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Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 ROL DEL BIOFILM DENTAL EN EL PROCESO-ENFERMEDADES DE CARIES Clase 5 Lesion de caries Es el signo clínico de la enfermedad, en la antigüedad se com II derraba una enfermedad infeccios...

Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 ROL DEL BIOFILM DENTAL EN EL PROCESO-ENFERMEDADES DE CARIES Clase 5 Lesion de caries Es el signo clínico de la enfermedad, en la antigüedad se com II derraba una enfermedad infecciosa con bacterias específicas como causante ( S.mutans y S. sobrinus). Estas se adquieran durante un periodo de ventana de la infectividad (entre 19 y 31mesas de edad, comprende el periodo durante el cual el ser humano es más susceptible de adquirir Streptococcus mutans, tiempo durante el cual se incrementa la susceptibilidad a padecer caries) y su tratamiento ose basada en la remoción o pileta de la lesion y la erradicación de las bacterias. El problema con este paradigma es que no se logra a la erradicación completa de las bacterias patogenas y no cumplían los postulados de Koch (capacidad infecciosa de bacerio), esto llevaba a las estrategias de intervención poco efectivas Postulados de Koch 1. El microorganismo se encuentra en abundancia en las personas afectadas de la enfermedad 2. no se encuentra en personas sanas 3. El microorganismo puede ser aislado del organismo afectado y crecer en un cultivo puro 4. El microorganismo cultivado debe producir la enfermedad cuando es inoculado en un organismo sano Caries como enfermedad crónica no transmisible Los microrganismos putativos patógenos se encuentran en personas con salud No hay una bacteria específica , son consorcios polimicrobianos, causada por patobiontes La mera presencia de las bacterias no causa la enfermedad Por lo que la caries dejo de ser la enfermedad y comenzó a ser un signo clinico, debido a la disolución química de la superficie dentinario causado por eventos metabólicos que ocurren en el biofilm de una area específicamente afectada. Rol del biofilm dental en el proceso-enfermedad de caries El concepto de caries causado por ácidos de la fermentación de alimentos y asociado fuertemente con hábitos fué presentado 1877 Ecosistema El ecosistema es una comunidad de organismos vivos junto con sus ambientes vivos y no vivos, interactuando como un sistema, vinculados entre sí a través de la transferencia de energía y nutrientes. En la boca conviven 200 billones de MO entre 700-800 especies, siendo una colección de ecosistemas bacterianos. La boca se considera un ambiente propicio para los MO debido a que es rica en nutrientes, tiene un ambiente húmedo, ph adecuado (6,75-7,25) y una temratura idónea (35º-36º). Microbioma El microbioma es la suma de microorganismos, su material genético y el ambiente en el cual ellos interactúan, lo que lo viene una Comunidad ecológica de microorganismos comensales, simbióticos y patógenos que comparten nuestro espacio corporal. Por lo que podemos decir que El microbioma oral está compuesto por diversas especies bacterianas convencionales, componentes fúngicos y víricos (bacteriófagos), así como organismos parasitarios de tamaño nanométrico Microbiota oral  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Definiremos microbiota como todos los MO presentes que constituyen el microbioma, siendo único en cada individuo y fuertemente determinado por el habitat microbiano, siendo la boca lugar de varios habitats (bióticos y abióticos): Bióticos: Característico de los seres vivientes o que pertenece a ellos - Mucosa bucal no keratinizada - Mucosa bucal keratinizada de lengua y encía - Surco gingival Abióticos: que no forma parte ono es producto de los seres vivos - El esmalte y la dentina expuesta - Las restauraciones dentales - Los Implantes Los nichos o hábitats ecológicos en la corona de un diente se pueden establecer en lugares como: Superficie oclusal (surcos y fisuras) Superficies proximales Superficie supragingival vestibular Superficie supragingival lingual Todo esto nes lleva a definir el biofilm como: “Comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo”. Sus propiedades generales se resumen a: Protección frente a defensas del hospedero y antimicrobianos Nuevas expresiones génicas y fenotípicas Facilitación interacciones metabólicas Heterogenicidad espacial y ambiental, microambientes y diversidad Este tiene un ciclo de desarrollo que consta de diversas etapas según el tiempo: Importancia del equilibrio ecológico Para tener un estado de salud debe existir un medioambiente que equilibres acciones de microbios y las del huésped, amos comparten una relación de simbiosis (Interacción entre dos diferentes organismos viviendo en una estrecha asociación física, típicamente para ventaja de ambos). Los efectos positivos de esta simbiosis pueden ser, por ejemplo: Mantiene salud del tracto digestivo Tiene actividad antioxidante Confiere resistencia a la colonización por patogenos Regula Sistema cardioscular Apoya funciones Defensa del huesped Proporciona potencial metabolico adicional Tiene propiedades antiinflamatorias  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 En el caso de que ocurra un desequilibrio nos enfrentaremos