Physiopathologie Hépatique et Intestinale PDF

11/10/2024 Physiopathologie hépatique et intestinale L’ensemble de ce document est sous licence « creative commons » CC-BY-NC-ND-SA. Toute utilisation à des fins commerciales, modification, reproduction, d’enseigneme...

11/10/2024 Physiopathologie hépatique et intestinale L’ensemble de ce document est sous licence « creative commons » CC-BY-NC-ND-SA. Toute utilisation à des fins commerciales, modification, reproduction, d’enseignement est interdite sans l’accord de l’auteure. Tout dépôt sur un site internet, réseau social, plateforme est interdit sans l’accord de l’auteure. 1 I. Le foie  Glande volumineuse qui se situe dans la cavité abdominale, sous le pôle diaphragmatique droit.  Il est formé de deux lobes bien individualisés : droit et gauche  Chaque lobe hépatique est subdivisé en segments hépatiques délimités par des cloisons fibreuses qui vont diviser progressivement le foie en segments plus petits : ce qui donne une forme plus simple de cloison fibreuse et qu'on appelle espace porte.  Chaque lobe a quatre segments hépatiques (I à IV pour le lobe gauche, V à VIII pour le lobe droit).  La segmentation est déterminée par l'apport sanguin. 2 1  11/10/2024 I. Le foie  Le foie reçoit un apport sanguin :  2/3 de l'apport= sang veineux par la veine porte  + 1/3 = sang artériel par l'artère hépatique en provenance du tronc coeliaque qui est une branche de l'aorte abdominale.  La veine porte et l'artère hépatique se divisent le long des cloisons fibreuses pour devenir des vaisseaux segmentaires qui se divisent à un niveau microscopique pour circuler au niveau des espaces portes sous forme de veinules portes, d'artérioles hépatiques.  Les veinules fusionnent pour donner 3 veines principales : les veines sus-hépatiques qui arrivent à la Veine Cave Inférieure qui aboutit à l’oreillette droite du cœur (qui va vers les poumons)  Le foie est aussi très irrigué par le système lymphatique (dans lequel circulent aussi les lipides) 3 I. Le foie Les voies biliaires  Le foie est parcouru par un grand nombre de voies biliaires.  Elles collectent la bile (produite par les cellules du foie) et la mènent à la sortie du foie dans le canal hépatique commun = canal cholédoque. qui débouche dans le duodénum (partie haute de l'intestin ) où la bile est utilisée pour la digestion.  Une partie de la bile est stockée sous forme concentrée dans la vésicule biliaire.  La vésicule est reliée au canal cholédoque par le canal cystique.  Innervation du foie : Elle est assurée par les fibres nerveuses  sympathiques (vers le plexus coeliaque) et  parasympathiques (vers le nerf vague). 4 2  11/10/2024 I. Le foie Type de cellule Représentation Fonction/ particularités Hépatocyte 65% Organisés en travées, fonctions métabolique s et détoxification (conjugaison) Cellules endothéliales 20% environ Organisation des vaisseaux assez (vaisseaux) lâche pour favoriser les échanges avec les hépatocytes Cellules de Küpffer 10% environ Phagocytent des agents ou (macrophages substances qui ont traversé la particuliers) barrière intestinale. Cellule stellaires 5% environ Stockent des graisses notamment de = Ito = stellate la vitamine A et ont une fonction physiopathologique. Activation des cellules stellaires par un processus inflammatoire => elles fabriquent du tissu fibreux = fibrose. 5 I. Le foie  Rôle dans la digestion  C’est le premier organe que les nutriments rencontrent après leur résorption.  Il met en réserve les nutriments et les libèrent au moment voulu vers les organes plus périphériques.  Rôle direct dans la digestion des lipides par l'intermédiaire de sa sécrétion des sels biliaires.  Lieu de synthèse des corps cétoniques 6 3  11/10/2024 I. Le foie  Rôle dans la détoxification et l'élimination des déchets :  Destruction des toxiques et des médicaments (clairance hépatique)  Conversion de l’ammoniac en urée (cycle de l’urée).  Rôle dans la régulation du débit sanguin  Essentiellement lié au volume de l'organe (1,5kg)  Qui est très vascularisé  Avec une possibilité de vasoconstriction/ vasodilatation=> le volume sanguin peut varier de façon importante.  