión, EB distrófica y síndrome de Kindler. Las primeras tres dependen de su localización en diversas capas cutáneas; la última puede asumir la forma de ampollas múltiples en diversas capas de la piel. Se han identificado defectos genéticos de tal subtipo, pero es muy similar el fenotipo global. El defecto genético incluye un deterioro de la adherencia tisular en la epidermis, la membrana basal o la dermis, cuyos resultados son la separación del tejido y la formación de ampollas con un traumatismo mínimo. Las características distintivas de la EB son vesiculación y ulceración. El tipo distrófico que se hereda por mecanismos recesivos se caracteriza por defectos del gen COL7A1 que codifica el colágeno de tipo 7, importante para conectar la epidermis con la dermis, en Cuadro 9-4 Osteogénesis imperfecta: características clínicas y genéticas TIPO CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS HERENCIA I Fragilidad ósea leve, escleróticas azules Dominante II “Letal prenatal”; huesos largos arrugados, costillas delgadas, escleróticas de color azul oscuro Dominante III Progresivamente deformante; múltiples fracturas, pérdida fácil de la ambulación Dominante/ recesiva IV Fragilidad ósea leve a moderada; escleróticas normales o grises; estatura ligeramente baja Dominante Tomado con autorización de Phillips et al.31 Copyright © Elsevier. booksmedicos.org