Procesos Catabólicos de la Glucosa PDF

29/04/24 PROCESOS CATABÓLICOS DE LA GLUCOSA Introducción Este es un esquema de qué es lo que sucede cuando la glicemia está elevada (o cuando hemos comido) y cuando se encuentra baja (o cuando estamos en ayuno). -Glicemia elevada: Se libera la hormona insulina para disminuir...

29/04/24 PROCESOS CATABÓLICOS DE LA GLUCOSA Introducción Este es un esquema de qué es lo que sucede cuando la glicemia está elevada (o cuando hemos comido) y cuando se encuentra baja (o cuando estamos en ayuno). -Glicemia elevada: Se libera la hormona insulina para disminuir los niveles de glucosa en sangre. -Glicemia baja: Se libera la hormona glucagón, que aumenta kos niveles de glucosa en sangre. Canales GLUT: Ubicación Como se observa en el cuadro, el canal GLUT 4 se encuentra en el citosol y está asociado a la insulina. Cuando la insulina llegue a la célula, se unirá a su receptor e inmediatamente el canal GLUT 4 saldrá al ápice celular para captar la glucosa que esté en sangre. Si la insulina no llega a la célula y se une a su receptor, el GLUT 4 no sale y se mantiene la glucosa elevada. Otro canal que es importante resaltar es el canal GLUT 3, el cual se encuentra en el cerebro y es uno de los pocos canales GLUT que no necesita de insulina para poder ingresar la glucosa al tejido cerebral. Si esto no fuese así, una persona diabética no sería capaz de ingresar glucosa al cerebro y moriría. GLUCÓLISIS El proceso catabólico más conocido de la glucosa es la glucólisis, la cual es también conocida como la vía de Embden-Meyerhof, en honor a los dos bioquímicos que descubrieron dicha vía: Gustav Embden y Otto Fritz Meyerhof. Esta vía catabólica ocurre en el citosol, lo cual implica que se lleve a cabo en todas las células, y comprende 10 reacciones a través de las cuales se logrará la ruptura de una molécula de glucosa hasta finalmente obtener dos moléculas de piruvato. La glucólisis se clasifica en: aeróbica (en presencia de oxígeno) y anaeróbica (sin oxígeno). Es importante tener en cuenta que los primeros diez pasos de la glucólisis no necesitan que el oxígeno esté presente, puede estarlo o no. Entonces, lo que determina la clasificación de la glucólisis en aeróbica y anaeróbica es el destino de la molécula final de este ciclo, es decir, depende de ruta metabólica seguirá el piruvato. Si va hacia el ciclo de Krebs, se considera aeróbica, ya que este ciclo sí necesita de la presencia de oxígeno; si va hacia la síntesis de lactato, sería anaeróbica. Las diez reacciones se dividen en dos fases: -Fase de acumulación de energía: serán las primeras cinco reacciones, en las cuales habrá gasto de energía. -Fase de regeneración de energía: serán las últimas cinco reacciones, a través de las cuales se repone la energía gastada. Fase de acumulación de energía -1era reacción: La glucosa entra a la célula a través del canal GLUT correspondiente, y el primer paso que hará será fosforilarse, la cual estará mediada por la enzima hexoquinasa. La enzima hexoquinasa recibirá este nombre en todas las células del cuerpo excepto en las células beta del islote pancreático y en los hepatocitos, en este caso la enzima se llamará glucoquinasa (isoenzima). La hexoquinasa es una enzima que tiene un Km bajo, por ende tendrá una alta afinidad. Por el contrario, la glucoquinasa tendrá un Km alto y por ende, una menor afinidad, y necesitará de mucha glucosa para poder saturarse y una vez la glucosa en sangre comienza a disminuir, la glucoquinasa deja de funcionar. Si esto no fuese así, la glucosa que se libera en sangre después de comer y es transportada por vía portal al hígado, sería absorbida por completo