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Resumen A2 Los neurotransmisores de relevancia en enfermedades del SNC son: Noradrenalina, acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato y GABA, estos últimos veremos ahora. ▪ Cuando hay un aumento del funcionamiento del SNC, nos puede llevar a trastornos de ansiedad, esqui...

Resumen A2 Los neurotransmisores de relevancia en enfermedades del SNC son: Noradrenalina, acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato y GABA, estos últimos veremos ahora. ▪ Cuando hay un aumento del funcionamiento del SNC, nos puede llevar a trastornos de ansiedad, esquizofrenia (psicosis) o epilepsia. ▪ Cuando hay una disminución del funcionamiento del SNC nos podría llevar a una depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer. GLUTAMATO Hay un equilibrio entre neurotransmisor excitatorio e inhibitorio. El excitatorio por excelencia es el glutamato, el cual se sintetiza a partir de la glucosa, específicamente alfacetoglutarato que es intermediario del ciclo de Krebs o de la glutamina sintetizada por células gliales y captada por neuronas. La glutamina(Gln) se transforma en glutamato(Glu) a través de la glutaminasa, luego a través de un transportador vesicular de glutamato se libera al espacio presináptico, pero este puede ser: 1. Captado por un astrocito a través de los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT) donde a través de la glutamina sintetasa se convierte a glutamina; donde será secretada por transportadores de glutamina siendo captada nuevamente por estos mismos receptores. 2. Puede ser liberada y recaptada por la misma neurona presináptica. ▪ Receptores ionotrópicos de GLUTAMATO Son un tipo de receptor que responde rápidamente a la presencia del neurotransmisor glutamato. La característica inotrópica se refiere a la capacidad de estos receptores para mediar respuestas rápidas y directas en las neuronas mediante la apertura de canales iónicos. Cuando el glutamato se une a los receptores inotrópicos, estos actúan como canales iónicos que permiten la entrada o salida de iones (como sodio, potasio o calcio) en la célula. Esta acción provoca una despolarización rápida de la membrana celular y puede generar un potencial de acción si la despolarización es suficientemente fuerte. Los dos tipos principales de receptores inotrópicos para el glutamato son: 1. Receptores AMPA y de Cainato: Son permeables a Na+ y K+ y están asociados a transmisiones sináptica excitadora rápidas en el SNC (esencial para funcionamiento cerebral). 2. Receptores NMDA: Permeable a Ca2+, Na+ y K+. Bloqueo por Mg2+. En estado de reposo tiene Mg que bloquea el canal y para que se genere la apertura del canal debe ocurrir una despolarización de la membrana que genere una liberación del magnesio y ocurra la activación del canal. Requiere glutamato y Glicina. Es un receptor mas complejo. ▪ Receptores Metabotrópicos de glutamato Los receptores metabotrópicos no forman canales iónicos directamente, en cambio su activación inicia una cascada de eventos intracelulares a través de proteínas G y segundos mensajes, siendo de una acción más lenta. Este punto esta menos desarrollado respecto a investigación farmacológica ya que no han llegado a clínica. Excitotoxicidad del Glutamato La excitotoxicidad es un proceso patológico que ocurre cuando las neuronas son dañadas o mueren debido a la sobreestimulación de los receptores excitatorios, en este caso los del glutamato. El glutamato participa en procesos fisiopatológicos relevantes entre esos la excitotoxicidad del glutamato; que se produce cuando se generan procesos de isquemia como un infarto cerebral que promueve una excesiva liberación de glutamato en el espacio extracelular entonces este exceso actúa en receptores de glutamato en distintas neuronas provocando aumento de calcio. El calcio es un cofactor necesario para la activación de una enzima de óxido nítrico sintasa, esta genera el segundo mensajero oxido nítrico pero el exceso tambien puede afectar directamente a la mitocondria favoreciendo el desencadenamiento de muerte celular programada; lo que promueve especies reactiva de oxigeno lo que puede reaccionar con el NO generando peroxinitrito y todo esto va provocando la muerte celular, lo que aumenta el daño en el tejido encefálico cuando se genera la excitotoxicidad de glutamato. Se busca antagonizar estos canales para delimitar el daño. El glutamato tambien participa en un proceso llamado: Potenciación a largo plazo Cuando hay sinapsis glutamatérgica que implica liberación de glutamato de una neurona presináptica hacia una postsináptica, puede actuar en estos receptores AMPA que promueve una despolarización de la membrana, eso hace que se libera el magnesio y junto con el glutamato, con presencia de glicina y todos los cofactores necesarios para que se active el receptor