a una situación de disbiosis, en la cual se verán Cambios en el medio ambiente oral que generan cambios dañinos o deletéreos en el microbioma, esto se puede deber ala perturbación de la interacción, mala dieta, control de placa, flujo salival, SI, antibióticos o estilo de vida que aumente factores de riesgo para la disbiosis. Los conductores de disbiosis se pueden resumen en la presencia de azucares y un bajo pH. Rol del biofilm en la etiología de la caries y cuáles son las teorías o hipótesis desarrolladas Hipótesis de Placa Específica: solo unas pocas especies están activamente involucradas con la enfermedad. El tratamiento estaría enfocado a medidas preventivas específicas en contra de un limitado número de microorganismos. Hipótesis de Placa No específica: La enfermedad como el resultado de la actividad global del TOTAL DE LA MICROFLORA de la placa, siendo efecto de una mezcla de MO los que juegan el rol para desarrollo de la enfermedad. - De esta hipótesis se rescata la etiológica polimicrobiana, pero se descarta ya que solo un limitado número de especies son competentes para predominar, no todas generan el mismo daño. Hipótesis de Placa Ecológica: es una mezcla de las 2 anteriores, describe a La enfermedad como consecuencia de los DESBALANCES en la microflora residente por aumento de “patógenos orales”, siendo efecto de des balance en el pH y - pH neutro (dieta convencional), los organismos potencialmente cariogénicos son pobremente competitivos y están presentes en una pequeña proporción, generando un equilibrio entre reminerlaizacion y desmineralización. Por lo que ante una baja de pH (dieta rica en azucares) Se favorece la proliferación de bacterias acidogénicas y acidúricas (cariogenicas), favoreciendo la desmineralización cari ecológica extendida: actividad metabólica bacteriana (producción ácida) regula el desarrollo de caries a través de la adaptación y la selección de bacterias en el ecosistema microbiano oral Cómo se define hoy la caries dental En resumen, podemos decir que las son producto de una disbiosis, no una infección y que el tipo de bacteria no estan relevante como la actividad metabólica que producen los consorcios bacterianos, siendo el biofilm nescesaria pero no puede llegar a ser el suficiente para causar caries. Algo de historia evolución de los métodos microbiológicos: - 1600: primeras observaciones de MO con microscopio - 1800: confección entre microorganismos y enfermedad - Mediados de 1800-presente: cultivo, tincion y microscopia usada para el estudio de MO - 1980-presente: MO incultivables estudiados por medio del uso de secuenciación de ADN - 2008: HMP, con la finalidad de codificar en microbioma humano - 2010: publicion de base de datos del microbioma humano Usos de muestra oral  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 S.mutans Primer M.O aislado de la lesión de caries cavitada, esta induce tanto la formación de caries en animales alimentos con una dieta rica en sacarosa, es altamente ácidogénico y acidúrico (acidifican el pH), producción de antígenos I/II de superficie y glucanoinsolubleen agua para promover si adhesion a la superficie del diente y otras bacterias. Aun así, el nivel Anto de SM no está necesariamente relacionado con caries asociada a biofilm, especialmente la microflora asociada a lesiones no cavitadas. Sino que Bacterias No mutans acidogénicas y acidúricas incluidos Streptococcus No mutans y Actinomices están más relacionados con la iniciación de caries Muestras de saliva No son representativas de la diversidad bacteriana localizada en el sitio de la enfermedad ya que es una porcion muy superficial de lo que está pasando en el proceso de desarrollo de caries. Aun así permiten estudios de M.O como: Técnicas de secuenciación: Métodos bioquímicos para la determinación del orden de los nucleótidos (A, C,G y T) en un oligonucleótido de ADN Metagenomica: Estudio de una colección del material genético (genomas) de una comunidad microbiana Consorcios Formados por múltiples microorganismos actuando colectivamente para iniciar y expandir la lesión. Algunas especies pueden actuar sinérgicamente para aumentar el efecto patogénico Dsititos grupos de M.O tendrán afinidad or distintos lugares de la boca, lo ie llevara a encimera distintos tipos de M.O en dígitos tipos de lesiones: Caries en esmalte: Veillonella, Rothia y Leptotrichia Caries en dentina: Streptococcus sanguinis, Atopobium, Schlegelella, Pseudoramibacter y Lactobacillus Patobionte  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 bacterias residentes con el potencial de causar enfermedad, son normalmente no patogénicas que pueden causar enfermedad bajo ciertas condiciones Conclusión Podemos concluir entonces que La caries dental es una enfermedad disbiótica polimicrobiana causado por patobionts azúcar inducida. Siendo el rol de las bacterias la producción de polisacáridos extracelulares glucanos y fructanos, Rápido transporte de azúcares fermentables y su conversión a ácidos vía glicolisis, poseen la Habilidad de mantener el metabolismo del azúcar bajo condiciones ambientales extremas (bajo pH). 