allí, y el resto del cuerpo se quedaría sin aporte de glucosa para funcionar. La función de la hexoquinasa y de la glucoquinasa será fosforilar el carbono 6 de la glucosa y formar Glucosa-6-fosfato, lo cual evitará que la glucosa vuelva a salir de la célula y que se mantenga dentro de la célula. -2da reacción La glucosa-6-fosfato se isomeriza, cambiando su forma de una aldohexosa a una cetohexosa, por medio de la enzima fosfoglucosa isomerasa, convirtiéndose en Fructosa-6-fosfato. Esto ocurre porque facilitará la degradación, dado que será más fácil cortar dobles enlaces que son más simples. En esta reacción se gasta una molécula de ATP. -3era reacción: La fructosa-6-fosfato, al fosforilarse el carbono 1 por medio de la enzima fosfofructoquinasa 1, se convertirá en Fructosa-1,6-difosfato. En esta reacción se gasta la segunda molécula de ATP. La fosfofructoquinasa tendrá dos contrapartes, la 1 y la 2, y es la enzima más importante en la regulación de la glucólisis, y también de la gluconeogénesis, ya que es esta enzima la que permitirá que la reacción siga la vía de la glucólisis o que siga la vía contraria, la de la gluconeogénesis. Regulación de la fosfructoquinasa:  Compuestos que inhiben la vía de la glucólisis: citrato y ATP. Cuando la célula tiene altas concentraciones de estas moléculas se interpreta como que la célula no necesita más energía, por ende no se necesita que se lleve a cabo la glucólisis, por lo que la fosfofructoquinasa 1 se inhibe y la fosfofructoquinasa 2 se activa, en consecuencia la fructosa-6-fosfato se acumulará de otra forma, no en fructosa-1,6-difosfato sino en Fructosa-2,6- difosfato mediante la acción de la enzima fosfofructoquinasa 2, que lo que cambia es el carbono que se fosforila.  Compuestos que estimulan la vía de la glucólisis: aumento de la fructosa- 2,6-difosfato (que conllevará a su transformación en fructosa-1,6-difosfato), aumento de AMP y/o ADP, harán que la vía de la glucólisis se active para  posteriormente formar más energía. Aquí la fosfofructoquinasa 1 se activa y la fosfructoquinasa 2 se inhibe. -4ta reacción: En esta reacción la molécula de fructosa-1,6-difosfato, que presenta seis carbonos, se dividirá en dos moléculas cada una con tres carbonos, mediante la acción de la enzima Aldolasa, que corta el grupo aldol, lo escinde y lo divide en dos. Las moléculas obtenidas son: -Dihidroxiacetona fosfato (DHAP). -Gliceraldehido 3-fosfato (G3P). -5ta reacción: La DHAP es un azúcar de tres fosfatos que funciona como reserva energética, que cuando se necesita se convierte en G3P a través de la enzima Triosa fosfato isomerasa, que cambiará de grupo funcional fosfato de un grupo cetona (DHAP) a un grupo aldehído (G3P). Está reacción es interconvertible, de modo que si se tiene mucha energía el G3P a través de la misma enzima, se convertirá en DHAP, el cual se almacenará. Resumen de la FASE DE ACUMULACIÓN DE ENERGÍA:  Fase de regeneración de energía -6ta reacción: En esta reacción el Gliceraldehido-3-fosfato (G3P) en conjunto con un fosfato inorgánico más un NAD, mediante la acción de la enzima Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa que lo que hará es tomar el Hidrógeno del carbono 1 del G3P, unirlo al NAD formando NADH, y unirá el fosfato inorgánico al carbono 1, formando 1,3-Bifosfoglicerato y NADH reducido. El NADH reducido (NADH + H) es un equivalente reductor que posteriormente dará ATP. Está reacción es una fosforilación a través de sustrato, porque es el mismo sustrato el que se fosforila, y no se requiere ya de ATP por la energía que se ha venido acumulando a lo largo del ciclo hasta este punto. -7ma reacción: El 1,3-Bifosfoglicerato