C’est un organe à la fois endocrine et exocrine.  Sa principale fonction exocrine = sécrétion de la bile dans le tube digestif.  Sa fonction endocrine= de contrôler la composition du sang qui provient du tube digestif et qui va être dirigé vers la circulation générale. 7/47 En temps normal Rappels de physiologie Organe Nutriment utilisé pour son Particularité métabolisme énergétique Cerveau Glucose, consomme 20% de Ne consomme rien d’autre, ne doit l’énergie totale au repos (il jamais s’arrêter représente 2% du poids du Utilise les aa pour synthétiser des corps) neurotransmetteurs (Glu, Trp) Globule rouge Glucose Ne consomme rien d’autre Muscle Acides gras, glucose Assure la thermogenèse squelettique Ne partage pas avec les autres Muscle Acides gras (60%), lactate Ne s’arrête jamais cardiaque (18%), glucose (16%), acides aminés (3%) Surrénales Acides gras, glucose Ont besoin de cholestérol pour la Thyroïde synthèse de leurs hormones + de l’iode pour la thyroïde Foie Omnivore, consomme 20% de Plaque tournante de la régulation du l’énergie totale au repos métabolisme à l’échelle du corps 8 4  11/10/2024 Rappels de physiologie Organe Nutriment utilisé pour son Jeûne métabolisme énergétique Cerveau Glucose, consomme 20% de Glucose, (corps cétoniques) l’énergie totale au repos (il Utilise les aa pour synthétiser des représente 2% du poids du neurotransmetteurs (Glu, Trp) corps) Globule rouge Glucose Glucose Muscle Acides gras, glucose, Acides aminés dont les siens, squelettique (acides aminés) glycogène (pour lui-même), corps cétoniques Muscle cardiaque Acides gras (60%), lactate Corps cétoniques, acides aminés (18%), glucose (16%), acides aminés (3%) Surrénales Acides gras, glucose Acides gras, corps cétoniques Testicules/ovaires Thyroïde Foie Omnivore, consomme 20% Gycogène, AG, acides aminés. de l’énergie totale au repos Incapable d’utiliser les corps céto- niques, mais seul organe capable de les synthétiser 9 Fonctions métaboliques I. Le foie FOIE Veine cave inférieure Veine = sortie pour porte = « nourrir » les autres arrivée Réserve (glycogène ou acides gras) organes Glucose Énergie (glycolyse) Fructose Acides Synthèse de protéines pour lui aminés Autres protéines (ex : albumine, lipoprotéines) Utilisation pour lui Cholestérol Synthèse de cholestérol si nécessaire Synthèse de dérivés dont hormones Stockage Utilisation pour lui Acides gras Stockage (Triglycérides) Vit ADEK Stockage temporaire (liposolubles) 10 5  11/10/2024 Fonctions métaboliques I. Le foie Cycle de Cori 11 I. Le foie Synthèse des corps cétoniques = cétogenèse Uniquement dans les mitochondries de l’hépatocyte, condensation de 2 acétylCoA et la suite de réactions suivante 12 6  11/10/2024 I. Le foie Cétolyse : Ne se fait jamais dans le foie, qui ne fait que la cétogenèse Cétolyse = pour les organes « non prioritaires » qui n’ont pas le droit au glucose FOIE SANG AUTRES TISSUS acylCoA Acides gras acylCoA libres glucose glucose acétylCoA acétylCoA Krebs Corps Corps Corps Cétoniques Cétoniques cétoniques (acéto-acétate) (acéto-acétate) Krebs Voie principale pour chaque organe Voie minoritaire pour chaque organe 13 I. Le foie Les sels biliaires  Ils sont synthétisés exclusivement dans les hépatocytes à partir du cholestérol.  Ils participent au processus de digestion des lipides (mise en solution dont le cholestérol)  Le cholestérol en excès est éliminé par la sécrétion dans la bile.  Chez l‘Homme, il y a deux sels biliaires principaux primaires (sels biliaires I) = L'acide cholique L'acide chénodésoxycholique  Les sels biliaires I sont conjugués dans les hépatocytes avec des acides aminés principalement la Glycine ou la Taurine pour donner les sels biliaires I conjugués : Acide glyco/tauro cholique et Acide glyco-tauro chénodésoxycholique, sécrétés dans la bile.  Ces sels biliaires I peuvent être modifiés dans le tube digestif (par les bactéries notamment) pour obtenir des sels biliaires II et III  Les sels biliaires III sont réabsorbés au niveau du colon et retourner au foie = cycle entéro-hépatique  Conséquences des xénobiotiques sur la synthèse des sels biliaires ? 