1. La placa bacteriana es un biofilm dental complejo que presenta un comportamiento único que es bastante diferente del comportamiento de sus especies planctónicas constituyentes 2. La caries dental es el resultado de un cambio ecológico en la placa bacteriana de una flora saludable a una flora patogénica. 3. La caries dental es un proceso, no un punto final, que puede monitorearse usando métodos para la detección de caries avanzados y diferenciadores y, hasta el punto de cavitación, este proceso puede detenerse y revertirse. 4. proceso de la caries es un equilibrio dinámico entre los factores patológicos y protectores; puede avanzar si los factores patológicos resultan dominantes y puede revertirse si prevalecen los factores protectores. Se espera en un futuro desarrollar técnicas de bacterioterapia en base a probióticos y prebióticos, con el fin de recuperar y mantener el estado de equilibrio/ eubiosis de la cavidad oral, una bacteria que tiene esta capacidad es la s.sanguinis, está en su vía metabólica es capaz de descomponer arginina de la saliva y convertirla en amoniaco y dióxido de carbono con el objetivo de neutralizar el pH acido por dicto de la pl,acá bacteriana Estrategias para restaurar la simbiosis del biofilm reducción de azúcar en la dieta: menos sustrato para el metabolismo de M.O Cepillado diario: disrupción e la acumulación de biofilm Fluoracion: reducción de la actividad metabólica de M.O Estimulación salival: aumento de la capacidad buffer, mantención de pH Agentes antibacterianos: baja en el crecimiento y metabolismo de M.O Pre y probióticos: competencia con bacteria local, mantiene su número en uno saludable VIRUS Clase 6 Estructura de los virus Se pueden clasificar en 2 grupos: Envueltos: tiene alrededor una capa de proteinas anclada a la envoltura y por dentro una tegumento viral. Poseen ADN ya que es doble hebra (corcovirus y paroviridae) No envueltos: tiene una capa de glicoporteinas y lípidos sobre la matriz. Poseen ARN por sr monohebra (retrovirus) Metabolismo viral Los virus ingresan a la célula y secuestran su metabolismo por la fusion de su ADN/ARN con el material genético del núcleo, se comienza la replicacion viral Gracias a la replicacion y transporte de la información viral, luego producto de esto se generarán más virus que se dedicarán a secuatrar el metabolismo de más celulas para su exponencial reproducción. Ciclo litico: una vez ha penetrado en la célula, procede inmediatamente a la transcripción de su material genético. La infección de los virus de ciclo lítico es rápida y no permanence latente en el organismo infectado. Termina con la lisis de la célula hospedera debido a la ruptura producto de liberación por medio de vesículas de productos virales, tiene las siguientes etapas: - Adsorcion  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 - Entrada - Replicacion - Ensamblaje - Liberación Ciclo lisogénico: el fago infecta una bacteria e inserta su ADN en el cromosoma bacteriano, lo que permite que el ADN del fago (ahora llamado profago) sea copiado y transmitido junto con el propio ADN de la célula, por lo que se camuflan durante un tiempo y provecho a maquinaria enzimática celular. Consta de 2 fases: - Adsorción - Penetracion Virulencia viral La capacidad de un virus para causar enfermedad en un huésped infectado. Una cepa virulenta causa una enfermedad importante. Una cepa avirulenta o atenuada no causa o enfermedad reducida. La virurlencia depende de factores como: Dosis Cepa del virus (genética) Vía de inoculación o portal de entrada Factores del huésped , como por ejemplo la edad Factores de la patogenia viral Efectos de la infección viral en las células Entrada en el hospedero. Curso de Infección (Replicación Primaria, Sistémica, Propagación, replicación secundaria) Tropismo celular/tejido Daño de células/tejidos Respuesta inmune del huésped Eliminación o persistencia de virus Respuesta inmune antiviral Las respuestas inmunitarias adaptativas controlan y eliminan las infecciones virales que han superado el control inmunitario innato. Días después de la infección, las células T CD8+ citotóxicas específicas del virus migran al sitio de la infección, donde matan las células infectadas por el virus.  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Las células B de respuesta temprana producen y liberan anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) específicos del virus. Las células T CD4+ promueven el cambio de clase de las células B del centro germinal de IgM a IgG o la producción de anticuerpos específicos de virus IgA. Después de la eliminación del virus, queda un grupo de células B y T de memoria IgG/IgA (memoria específica del virus) y se reactivan rápidamente tras la reinfección con el mismo virus. Regulacion de la respuesta inmune antiviral Anticuerpos monoclonales. El bloqueo de CD69 mediante uso de anticuerpos monoclónales anti-CD69 aumentan en número de leucocitos en los órganos linfoides secundarios y mejoran la capacidad para eliminar la infección viral (aumento de INFa/γ y linfocitos T). Agonistas de PRR se dirigen a estos como estrategia para ponencias la respuesta inmune innata para mejorar la eliminación de virus Modulación de mecanismos antiinflamatorios, los mecanismos contra inflamatorios se bloquean cundo se vea una respuesta inmune excesiva con en objetivo de prevenir el daño