por medio de la enzima fosfoglicerato quinasa cede el fósforo que anteriormente había ganado a una molécula de ADP y origina ATP más 3-Fosfoglicerato. En esta reacción se recupera la primera molécula de ATP de las que se habían gastado previamente. El 3-Fosfoglicerato va a seguir con el proceso de la glucólisis, pero antes de eso es importante ver el ciclo de Rapoport Luebering, en el cual se forma el 2,3- difosfoglicerato, cuya función es disminuir la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y hace que lo ceda más rápido al tejido. Ciclo de Rapoport-Luebering El ciclo de Rapoport-Luebering es una parte importante de la glucólisis y se refiere a una serie de reacciones enzimáticas que ocurren en el citosol de las células. Ocurre principalmente a nivel del eritrocito, y consiste básicamente en la transformación del 1,3-bifosfoglicerato en 2,3-difosfoglicerato por medio de una mutasa, que cambiará el fósforo del carbono 1 al 2. Hay que tener en cuenta que el eritrocito trabaja mayormente con la glucólisis anaerobia, a menos que la persona esté en una condición (por ejemplo, en un ambiente con temperaturas frías) en la cual necesite mayor cantidad de 2,3- difosfoglicerato para que el oxígeno sea cedido más rápidamente. En caso de que ya el eritrocito necesite energía, lo que hace es continuar con el proceso de glucólisis normalmente. -8va reacción: El 3-fosfoglicerato a través de la enzima fosfoglicerato mutasa, que cambia el fósforo del carbono 3 al carbono 2, se convertirá en 2-fosfoglicerato, esto ocurre con el fin de que posteriormente el fósforo se pueda ceder más rápido, porque cuando un fósforo se encuentra unido al carbono inicial de una molécula, la estructura es tan firme que se requiere de mucha más energía para cederla. -9na reacción: El 2-fosfoglicerato, por medio de la enzima enolasa, se transforma en fosfoenolpiruvato. La enolasa formará un doble enlace mediante la liberación de una molécula de agua. El doble enlace permitirá que la molécula ceda el fosfato más rápido. -10ma reacción: El fosfoenolpiruvato le cede su fósforo a una molécula de ADP formando ATP, y al final formará Piruvato (en el caso de que esté ionizado se denomina ácido pirúvico). La enzima de esta reacción será la Piruvato quinasa. En esta reacción se recupera la segunda molécula de ATP que se había gastado anteriormente. Resumen de la FASE DE REGENERACIÓN DE ENERGIA Analizando todas las reacciones de la glucólisis, podemos darnos cuenta que durante la fase de acumulación de energía se gastan dos moléculas de ATP las cuales luego son respuestas durante la fase de regeneración de energía, lo cual quiere decir que la vía no sería energéticamente favorable, porque básicamente se genera la misma cantidad de ATP que se gasta dentro del mismo ciclo. Sin embargo, durante la glucólisis en la 6ta reacción, se generará un NADH el cual, como se había mencionado, originará más moléculas de ATP posteriormente, ya que pasará a la cadena transportadora de electrones donde formará un total de 3 ATP. Pero, esta reacción, como lo indica en la imagen en la parte superior (en el cuadrito rojo), se repetirá dos veces. ¿Porqué decimos que se repite dos veces? Hay que recordar lo que ocurre en la 4ta y 5ta reacción, en las cuales la Fructosa-1,6-difosfato se divide en DHAP y G3P, y que estas dos últimas moléculas son interconvertibles, por lo que en el primer ciclo se utilizaría el G3P que se formó, luego de eso el DHAP formado se transformará en G3P y realizará el segundo ciclo. En conclusión, la glucólisis al final dará un rendimiento energético global de 10 moléculas de ATP (3 del primer NADH, más 3 del segundo NADH, más las 