14 7  11/10/2024 Fonctions de détoxification I. Le foie Veine FOIE Veine cave porte = inférieure arrivée Un peu, association avec Glutamine = sortie 95% cycle de l’urée urée Pour le rein ammoniac Médicaments Dégradation Produits de dégradation Pour le colon (cytochromes) Dégradation Produits de dégradation (cytochromes) +/- toxiques Xénobiotiques conjugaison stockage  Ammoniac= produit de dégradation des acides aminés/ protéines par les autres organes.  Il existe des variations individuelles pour les capacités de dégradation et de conjugaison. 15 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Pathologies du foie : symptômes  Ictère = jaunisse ↑ de la concentration de bilirubine dans le sang (bilirubinémie) due à une cholestase (absence de sécrétion de sels biliaires)  Ascite = présence d’un liquide non = NAFLD sanglant dans la cavité abdominale, causes : cirrhose, K ovaire, K péritoine  Prurit → sensation de démangeaison de la peau car libération d’histamine  Hypertension portale : cirrhose engendre mauvaise circulation hépatique 16 8  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Mécanismes physiologiques de l’apparition du diabète de type 2  DT2 = non insulino-dépendant  Obésité (abdominale), surpoids  Facteurs génétiques  Délai entre les 1ères hyperglycémies et la diagnostic : long, parfois plusieurs 10aines d’années  DT2 de la mère, enfant DT2 surtout garçon  Sain syndrome métabolique DT2  IMC n’est qu’un index d’obésité !! (poids en kg /taille au carré en m)  IMC 18,5-25 normal, 25-30 surpoids, >30 obèse T=1,83 T=1,65 Poids = 102kg Poids = 81,7 IMC = 31 IMC = 31 17 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Mécanismes physiologiques de l’apparition du diabète de type 2 Syndrome métabolique : 3 de ces 5 facteurs  Hyperglycémie à jeun (>1g/l ou > 5,5mmol/l)  Hyper-triglycémie à jeun (> 1,5g/l)  Obésité androïde = tour de taille ≥ 102 pour les hommes, ≥88 chez les femmes  HDL à jeun inférieur à la norme donc < 0,4g/l pour les hommes, < 0,5 g/l pour les femmes  Pression artérielle systolique > 130 mm Hg ou pression artérielle diastolique ≥ 85 mmHg 18 9  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG  Activés sous forme d’ester CoA, les AG sont métabolisés selon différentes voies : β-oxydation/ élongation/ désaturation/ synthèses (TG, cholestérol…)  Chaque intermédiaire ou produit terminal peut être responsable d’un effet transcriptionnel des acides gras R Cascade de kinases TF TF miRNA R miRNA TF Enh/sil Prox ORF ARNm Métabolite FA+FABP, FaCoA-FABP miRNA miRNA Protéine FABP FA-CoA Métabolisme GLUT Glc FA TF : facteur de transcription, FA = fatty Glucose acid, FABP = fatty acid binding protein, (Glc) 19 Glc= glucose FA II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG Les PPAR Les 3 PPAR : mécanisme d’action identique  Activés par les acides gras saturés et polyinsaturés, eïcosanoides et leucotriènes = liaison AG-PPAR obligatoire  Modulation de la transcription des gènes cibles des PPAR par la fixation de l’hétérodimère PPAR/RXR sur une séquence spécifique sur l’ADN = une boite : le PPRE.  RXR doit avoir été activé donc doit obligatoirement avoir fixé 1 a. rétinoïque  (Liaison PPAR-RXR sur l’ADN sur des séquences DR1) 20 10  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG Ligands Famille w3 Famille w6 PPARα PPARβ/δ PPARγ α linoléique (ALA) γ linoléique Linoléique Linoléique Linoléique C18:2; w3 C18:2; w6 (α et γ) (α et γ) (α et γ) α linolénique γ linolénique Arachidonique Arachidonique Arachidonique ALA, C18:3; w3 ALA, C18:3; w6 EPA EPA EPA Stéaridonique Oléique A.Oléique A.Oléique C18:4, w3 (C18:1,w9) (C18:1,w9) (C18:1,w9) Ecosatétraénoïque Arachidonique Palmitique Palmitique Palmitique 20:4 w3 C20:4, w6 (C16:0) (C16:0) (C16:0) Stéarique(C18:0) Stéarique(C18:0) Stéarique(C18:0) Ecosapentaénoïque LTB4, PGE2, EPA, C20:5, w3 PGD2, Tbx … LTB4 Prostacyclines PGD2 15-deoxy-∆1214- Docosapentaénoïque PGJ2 DPA, 22:5, w3 Taux