tisular colateral pordicto de una respuesta inmune excesiva, Por lo tanto, la inmunidad antiviral se puede aumentar mediante el bloqueo de estos mecanismos contrainflamatorios. Manipulación de respuestas Treg. FTY720 expande y potencia la función Treg, que a su vez mejora la inmunopatología inducida por virus. Por otro lado, la inhibición de Treg (adefovir dipivoxil) mejora las respuestas efectoras antivirales. La administración de citoquinas proinflamatorias y, alternativamente, un bloqueo de citoquinas inmunosupresoras puede servir para mejorar las respuestas inmunitarias antivirales. VIRUS RESPIRATORIOS Clase 6.2 Influenza Partícula viral: es un virus con ARN monocatenario de sentido negativo envueltos con un genoma segmentado. Codifica subunidades de ARN polimerasa y glicoproteínas virales. Posee proteinas virales como: - Hemaglutinina (HA): facilita la entrada viral - Neuraminidasa (NA): facilita la liberación viral - Nucleoproteína viral (NP). - Proteína de matriz (M1). - Proteína de membrana (M2). - Proteína no estructural NS1. - Proteína de exportación nuclear (NEP). *Las proteínas virales HA y NA son las más variables antigénicamente y, en el caso del virus de la influenza A, se clasifican en subtipos antigénicamente diversos.  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Pandemia de la influenza Se remonta al año 1918 con la primera variante (H1N1) y desde hi ha evolucionado en diversas olas. se caracterizó por la aparición de un nuevo virus de la gripe para el cual muchas personas no tenían ninguna inmunidad preexistente. Causó brotes inusitados y extensos de la enfermedad en los meses de verano en muchos países y niveles muy altos de la enfermedad en los meses de invierno. Se cree que su origen se remonta a incipientes del virus H1N1 en cerdos (porcinos). Con el tiempo, el virus cambió (mutó) e infectó a los humanos. El H1N1 es un nuevo virus detectado por primera vez en los humanos en el 2009 y se propagó rápidamente alrededor del mundo. Zoonosis de influenza La enfermedad se puede transmitir desde los animales por medio de cuerpos de agua, erosiones o formites (objetos inertes capaces de transmitir infección), los animales más recatados son los pájaros salvajes y los animes capaces del traspaso a humanos son: - Cerdos - Caballos - Perros - Gatos - Gallinas u otras aves de corral Generación de nuevas cepas Producto de 2 eventos principales: Deriva antigénica: cambio gradual en el genotipo, se debe a inmunidad mediada por anticuerpos, esto ejerce selección de genes, lo que impulsa la acumulación de mutaciones. Cambio antigénico: reordenamiento de virales genomas, lo que lleva a la generación de un nuevo subtipo con un cambio dramático en potencial antigénico. Ciclo viral El virus entrara a la célula, libera su material genético hacia el núcleo, este lo replica y ademas se produce un ensamblaje del viron (para formar la capa externa de la vesiculas) el producto de esto es el sector metabólico de la célula y la lisis de esta luego de la explotación del producto viral. Producción de vacunas En base a fluido al atónico de huevos fecundados, por medio de un proceso ode selección, amplificación y cultivo de este fluido que contenía la partícula viral se piede obtener una muestra con el virus de la influencia inactivo por separación y purificación parcial, lo que le da al cuerpo una idea del agente viral ants de que este se presente con su total poder viral. Coronavirus  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Partícula viral: está envuelta, Según el International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) es parte de la familia de los Coronaviridae y la subfamilia de los betacoronavirus. Se ha predicho que el SARSCoV-2 tiene catorce marcos abiertos de lectura (ORF) que codifican para cuatro proteínas estructurales: -Espiga (S) que promueve la entrada viral a la célula huésped. Proteína de membrana (M) que induce la curvatura de la membrana y permite la unión con proteína de nucleocápside (N). Además, la proteína M interactúa con la proteína de la cubierta (E) y permite el ensamblaje y liberación del virus. Zoonosis de los coronavirus Los coronavirus son capaces de infectar al ser humano, pero sus huéspedes naturales preferentes lo constituyen multitud de especies animales (mamíferos, aves), debiendo considerarse su infección humana como una zoonosis. Ciclo viral La partícula viral ingresa por medio de la union a receptor, se replica si material genético y se sintetiza ARN virla, este luego es traducido para la producción de proteínas que serán ensambladas y exocitadas en forma de réplica del virus original. Síntomas Pneumonia Fiebre Fatiga TOS seca Obstrucción nasal Diarrea Myalgia Disnea  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Dolor de cabeza Neumonía Los indicadores de severidad de la enfermedad están reciondo al a respuesta del sistema inmune: Linfocitopenia Presencia de citoquinas TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17A. Presencia de quimioquinas como MCP-1, IP-10, MIP-1α Relación de neutrofilos/ linfocitos elevada dimeros d Inmunopatogenia La infección produce un daño citotóxico por la invasión de celulas y lisis de estas, esto genera una inflamación y lactación de