NMDA, empieza haber un ingreso de calcio, este siendo un cofactor necesario para la activación de kinasas que participan en cascadas de señalización que por vías postraduccionales o transcripcionales, pueden generar una redistribución de estos mismos receptores hacia otras zonas de la neuronas o promover la síntesis de estos de nuevos receptores es un proceso de plasticidad neuronal, lo que refuerza la sinapsis glutamatérgica. ▪ Con toda esta relevancia; con el potencial del glutamato hay grandes expectativas para el desarrollo de fármacos que interacción con glutamato para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, es muy difícil avanzar en este campo ya que los fármacos desarrollados presentan muchos efectos adversos, esto mediado por la ubiquidad (capacidad o condición de estar en todas partes al mismo tiempo) de las sinapsis glutamatérgicas. Siendo difícil ser especifico respecto a que proceso se bloqueo o se potencia. ▪ Además, las vías de glutamato y GABA (que tiene un efecto neurotransmisor inhibitorio) tiene muchos puntos de interconexión. Fármacos que actúan sobre receptores GLUTAMATÉRGICOS 1. Perampanel: Antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. Tratamiento de la epilepsia, antiepiléptico. 2. Memantina: antagonista de receptores de NMDA. Tratamiento de casos moderados o graves de Alzheimer, disminuye un poco la progresión del Alzheimer. 3. Ketamina: Antagonista de los canales de NMDA. Anestésico, se uso mucho en medicina veterinaria y tiene un potente efecto antidepresivo. Se ha considerado droga de abuso.  GABA El GABA o ácido gama-aminobutírico es un neurotransmisor inhibitorio, se encuentra en el tejido encefálico. Se sintetiza a partir del glutamato por la descarboxilasa del ácido glutámico (enzima solo existe en neuronas que sintetizan GABA). El receptor es permeable a cloruro, tiene distintos sitios de regulación, por ejemplo: - En el sitio de esteroide puede actuar la Tigrotoxina que es generada por una planta (ansiogénicos, causa ansiedad) o la alopregnanolona siendo un neuroesteroide para la depresión postparto con un efecto similar a BDZ, el mecanismo antidepresivo no esta claro. - Hay un sitio de unión a barbitúricos, pero están desplazados por fármacos mejores (BZD) ya que estos tienen efectos anestésicos y anticonvulsivantes. - El sitio de unión a GABA, donde se une el receptor. Aquí hay un fármaco, la bicuculina es un fármaco antagonista, es importante para el descubrimiento del GABA como neurotransmisor inhibitorio asociado a la generación de convulsiones. - Sitio BZP: es un sitio distintos al GABA, fármacos hipnóticos o fármacos Z. Hay dos tipos de receptores: GABA A: Pentámero formado por dos subunidades alfa, dos betas y una gama. El gaba se una a todas las interfases entre las subunidades alfa/beta, mientras que las benzodiacepinas lo hacen en la interfase alfa/gama. Múltiples subunidades (alfa 1-6, beta 1-3, gama 1-3, etc) y subtipos de subunidades. Permeable selectivamente al Cl- GABA B: Menos relevantes del punto de vista farmacológico. Son receptores acoplados a Proteina Gi/Go osea inhibitorios. Impide la apertura de canales de calcio y aumenta la conductancia de K+, reduciendo asi la excitabilidad postsinaptica. Hetero dimero con 2 subunidades de 7 dominios transmembrana (B1 y B2) Ej: Baclofeno: agonista que se puede usar como miorrelajante en ciertos casos que se genere espasticidad muscular pero la farmacologia en GABA b esta subdesarrollada. Los receptores GABA son susceptibles a varios compuestos como: benzodiacepinas, barbitúricos, fármacos Z, alcohol, anestésicos.  Trastornos de Ansiedad La ansiedad va asociada directamente a una inquietud o sensación de miedo o amenaza de algo que puede o no estar presente. Asociados a sentimientos de culpa, amenaza, irritabilidad. ¿Es normal? Puede tener un efecto positivo como en una prueba que genera un estado de alerta para responder bien. En condiciones controladas no hay problema ¿Cuándo deja de serlo? Cuando afecta la calidad de vida, interfiere en su normal funcionamiento, el en desarrollo de sus actividades. Fisiopatología: esto va asociado al sistema límbico, este se compone de estructuras esenciales para el comportamiento tales como el hipocampo (asociado a procesos de memoria y aprendizaje) y la amígdala (asociado a expresión de emociones) y cuando se genera un funcionamiento anormal de circuitos neuronales en la amígdala se puede generar interacción entre neuronas del sistema límbico, sistema nervioso y el eje hipotálamo/pituitaria/adrenocortical (eje que gobierna la liberación de cortisol y por ene la respuesta al estrés). Hay distintos tipos de trastornos de ansiedad: ▪ Trastorno de ansiedad generalizada ▪ Fobias ▪ Trastorno de pánico ▪ Trastorno de ansiedad social trastorno de estrés postraumático ▪ Trastorno obsesivo-compulsivo Sintomatología Somática: ▪ Sudoración, palpitaciones, fatiga, micciones frecuentes, dolor de cabeza, alteraciones digestivas, dificultad para dormir, etc. Clínicamente puede haber Tensión motora ▪ Fatiga, tics, calambres, mialgias Hipertono Autónomo ▪ Taquicardia, ahogos, sudoración, boca seca, cefalea Hipervigilancia: ▪ Irritabilidad, insomnio, inestabilidad emocional, inquietud, poca concentración.  