conversion ALA en EPA et DHA : 4% chez l’Homme Docosahexaénoïque 21 Donc essentiels DHA, 22:6, w3 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG PPAR α PPARβ PPARγ - Tissus métaboliquement actifs - Ubiquitaire -Forte expression dans les (foie, rein, cœur, muscle - Fonction moins connue que cellules hématopoïétiques, le squelettique, tissu adipeux brun, les 2 autres PPAR. colon, le tissu adipeux (brun et tractus digestif) blanc) - Monocytes, lymphocytes, -Moindre expression : rein, foie, cellules endothéliales, muscles muscles (squelettique et lisse), lisses pancréas, intestin grêle Son expression hépatique suit un Rôle dans : - Activité modulée par des rythme diurne et est stimulée par - L’implantation de l’embryon phosphorylations, dont celle par le stress (taux sanguin de - La prolifération et la les MAPkinases glucocorticoïdes) différenciation de la peau - Régule différenciation - La prolifération pré- adipocytaire : préadipocytes adipocytaire adipocytes (petite taille) En période de jeûne favorise : Module l’expression des 2 En post-prandial, favorise : dégradation musculaire des AG autres PPAR La sécrétion de la lipoprotéine par muscle (épargner le glucose), lipase par le foie (permet VLDL capture des AG et glycérol, des TG AG) par foie puis dégradation donc Capture des AG par le foie, la cétogenèse synthèse de TG 22 11  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG PPAR et prévention du syndrome métabolique Pancréas Coeur ↑sécrétion insuline Artère ↑ fonction contractile en réponse au glucose ↑HDL ↑ transport des AG et leur oxydation PPAR Foie Muscle RXR ↓ production de glucose ↑capacité d’endurance ↑ voie des pentoses ↑transport des AG et leur oxydation phosphate ↑thermogenèse Tissu adipeux : prévention de l’obésité ↑ transport et oxydation des AG ↑ thermogénèse Macrophage Switch « anti-inflammatoire » Libération bcl-6 23 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG PPARγ augmente la sensibilité à l’insuline Artère Muscle ↑HDL ↓capture des AG et ↓ β-oxydation ↑GLUT4 (capture glucose) PPARγ Foie RXR ↓ capture des AG et ↓ β- oxydation ↑ utilisation du glucose Tissu adipeux : (glycolyse et synthèse de - Création d’un turn-over favorisant la présence de TG) petits adipocytes plus sensibles à l’insuline que les gros - ↓lipogenèse, ↓capture des AG, ↓β-oxydation - ↑ production d’adiponectine, ↓ production TNFα, IL6, résistine, qui au final ↑ sensibilité à l’insuline du muscle - ↑ GLUT4 24 12  11/10/2024 N. GURIEC II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose PPARγ PPARγ et différenciation adipocytaire Petits adipocytes + sensibles à l’insuline que des gros 25 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG Régulation de l’inflammation par les PPAR essentiellement due à leurs capacités de trans- activation et de trans-répression Point clef : la répression des voies AP-1 et NF-KB 26 13  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG LXR  LXR α et β sont des facteurs de transcription exprimés dans des tissus différents et activés par :  les dérivés du cholestérol, certains intermédiaires de la voie de synthèse du cholestérol  les oxystérols = stérols végétaux  LXRα est surtout exprimé dans le foie, l’intestin, le rein, les surrénales, les macrophages, le tissu adipeux  LXRβ est ubiquitaire  Ils régulent la transcription de gènes impliqués dans la synthèse des acides biliaires et donc le métabolisme du cholestérol mais aussi l’homéostasie des lipides.  Souris avec le gène LXR invalidé (LXRα et LXRβ) : accumulation du cholestérol au niveau du foie. 27 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’hyper-TG  Les LXR sont aussi impliqués dans le contrôle de l’immunité innée :  Diminuent la transcription de gènes codant des protéines inflammatoires (iNOS, COX2)  Favorisent la survie des macrophages en permettant la transcription du gène codant la protéine = macrophage survival factor = AIM/Spα  Les gènes hépatiques cibles qui sont activés par les LXR :  CYP7A1 qui favorise la synthèse de la bile et l’excrétion de cholestérol quand celui-ci s’accumule  Des gènes de la lipogenèse : acétylCoA carboxylase, stéaroylCoA désaturase, fatty acid synthase  SREBP1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c) Donc attention chez les eucaryotes, l’adaptation d’une cellule entraine celles des autres : physiologie intégrée !!! 