células del sistema inmune, a esto se le debe la tormenta de citoquinas que se activa, lo que genera a la larga una herida inmunología sobre los tejidos, esto genera una múltiple disfunción de órganos, síndrome que viene leal cuerpo más susceptible y muñones defendible ante una nueva infección viral. Vías de transmisión Entre humanos lo más común es por transmisión vía salival y mucus, ya que se puede producir un cambio de estos fluidos por acciones tan simples como conversar y se mantienen más tiempo en el ambiente y pueden viajar distancias más largas. El virus tiene un periodo de incubación de amor 7 días y es transmisible hasta 5 semanas desde ser infectado. Aun no hay certeza d lodos los efectos a largo plazo del COVID-19 peor a mayoría se relaciona n insuficiencia respiratoria, fatiga, dolors de cabeza, desordenes de atención y pérdida de el cabello, ente muchas otras. RESPUESTA INMUNE EN LA CAVIDAD ORAL Clase 7 Como se relaciona la respuesta inmune con la microbiota La microbiota juega un papel fundamental en la inducción, educación y función del sistema inmunitario de los mamíferos. Genera ligados TLR y NOD como derivado de sus compañeros y metabólitos, estos pueden actuar directamente sobre las células del tejido intestinal local, pero también penetran más allá de la mucosa, en la circulación para sintonizar las células inmunitarias en los tejidos periféricos. ligandos de NOD1 activan las células madre mesenquimales (MSC) para producir factores de crecimiento hematopoyético (IL-7, SCF, THPO, Flt3L, IL-6) ligandos TLR desencadenan la producción de MCP1, promoviendo así salida de monocitos al torrente sanguíneo. Por lo que se puede decir que la Microbiota controla hematopoyesis y educación sistémica en células hematopoyéticas en cierto grado. Regulacion de celulas linfoides innatas y similares a estas Los metabolitos de riboflavina derivados de microbios promueven el desarrollo de células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT), produciendo un auto e facogitosis Las Citocinas inducidas por comensales IL- 1b e IL-23 promueven la producción de IL- 17A a partir de células gdT (factor de crecimiento) Las Células T CD4+ específicas de comensales activadas por eliminación de MHC-II que expresan ILC3 y la La IL-22 derivada de ILC3 previene la translocación de a la arquitectura linfoide y promueve la producción de células epiteliales de amiloide sérico A (SAA) 1/2 y secreción de de IL-17ª Por último, la colonización de la vida temprana limita la expansión de iNKT y función patógena dentro de la lámina colónica y de los pulmones.  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Colonización comensal como factor promotor de respuestas de células T reguladoras y efectoras Células Foxp3+ Treg y células Tfh/ex-Th17 localizar en las placas de Peyer y promover B cambio de clase celular y producción de IgA, que fomenta una microbiota diversa y asegura comensal compartimentación desde el intestino epitelio. La colonización de SFB impulsa un ILC3/IL-22/SAA1/2 eje que licencia la producción de IL- 17A de RORgt+. Células Th17 dentro del íleon terminal. Colonización intestinal por filamentosos segmentados bacteria (SFB) o Bifidobacterium adolescencia promueve la diferenciación de células Th17. La colonización por clostridiales promueve RORgt+, acumulación de células Foxp3+ pTreg, que a su vez limitan las respuestas de las células Th2 y Th17 colónicas. Respuesta inmune en relación a la microbiota Los comensales promueven la inducción de células T reguladoras a través de la detección directa de microbios productos o metabolitos por células T o dendríticas células. Otros comensales promueven la inducción de células Th17 que pueden regular la función y homeostasis de las células epiteliales. Lo que genera un efecto inflamatoio por medio de celulas T y B. Disbiosis Infecciones intrarraadiculares primarias: a cargo de Especies anaeróbicas Gram-negativas como Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Actinobacteria, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes, TM7, and SR1. Infecciones intrarradicualres perisistetes/ secundarias: son las principales causas de la periodontitis apical posterior al tratamiento, estas generan un mayor riesgo de resultados adversos del tratamiento cuando hay microorganismos presentes en el canal en el momento del llenado, posee una mayor incidencia de bacterias Gram-positivas tanto en muestras posteriores a la instrumentación como posteriores a la medicación. Una de las especies típicas es el Enterococcus faecalis, sido la especie más frecuentemente detectada en dientes con endodoncia, con valores de prevalencia que alcanzan hasta el 90% de los casos. Infección extrarradicular: Las infecciones extrarradiculares independientes son aquellas que ya no son fomentadas por la infección intrarradicular y pueden persistir incluso después de la erradicación exitosa de esta última., las Especies de Actinomyces y Propionibacterium propionicum, en una entidad patológica denominada actinomicosis apical, tiene la capacidad para formar colonias cohesivas dentro de la lesión se ha considerado un mecanismo importante para evadir la fagocitosis. Sin embargo, aún queda por demostrar la existencia de la actinomicosis