4 que se forman directamente en la glucólisis) y un rendimiento energético neto de 8 moléculas de ATP (se le restan a las 10 moléculas de ATP las dos moléculas que se utilizaron durante la fase de acumulación de energía). NOTA: En varias reacciones de la glucólisis, si observamos las imágenes, aparece, aparece el Mg2+ actuando. Esto se debe a que el Mg2+, permite mantener la estabilidad de la enzima y a mantener el fósforo dentro de la reacción. Enzimas que regulan la glucólisis Como ya se mencionó, la fosfofructoquinasa 1 es la principal enzima reguladora de la glucólisis, pero no es la única, también están la Hexoquinasa y la Piruvato kinasa. En el cuadro está en azul aquello que estimula a dichas enzimas y hace que la glucólisis se mantenga activa, y en rojo aquello que las inhibe haciendo que la glucólisis no se dé y que la glucosa se almacene de otra forma. Glucólisis aeróbica Vs anaeróbica -Aeróbica: El Piruvato pasa al ciclo de Krebs, y se termina formando 36 moléculas de ATP. -Anaeróbica: El Piruvato pasa a la síntesis de lactato, en el cual se utilizarán los dos NADH + H que se formaron en la glucólisis para poder transformar el piruvato en lactato por medio de la enzima lactato deshidrogenasa, por lo tanto, solo se originarán 2 moléculas de ATP. Se concluye que el mayor rendimiento energético neto entonces lo tiene la glucólisis aeróbica. ¿Dónde ocurre la glucólisis anaeróbica?  Eritrocitos Cornea.  Cristalino.  Leucocitos.  Médula Renal.  Testículo.  Cardiomiocitos: los cardiomiocitos normalmente trabajan con oxígeno, pero en el caso de que la persona tenga un infarto y no llegue oxígeno, estas células pueden pasar de una glucólisis aeróbica a una anaeróbica. La glucólisis anaeróbica como solo origina 2 ATP, solo podrá mantener vivo a la persona durante pocos minutos, además de que el lactato sintetizado luego adquirirá protones del medio convirtiéndose en ácido láctico, el cual  se irá acumulando acidificando el pH, lo cual ocasionará la muerte de células y tejidos. Todos estos tejidos además de trabajar con glucólisis anaeróbica, también lo pueden hacer con la de tipo aeróbica. Isoformas de las lactato deshidrogenasa (LDH) y su principal localización Formación de lactato en el músculo Ocurre mayormente cuando la persona está haciendo ejercicio intenso, como los ejercicios anaeróbicos, se irá formando lactato, que luego se convertirá en ácido láctico que disminuye el pH y originará dolor, acidosis muscular y posteriormente hará que las neuronas empiecen a trabajar mal y que se generen los calambres, que es cuando el potencial de acción en el músculo se mantiene fijo por mucho tiempo. Glucólisis aeróbica: ¿QUÉ SUCEDE CON EL PIRUVATO? Irá al Ciclo de Krebs: -Formacion de Acetil CoA: ocurre en la matriz mitocondrial y se usa el complejo de piruvato deshidrogenasa, y el piruvato en presencia del NAD que se vuelve NADH + H y libera CO2, se convierte en Acetil-CoA que irá al ciclo de Krebs. Si en el Ciclo de Krebs no hay suficiente oxalacetato (que participa en una de las primeras reacciones de este ciclo), el piruvato va a seguir la vía de la carboxilación. -Formacion de oxalacetato: es la vía de carboxilación del piruvato, en la cual se le agrega CO2 al Piruvato y se convierte en oxalacetato. Regulación de la PIRUVATO DESHIDROGENASA La Piruvato deshidrogenasa es la enzima que formará Acetil-CoA a partir del piruvato. Está enzima se inhibe si se le agrega fósforo, y se activa si se le quita ese fósforo. Esto depende mucho de los niveles de Acetil-CoA, de insulina, de magnesio y de calcio, las cuales determinarán la activación o inactivación de las enzimas que regulan a la piruvato