28 14  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Mécanismes physiologiques de l’apparition du diabète de type 2 Syndrome DT2 métabolique Irréversible Réversible Insulopénie Insulino- post-prandiale résistance avec hyperglycémie 29 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Rôle clef des adipocytes  Les adipocytes ont des propriétés communes avec les cellules du SI comme l’activation du complément et la production de cytokines dont l’adiponectine.  Peu de tissu adipeux => peu de sécrétion de leptine (régule la prise alimentaire à long terme)  Les adipocytes ont aussi des caractéristiques communes avec les macrophages : les préadipocytes ont des capacités de phagocytose provoquée par certains stimuli de nombreux gènes exprimés dans Sujet normal l’adipocyte et indispensables à son bon fonctionnement codant pour des facteurs de transcription, des transporteurs d’AG sont aussi exprimés dans le macrophage. 30/47 15  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Présence d’une inflammation chronique dont certains médiateurs altèrent la fonction et la survie des cellules β du pancréas Resistin = FIZZ3  Sur des adipocytes en culture : réduit le transport de glucose induit pas l’insuline inhibe la différenciation des préadipocytes (quel facteur de transcription ?)  Souris KO : Hyper-glycémie durant moins longtemps, augmentation de la tolérance au glucose augmentation de la sensibilité à l’insuline avec une moindre Sujet résistant à l’insuline production de glucose par le foie. 31 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Au niveau du pancréas Conditions normales Cellule β du pancréas  Les AGL et/ou le glucose à concentration AGL TLR modérée, les protéines de la MEC induisent Glucose la sécrétion à faible concentration d’IL1β après action sur NF-KB. MEC  Effecteur principal de l’IL1β= NF-KB qui NF-κB protège de l’apoptose induite par TNFα.  L’IL1β va favoriser la prolifération cellulaire et la sécrétion d’insuline et diminuer l’apoptose des cellules β du pancréas=> maintien du pool de cellules β. R à IL-1β Sécrétion IL-1β  L’IL1β est sécrétée essentiellement par les cellules β du pancréas, le TNFα par les ↑ Prolifération des cellules β cellules des canaux. ↑ Sécrétion d’insuline ↓ Apoptose des cellules β 32 16  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Au niveau du pancréas Conditions pathologiques Cellule β du pancréas AGL↑  Augmentation de la concentration en TLR glucose et/ou en AGL => signal plus Glucose important sur NF-KB => surproduction d’IL1β qui stimule sa propre sécrétion MEC NF-κB => activation des macrophages qui vont sécréter de l‘IL1β et de l’IL6 => activation des cellules endothéliales qui vont aussi sécréter de l’IL1β tout comme les cellules canalaires => surproduction d’autres R à IL-1β molécules pro-inflammatoires dont TNFα ↑Sécrétion IL-1β Sécrétion => augmentation de l’apoptose des cellules IL-1β β et diminution de leur capacité de TNFα Cytokines Macro prolifération Chimiokines phages => diminution de la masse de cellules β => diminution de la sécrétion d’insuline ↓ Prolifération des cellules β ↓ Sécrétion d’insuline ↑Apoptose des cellules β 33 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’insulino-résistance En temps normal Insuline Muscle Adipocytes Foie ↑ Captation et utilisation ↑ Captation et ↑ Captation et utilisation de Glucose utilisation de de Glucose Glucose ↑ Synthèse nette de ↑ Synthèse nette de glycogène ↑ Synthèse nette glycogène et de de triglycérides triglycérides ↑ Captation nette d’acides aminés Pas de synthèse de corps cétoniques ↑ Synthèse nette de protéines  Que faisons nous des glucides et AG ingérés ? 