apical como entidad patológica autosostenida y no nutrida por la infección intrarradicular, y su implicación como causa exclusiva del fracaso del tratamiento. Sistema del complemento Es una cascada enzimática que ayuda a defenderse de las infecciones, siendo un puente entre la inmunidad innata y la adquirida, esto debido a que ocurre un aumento de la respuesta de anticuerpos y memoria inmunitaria, lisis de células extrañas y la eliminación de complejos inmunitarios y células apoptoticas. Puede activarse por medio de 3 vías:  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Clásica: es anticuerpo dependiente, ocurre cuando C1 interactúa con Ag-IgM o agregados de los complejos IgG. Lecitina: independiente de anticuerpos, se produce cuando la lectina de union a manosa (MBL), una proteína sérica, se une a grupo de manosa, fructosa o N-acetilglucosamina sobre las paredes celulares bacterianas. Alternativa: se activa cuando los componentes de la superficie de los microorganismos o inmunoglobulinas liberan pequeñas cantidades de C3b. *Tres vías convergen en que la C3 convertasa vuelve a C3 en C3a, generando inflamación y C3b, generando opsonisacion ya que activa la C5 convertasa, la cual se diferencia en C5a (inflamacion) o C5b-9 (lisis celular). Respuesta inmune innata y adquirida Células T reguladoras S encargan de regular la respuesta inmune y sus células involucradas por medio de distintos mecanismos: Inhibidores de citoquinas: menor actividad de SI Citolisis: efecto apoptotico en celulas Disrupción metabólica: muerte de celulas por falta de estimulación de parte de las citoquinas, generando an falla en su metabolismo Localización de celulas dendriticas: inhiben la maduración y funcion de estas celulas, no se activa parte de la respuesta inmune. Células T gamma delta Son parte del sistema inmune innato y adaptativo, producen citoquinas para actuar contra agentes infecciosos o células tumorales, estan presentes en varios tejidos, importante para nosotros en la cavidad oral estan las vgamma6 relacionadas a las IL-17. Células T foliculares están involucrados críticamente en la formación de centros germinales y en el desarrollo de la respuesta de células B dependiente de células T en tejidos linfoides secundarios. Células innatas linfoides Fuentes de citocinas de células linfoides adaptativas, existen fuentes importantes de células linfoides innatas (ILC), No expresan marcadores de superficie celular oso caído a otro linaje inmunitario, sino que poseen Marcador de linaje negativo (LIN-) no expresan un receptor de células T, por lo que no responden de una manera específica de antígeno. Por lo Qi son responsables de una respuesta general e inespecifica, no relacionada a celulas T si no que a estímulos de distintos tejidos Lo tejidos liberan distintas citoquinas que activarán estas células innatas linfoides, las aúlles generan efectos en las células del sistema nomine tales como: - Activación de macrófagos - Reparacion de matriz celular - Vasodilatación - Termorregulacion - Fagocitosis  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Las ILC presentes en la mucosa oral pueden ayudar a mantener la función de barrera y proteger contra infecciones patógenas. Las ILC3 humanas y las ILC1 intraepiteliales se identificaron originalmente en las amígdalas, que son tejidos linfoides secundarios recubiertos por la mucosa oral también se pueden encontrar en encías humanas. ILC3: brinda protección contra la infección orofaríngea a través de la producción de IL-17A e IL-17F inducida por IL-23, para promover la tolerancia oral. ILC1 y NK: aumento de la producción de IFN-γ en los ganglios linfáticos y las amígdalas que drenan la boca para bloquear infección fungoca y viral. Células NKTs población celular que se activa de forma compleja y que responde mediante diversos mecanismos, que no solo llevan a la eliminación de la célulaanormal, sino que también influyen en la activación y la respuesta de otras células de la inmunidad innata y adaptativa. Poseen receptores aß para células T, los cuales se unirán a CD1. Respuesta inmune de los osteocitos Las citoquinas liberadas por el sistema inmine son capaces de activar el sistema RANK-RANKL-OPG el usa les capaz de reabsorber tejido óseo. ANTIVIRALES Clase 7.2 Historia 1955: frank horsfall: “la mayor dificultas es descubrir sustancias que restrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo daño al paciente” es decir algo de efecto antiviral especifico 1959: idoxuridina: primer agente antiviral 1960: primeros ensayos de antivirales funcionaban en base a ensayo y error 1974: Gertrude Elion: desarrollo de aciclovir, nuev terapia antiviral muy selectiva y poco citotóxica Antivirales Sustancia química que inhibe la multiplicación intracelular de un virus determinado al bloquear específicamente algunas etapas de su ciclo reproductivo. Blóqueo de ciclo reproductivo Agentes viricidas Sustancias químicas que interactúan directamente con los componentes estructurales del virus y destruyen de forma inespecífica e irreversible su estructura en el medio extracelular. Ataque a estructura viral Características de un antiviral Específico Inhibidor de metabolismo Capaz de debilitar cepas Alta biodisponibliidad oral Rápida penetración en los tejidos infectados y atóxica para las células normales. Capaz de activarse solo en celulas infectadas Metabolismo sin metabolitos tóxicos Bajo costo Los antivirales deben bloquear la entrada o salida del virus en la célula o actuar en la célula huésped, ya que en muchas infecciones virales la replicación máxima de virus se produce durante o  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 antes de las manifestaciones clínicas, siendo la eficacia clínica óptima dependiente del inicio temprano del tratamiento, y de la prevención de la infección. Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de pared celular Interrupción de la fusion de la membrana celular Bloquear las via e inhibir el metabolismo - Inhibición de l síntesis de ácido nucelico - Inhibición de la síntesis de proteínas Ciclo de vida viral 1. Infección: Fijación y penetracion 2. Replicacion 3. Ensamblaje 4. Liberación Los antivirales entonces actuarán deteniendo uno de estos estadios del ciclo de vida viral Sistema inmune Es el encargado de destruir a las células infectadas para detener la diseminación de los virus, su mecanismo de cocción se separa según la etapa que se desea frenar: Inhibidores de la penetracion viral: bloqueó de la etapa 1, pueden inhibir: - Fijación: son análogos de receptores celulares evitan la fijación al receptor. - Penetracion: Pueden bloquear las proteínas virales responsables de la fusión a la célula huésped o Pueden alterar las condiciones necesarias para la fusión. Algunos de los antivirales más comunes bloquean el canal M2 (contra la influenza) por lo que le virus entra pero no es capaz de libera su contenido - Descapsidación Inhibidores de la transcricion o replicacion: bloquean la etapa 2, Bloquean la acción de la trasnscriptasa inversa, es un mecanismo seguro porque no ocurre en humanos. Depende de la naturaleza del genoma y estrategia de replicacion viral, BloqueanlaaccióndelaADN polimerasa viral y Algunos de ellos son nucleósidos análogos que se integran al DNA causando una terminación prematura. Inhibirse del ensamblaje y de la maduración: bloquen la etapa 3, Bloquean los procesos para la formación de nuevos virus. Los inhibidores de proteasa bloquean la unión de la proteína proteasa del virus impidiendo la maduración del virus, algunos ejemplos de estos son: - Atazanavir - Darunavir - Fosamprenavir - Saquinavir - Tipranavir Mientras que los inhibidores de integrasa bloquean la integración del ADN viral al ADN del huésped impidiendo la programación para la formación de nuevos virus. Inhibirse de la liberación: bloquean la etapa 4, Impide la liberación del virus de la célula huésped, pueden bloquear por ejemplllo enzimas que son claves en el proceso como la neuroaminidasa, el bloqueo de esta enzima resulta efectiva para el tratamiento de la influenza. Antivirales más comunes Aciclovir: Inhibición de la ADN polimerasa viral, actúa como terminado de cadena al incorporarse al ADN viral. (Bloqué de etapa 2) Valaciclovir: mecanismo de acción similar al aciclovir (etapa 2), posee mayor biodisponiblilidad oral, 3-5 veces más que el aciclovir Penciclovir y famciclovir: Penetran en células infectadas y no infectadas, inhiben la síntesis de ADN (etapa 2)  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Genciclovir: inhibe l síntesis is de ADN (etapa 2) peor tiene alta toxicidad sistémica Foscarnet: baja selectividad viral, suministración intavenosa y tóxico, impide la elongación del DNA, bloqueando la polimerasa viral (etapa 2) Amantadina: Interfiere con la penetración y liberación del virus en la célula huésped, bloca el canal M2 (etapa 1), tóxico Rimantadina: Interfiere con la penetración y liberación del virus en la célula huésped y bloquea el canal M2 (etapa 1) Zanamivir: Inhibición selectiva de la neuraminidasa del virus (inhibidor de la liberación) (etapa 4), acorta la duración de los síntomas Oseltamivir: Inhibición selectiva de la neuraminidasa del virus (inhibidor de la liberación) (etapa 4), acórtala duración de los síntomas Efectos adversos varían desde la aparición de trastornos gastrointestinales (aciclovir, famciclovir, valaciclovir), hasta la aparición de nefrotoxicidad (ganciclovir). Producen toxicidad celular debido a que actúan en el interior de la célula, cabe destacar que son más comunes en terapias antivirale prolongadas y hay Mayor toxicidad con dosis elevadas (sistémica u oftálmica). Resistencia a los antivirales Se produce cuando los virus son capaces replicarse en presencia del antiviral, causando enfermedad, estos y pueden volver resistentes por: Alteración de las proteínas virales diana. Debido a la alta mutación bacteriana (mayor en virus ARN). La inmunodepresión favorece la aparición de resistencia. Alta especificidad de los antivirales. Nuevas estrategias para el desarrollo de antivirales Nuevas moléculas: aumentan el numero y la diversidad de ADN polimerasas, ARN polimerasas, proteasas, helicasas y proteínas cinasas virales, es importante porque muchas enzimas virales aun no han sido utilizadas como diana para antivirales, por lo que el desarrollo de estas nueva moléculas puede generar nuevas terapias antivirales. Conclusiones Los principales antivirales están destinados a los herpes