Fármacos para tratar la ansiedad Se espera que un ansiolítico eficaz debe reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante. Sin embargo, es importante considerar que debe ser capaz de generar ansiólisis (grado de sedación en el que una persona esta muy relajada y puede estar despierta) y en personas con insomnio ser sedante e hipnótico, pero tambien esa eficacia debe ser compatible con el grado de depresión que genera el sistema nervioso, es decir, una persona debe funcionar y un efecto adverso es resaca o insomnio, cansancio (con BZD) por lo que debemos buscar ciertos equilibrios. Una droga hipnótica debe producir somnolencia y fomentar la aparición y el mantenimiento de un estado de sueño. Hay gente que le cuesta quedarse dormida y otros que no se mantienen dormidas. En este caso las BZD son buenas como hipnóticos, inductores de sueño. Benzodiacepinas: No son los fármacos de primera línea para tratar la ansiedad. Tienen potencia de tolerancia, dependencia y adicción por lo tanto se usa en tratamientos cortos. Son las sustancias hipnóticas y sedantes de mayor importancia terapéutica. Mecanismo BZD: Interactúan entre la interfase alfa gamma del receptor GABA A (tienen alta afinidad y selectividad). Son moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A, aumentan la afinidad del GABA por su receptor, potenciando su acción lo que genera una mayor probabilidad de apertura del canal de cloruro. No se une al mismo sitio del GABA (alfa beta), no son como un agonista directo del mismo sitio de unión, no producen una mayor activación del receptor a la que podría ser generada por el GABA, es decir, no en ausencia de GABA las BZD no van a promover la apertura del receptor. Usos clínicos: SON FORMACOS SEGUROS ▪ Alivio de ansiedad ▪ Tratamiento del insomnio: para quedarse dormido o mantenerse dormido (aumentan el umbral de excitación) ▪ Tratamiento de epilepsia y convulsiones ▪ Como coadyuvante en anestesia (intravenoso) ▪ Control de síndrome de abstinencia en alcohol o adictos a otros sedantes-hipnóticos ▪ Relajación muscular en alteraciones neuromusculares específicas Efectos Farmacológicos: ▪ Reducen la ansiedad y agresividad ▪ Pueden inducir el sueño, tiene efecto hipnótico ▪ Miorrelajantes ▪ Anticonvulsivantes ▪ Amnesia anterógrada, es decir, capacidad de generar nuevos recuerdos ▪ No genera depresión respiratoria a menos que sean dosis altas en niños o persona con enfermedad pulmonar ▪ Coadyuvantes en anestesia para la ansiedad antes de operaciones. TODAS LAS BENZODIAZEPINAS SON ANSIOLITICAS A DOSIS BAJAS E HIPNOTICAS A DOSIS ALTAS Fármaco Vías de Usos Terapéutico Comentarios Vida media Duración global de Adm. (h) acción Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Síndromes de 6 - 12 Media (24 h) agorafobia abstinencia graves Clordiazepóxido Oral, IM, Trastornos de ansiedad, De acción prolongada 20 - 40 Larga (24 - 48) IV manejo de la abstinencia y con reducción alcohólica prolongada, gradual de medicación preanestésica metabolitos activos Clobazam Oral Tratamiento Buen 10 - 30 Media (18 – 24) complementario de las anticonvulsivante y convulsiones asociadas ansiolítico. Se con el Síndrome de desarrolla tolerancia Lennox-Gastaut. Otro tipo a los efectos de epilepsias, trastorno de anticonvulsivos, no ansiedad se recomienda a pacientes con insuficiencia hepática grave, disminuir la dosis en metabolizadores lentos del CYP2C19 Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Buen 50 Larga trastorno de pánico, anticonvulsivante y tratamiento ansiolítico. Se complementario en la desarrolla tolerancia manía aguda y ciertos a los efectos trastornos de movimiento anticonvulsivos Clorazepato Oral Trastornos de ansiedad, Profármaco, 36 - 200 Larga (24 – 48) trastornos convulsivos, actividad debida a la tratamiento de la formación de abstinencia de alcohol nordazepam durante la absorción Diazepam Oral, IM, Trastorno de ansiedad, Benzodiacepina 20 - 40 Larga (24 - 48) IV, rectal abstinencia de alcohol, prototípica estado epiléptico, relajación de los músculos esqueléticos, medicación preanestésica, enfermedad de Meniere (vértigo) Flurazepam Oral Insomnio, ansiolítico Los metabolitos 1 Larga activos se acumulan con el uso crónico Lorazepam Oral, IM, Trastornos de ansiedad, Se metaboliza 8 - 12 Corta (12 – 18) IV abstinencia de alcohol, únicamente por medicación preanestésica, conjugación trastornos convulsivos Midazolam Oral, IV, Medicación preanestésica Efecto hipnótico más 2-4 Ultracorta (