34 17  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Conséquences de l’insulino-résistance Synthèse d’AG à partir de sucres Synthèse de corps cétoniques 2 AcétylCoA Glucose H+ Pyruvate Acéto-acétate AcétylCoA HMG-CoA Acides Gras Triglycérides 3 hydroxybutyrate acétone (Cholestérol) Dans le foie, Dans le foie uniquement tissu adipeux blanc ou brun 35 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Prévention du syndrome métabolique et du DT2 : ω3 ω3 : anti-inflammatoires Transduction du R à l’insuline partiellement restaurée Microbiote 36/47 18  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose  Dans la population générale, incidence de la stéatose estimée par échographie = 20 à 25% (probablement sous-évaluée car l'échographie ne détecte que les stéatoses importantes, 20% du foie stéatosique)  Chez les patients DT2 et les obèses, incidence = 70%  Selon la taille des vacuoles de graisse dans les hépatocytes :  Stéatose macrovacuolaire : taille des vacuoles > taille du noyau  Stéatose microvacuolaire : taille des vacuoles < taille du noyau  Grades de stéatose  Grade I = 5 à 25% d’hépatocytes stéatosés  Grade II : 25% à 50%  Grade III = 50% à 75%  Grade IV > de 75% des hépatocytes stéatosés 37 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose NASH = non alcoholic steato hepatitis = stéatohépatite  Caractérisée par :  des anomalies du bilan hépatique (↑ des transaminases ou de ↑ γGT)  un tableau histologique de stéatose avec hépatite (ballonisation, nécrose, inflammation et corps de Mallory), avec ou sans fibrose  chez un patient qui n'a pas d'autre maladie hépatique (d'origine virale, auto- immune, génétique ou toxique) et pas une maladie alcoolique du foie.  Chez environ 1/3 des patients elle évolue vers une cirrhose et favorise l’apparition du cancer hépato-cellulaire Stéatose NASH corps de Mallory 38 19  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Chez un patient atteint d'une pathologie hépatique  Un tissu cicatriciel remplace les cellules hépatiques endommagées = la fibrose hépatique.  Le tissu cicatriciel entoure des amas de cellules hépatiques qui se régénèrent  Ces amas = des nodules de régénération.  Traitée, la fibrose peut être réversible. 39 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Selon l'ampleur des dommages subis par le foie, on distingue plusieurs stades selon l’importance de la fibrose :  Le stade F1 = fibrose légère  Le stade F2 = fibrose modérée Foie normal  le stade F3 =fibrose sévère  A partir du stade F4 = cirrhose : il existe dans tout le foie une quantité exagérée de tissu cicatriciel. Stéatose Cirrhose Images transmises par le Pr. JB Nousbaum, CHU de Brest, UBO. 40 20  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose  Cellules responsables de la fibrose = cellules stellate = Ito = stellaires = étoilées  Cellules mésenchymateuses quiescentes qui peuvent être activées et devenir des cellules « myofibroblast like » proliférantes  Expriment des PRR dont TLR4 = récepteur au LPS, TLR9 , TLR2 est inductible par TLR4  Activation par TLR4 =>  NF-KB et JNK => sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et IL6, IL8  Production de collagène = élément principal du tissu fibreux  Les cytokines produites favorisent l’activation des Küpffers et donc une inflammation = infiltration par des cellules du SI 41 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Pistes thérapeutiques (fibrose)  IL30 => expression de NKG2D sur les NKT => ↑ de l’activité cytotoxique des NKT vis-à-vis des cellules stellates activées.  ACAT : cholesterol acyltransferase  Convertit le cholestérol libre en esters de cholestérol  Cholestérol libre régule l’activation des stellates en ↑ la voie de transduction de TLR4  Acide ursolique,  Plantes médicinales et fruits (pomme, pruneau, raisin, thym)  Induit l’apoptose des stellates activées en inhibant NFK-B et Akt, pas d’action sur les stellates quiescentes 42 21  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Overview of the major lipid metabolism pathways involved in lipid uptake, lipogenesis and lipid degradation via fatty acid oxidation. Fatty acids are converted from carbohydrates through