virus, virus de la gripe, adenovirus y papilomavirus. La acción de los antivirales es muy selectiva y se realiza en el interior de la célula en su mayoría. Existe un mayor número de antivirales contra virus de ADN que de ARN La resistencia antiviral se debe a mutaciones que afectan los genes diana La inmunodepresión favorece la resistencia a los antivirales Los costos altos y efectos secundarios son las principales limitantes en el uso de antivirales. INFECCIONES TRANSMITIDAS POR SANGRE Clase 8 Qué pasa si hay contacto con patognos transmitidos por sangre ? La sangre o los fluidos corporales que transmiten enfermedades pueden ingresar atravez de cualquier abertura o corte que conecte el exterior con el interior de nuestro cuerpo, si lo hacen pueden infectar y desarrollarse. Recordemos que le periodo viral de ventana sera el periodo entre la infección y la aparición de anticuerpos contra el virus, aparecen 3 semanas después de la infección y es detectable entre la semana 4 y 6. Esto puede ocurrir por:  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Transmisión vertical genética de virus Estatus inmune de los donantes Errores de laboratorio Contaminación Hepatitis Sus sistemas comunes son: - Fiebre - Nauseas - Vomitos - Dolor abdominal - Erupción cutánea - Pérdida de apetito - Ictericia (color amarillo niela piel) Tipos de hepatitis virales Tipo Transmitida por Síntomas Prevencion y cura A Alimientos, aguas Se presentan entre la Se puede prevenir contaminadas, falta de semana 2 y 3 con vacunación higiene o contacto directo con persona infectada B Sangre, via sexual, Se presenta ente la Se puede prevenir madre a hijo durante semana 1 y 2, éxito con vacunación parto caos asintomáticos C Sangre, jeringas Se presentan entre la Aun no existe contaminadas y via semana 2 y los 2 meses vacuna de sexual posteriores a prevención contraerla, el 80% de los casos son asintomáticos D Sangre y via sexual Se contrae solo si existe una previa hepatitis B, por lo que se puede prevenir con la vacunación contra hepatitis B E Alimentos, agua Se presentan entr la contaminadas y falta de semana 2 y 10 higiene Hepatitis B Su partícula viral tiene las siguientes caracteristicas: Genoma doble hebra DNA circular. Considerado el más pequeño, ya que el virión mide 42 nm de diámetro.  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Pleomórfico ya que puede ser filamentoso o esférico sin un core. Los cuerpos esféricos no son infecciosos. Contiene nucleocápside icosaédrica, el núcleo (27 nm) y la envoltura exterior (4 nm). Hay una capa exterior (o envoltura) compuesta de lípidos y proteínas que se denomina "antígeno de superficie" o "HBsAg". La cubierta interna de proteína que se conoce como partícula central o "HBcAg", contiene el ADN viral y las enzimas utilizadas en la replicación viral (llamadas "ADN polimerasa"). El HBeAg (antígeno e de la hepatitis B) es el determinante antigénico que está estrechamente asociado con la nucleocápside del VHB. También circula como una proteína soluble en el suero. Ciclo viral 1. El virión infeccioso se adhiere a celulas y pierde su cubierta. 2. El genoma viral del nuclo se convierte en ADN bacteriano circular covalente ente cerrado (cccDNA), este sirve como plantilla para todas las transcripciones virales (ARN pre-genomico de 3,5 kb) 3. El ARN pre-genoma se encápsida con HbcAg (cubierta interna proteica) mientras que en el núcleo la polimeraza viral sintetiza via transcripcion inversa una copia de ADN de cadena negativa 4. De los núcleos salen membranas pre-golgi que adquieren envolturas con HbsAg (cubierta externa de lípidos y proteinas) y salen de la célula. Este proceso ocurre de manera repetitiva por la entrada y salida de los productos de replicacion del núcleo. Hepatitis C Su partícula viral tiene las siguientes características: Genoma simple hebra, sentido positivo RNA. Tiene nucleocápside que contiene el ARN viral. Virus envuelto. Glicoproteínas virales E1 y E2 están incrustadas como heterodímeros.  Microbiología e inmunología II – Isidora Muñoz 2023 Ciclo viral 1. Union a la célula 2. Evasión por medio de lipoprteinas e interferencias de señal de la célula infectada 3. Fusión de ARN viral y su traslación hacia el RER celular para su replicacion 4. El producto e la replicacion de ARN viral es traspasado a golgi para su encapsulation y liberación para la invasión de otras celulas Consecuencias de la hepatitis La infección crónica por VHC puede conducir a enfermedad hepatica crónica y cancer de higado, algunos efectos de este en el higado pueden ser: Fibrosis: desarrollo de tejido cicatrícial fibroso en el higado Cirrosis: con el tiempo la fibrosis puede progresar causando ,ayor cicatrización en el higado, lo que produce restricción del flujo sanguíneo, insuficiencia hepatica y finalmente fallo hepatico Carcinoma hepatocelular (con cirrosis): el cancer de higado puede desarrollarse desdéñese de años de infección crónica por VHC, ademas la cirrosis por descompensacion puede provocar: - Ascititis - Hemorragia por varices gastresofagicas - Encefalopatía hepática - Ictericia Prevención B: uso de condón y vacuna para prevenir la hepatitis B C: realizarse tatuajes en lugares autorizados y evitar el contacto con sangre infectada