deshidrogenasa. Si hay mucha cantidad de los elementos ya mencionados, se activa la Piruvato kinasa que fosforila a la Piruvato deshidrogenasa y la inactiva, y si hay poca cantidad de dichos elementos, se activa a la Piruvato fosfatasa que le quita el fósforo a la piruvato deshidrogenasa, activandola. Regulación hormonal de la glucólisis -Hormonas que activan las glucólisis: Insulina -Hormonas que inhiben la glucólisis: Glucagón LANZADERAS Ya vimos que la glucosa va a originar Piruvato, y que el piruvato va a pasar a la matriz mitocondrial para originar Acetil-CoA el cual entrará al ciclo de Krebs. Sin embargo, En el caso del NADH + H que se formó anteriormente en la glucólisis, este no podrá pasar directamente a la cadena transportadora de electrones en la mitocondria debido a que el espacio intermembrana de la mitocondria es predominantemente positivo. Por esta razón se originó lo que se conoce como LANZADERAS, de las cuales existen dos:  Lanzadera Glicerol-3-fosfato: Su funcionamiento guarda relación con la Dihidroxiacetona fosfato del 5to paso de la glucólisis. En este proceso, la Dihidroxiacetona fosfato va a tomar el NADH + H que se forma durante la 6ta reacción de la glucólisis, y por medio de la enzima deshidrogenasa del glicerolfosfato citosolico va a adquirir los hidrogeniones que tiene el NADH reducido y los va a unir a su estructura (en el segundo carbono) y formará 3-fosfato de glicerol (diferente al Gliceraldehido-3-fosfato de la glucólisis), el cual sí podrá pasar del citosol a la mitocondria. Una vez en el mitocondria, a través de la enzima deshidrogenasa del glicerolfosfato mitocondrial, el 3-fosfato de glicerol cederá los hidrógenos que ganó anteriormente a un FAD, formando así FADH2, el cual se irá a la cadena transportadora de electrones, mientras que el 3- fosfato de glicerol quedó transformado nuevamente en Dihidroxiacetona fosfato, el cual volverá al citosol para repetir el proceso. El FADH, a diferencia del NADH, en las cadena transportadora de electrones originará 2 moléculas de ATP. Esta lanzadera ocurre en: el Cerebro, Músculo, Hígado y Riñón.  Lanzadera Malato-Aspartato: Esta lanzadera es muy dependiente de las enzimas transaminasas, fundamentalmente de la TGO (Transaminasa Glutámico Oxalacética), la cual transfiere un grupo amino y usa como sustrato al oxalacetato y glutamato, formando Aspartato y alfa ceto glutarato. Lo que ocurre es lo siguiente: El NADH + H que se formó en la glucólisis como no puede pasar a la mitocondria, se debe de usar otra molécula que ayude a transportarla, en esta lanzadera se usará al oxalacetato. El oxalacetato, por acción de la enzima Malato deshidrogenasa citosolica, se le unirán los dos hidrógenos del NADH + H, y formará Malato. El malato pasará a la mitocondria, y por la enzima Malato deshidrogenasa mitocondrial, los dos hidrógenos que había ganado los cederá dentro de la mitocondria a un NAD que se convertirá en NADH + H que se irá a la cadena transportadora de electrones, y el Malato pasará a ser nuevamente oxalacetato. El glutamato se unirá al oxalacetato por medio de una enzima aminotransferasa (TGO), y originará Alfa cetoglutarato y Aspartato, los cuales podrán salir de la mitocondria al citosol, y allí mediante otra aminotransferasa, se van a unir volviendo a formad oxalacetato y glutamato. El glutamato va a poder pasar por las mitocondria, pero el oxalacetato no, el oxalacetato tendría que volverse Malato nuevamente para repetir el proceso. Esta lanzadera ocurre únicamente en el hígado y en el corazón. Funciones de las LANZADERAS  Transporta electrones NADH a la mitocondria, genera ATP.  Regenera el NAD⁺ para continuar la Glicolisis.