glycolysis and the TCA cycle in mitochondria, and are taken up by various pathways, such as passive diffusion and transport by lipoproteins and fatty-acid- binding proteins. Cellular fatty acids are stored as TAGs in LDs (lipid drolets), and certain fatty acids function as signalling mediators and structural lipids. The lipids stored in LDs are catabolized to meet energy demands by interacting with mitochondria and peroxisomes. Orange arrows = anabolic pathways of lipids, grey arrows = catabolic pathways. AA, arachidonic acid; ACC, ACC1; ACLY, ATP citrate synthase; AGPAT, 1-acylglycerol-3-phosphate-O- acyltransferase; ALA, α-linolenic acid; CD36, cluster of differentiation 36; DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosatetraenoic acid; ELOVLs, elongation of very-long- chain fatty acid proteins; FAs, fatty acids; FABPs, fatty- acid-binding proteins; FAHFA, fatty acid esters of hydroxy fatty acid; FATPs, fatty-acid-transport proteins; G3P, glyceraldehyde-3-phosphate; LA, linoleic acid; MUFA, monounsaturated fatty acid; PA, phosphatidic acid; PPP, pentose phosphate pathway; R5P, ribose-5-phosphate; SPM, specialized pro-resolving mediator. 43 Synthèse synchrone dans foie et TA II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Synthèse synchrone entre foie et TA Fig. 2 | Signalling pathways for transcriptional and post-translational regulation of lipogenesis following hormonal and nutritional stimuli. Following hormonal and nutritional stimuli  most key transcription factors of lipogenesis are tightly regulated through transcriptional and post-translational modifications. Red arrows = stimulatory actions of lipogenesis, blue arrows = inhibitory actions. Anabolic states activate lipogenic transcription factors, such as SREBP1c, ChREBP, LXR-α and USF. Insulin, a key anabolic hormone, stimulates expression and activity of lipogenic transcription factors. The insulin-stimulated PI3K–AKT pathway and the mTOR pathway activate and regulate SREBP1c. Not only does glucose activate ChREBP, but other 44 nutrients such as SFA, fructose and glutamine also modulate SREBP1c activity, leading to an increase in lipogenesis. 22  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Fig. 3 | Fasting state Glucagon suppresses most lipogenic transcription factors through PKA-dependent transcriptional and posttranslational regulation. ChoRE, carbohydrate-response element; DNA-PK, DNA-dependent protein kinase; E4BP4, E4 promoter- binding protein 4; FBXW7, F-box and WD repeat domain-containing 7; GSK3β, glycogen synthase kinase 3β; LXRE, LXR response element; MLX, Max-like protein X; PP2A, protein phosphatase 2A; RXR, retinoid X receptor; nSREBP1c, nuclear SREBP1c;pSREBP1c, precursor SREBP1c; SRE, sterol regulatory element. 45 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Fig. 3 | In obesity, adipose and hepatic lipogenesis are oppositely regulated. Lipogenesis plays a distinct role and is regulated in a tissue- specific manner. In obesity, hypertrophic adipocytes exhibit impaired GLUT4 translocation, resulting in reduced glucose uptake. In turn, adipose lipogenesis is significantly downregulated, which promotes ectopic lipid accumulation and insulin resistance. On the other hand, hepatic lipogenesis is upregulated due to hyperinsulinaemia in obesity, which contributes to steatosis and increases plasma TAG (TG)- rich lipoproteins. 46 23  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Fig. 4 | Roles of lipogenesis in non- metabolic cell types. Lipogenic activity is crucial for cell proliferation and differentiation in neurons, cancers and immune cells because lipids are required for cell membranes. In nerve cells, lipogenic activity plays a critical role in myelination and neuronal differentiation. In a lipid-deprived micro- environment, cancer cells increase their lipogenic activity to provide energy and lipid-building blocks for rapid cell proliferation. Furthermore, lipogenesis increases phospholipid saturation, which protects cancer cells from oxidative Glie/obésité stress-induced cell death and Obésité/sur-risque de cancer chemotherapy. 47 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame  Aspartame = dérivé d’un dipeptide (L-aspartyl L-phenylalanine methyl ester)  Présent dans l’alimentation : plats, boissons …  Fort pouvoir sucrant  Utilisé pour prévenir, essayer de freiner l’obésité et le DT2 ( + un peu diabète gestationnel) en contrôlant les calories  Après resorption il est clivé dans l’entérocyte en :  Phénylalanine 50%  Acide aspartique (40%)  Méthanol (10%)  Autorisé, France, UE, USA, Canada, Chine ….. Mais pas chez le nourrisson et enfant en bas âge, “faible dose” chez l’enfant  Mais contreversé depuis peu 48 24  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame RAS 49 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 50 25  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 51 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 52 26  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 53 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Fig. 1 | Phenylalanine induces symptoms of type 2 diabetes (T2D) in mice and cells. a–f Phenylalanine- supplemented chow induces T2D symptoms in mice. Male C57 mice (n = 10) were fed standard chow (SC) or phenylalanine-supplemented chow (Phe). Relative blood Phe (a), blood glucose (b), glucose tolerance (c), insulin tolerance (d), and blood insulin levels (e) and HOMA-IR values (f) were measured in fasted mice after 12 weeks of feeding. g Me-Phe treatment impairs insulin stimulated 2-DG uptake. 2-DG Uptake by insulin-stimulated 3T3-L1 differentiated adipocytes were detected in the absence or presence of Me-Phe in the culture media (n = 5). 54 27  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Fig. 1 | Phenylalanine induces symptoms of type 2 diabetes (T2D) in mice and cells. h-i, Me-Phe treatment impairs insulin signaling. Time- (h) and dose dependent (i) effects of Me-Phe on the phosphorylation of IR, IRS1, AKT, and AS160 in 3T3-L1 adipocytes were detected. Insulin signaling was activated before treatment to detect the inhibition of insulin signaling. Significance was indicated as *p blunting insulin signaling e) f) Me-Phe fails to affect insulin signaling in FARSA-knockout cells. hFARSA overexpression induces T2D symptoms in mice. Blood glucose at phenylalanyl-tRNA synthetase (FARS) 4 weeks (g, h) and 8 weeks 56 28  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame  Me-Phe has negligible effects on insulin signaling in IR-KO HepG2 cells. Phosphorylation of the components of the insulin signaling pathway was detected in HepG2 and IR-KO HepG2 cells in the absence and presence of Me-Phe.  FARS overexpression has no effect on 2-DG uptake in IR-silenced 3T3-L1 adipocytes. 2-DG uptake was detected in 3T3-L1 adipocytes and IR-silenced 3T3-L1 adipocytes (n = 5).  Me-Phe fails to inhibit 2-DG uptake in IR-silenced 3T3-L1 adipocytes. Me-Phe increases F-K1057/1079 levels. FARS overexpression increases F-K1057/1079 levels. FARS phenylalanylates IR Lys1057/1079. 57 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Me-Phe treatment decreases GLUT4 membrane translocation PAH (Phenylalanine hydroxylase) knockdown impairs insulin signaling. Lysine phenyl-alanylation = posttranslational modification catalyzed by phenylalanyl-tRNA synthetase (FARS) cytosolic FARS (FARS 1), mitochondrial phenyl-alanyl-tRNA synthetase 2 (FARS2) 58 29  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Phenylalanine treatment increases FK1057/ 1079 levels. The levels of F-K1057/1079 Aspartame increases were detected in the liver and FK1057/1079 levels in 3T3- muscle tissues of C57 and L1 adipocytes treated with hFARSA-transgenic C57 mice. phenylalanine Mutation LK : Abrogating IR K1057/1079 phenyl-alanylation prevents phenylalanine and FARS from inhibiting insulin signaling. 59 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame SIRT1 dephenyl-alanylates K1057/1079 phenylalanylation and sensitizes insulin signaling. a) Sirtuin inhibition elevates F-K1057 and F- b) SIRT1 decreases F-K1057/1079 K1079 levels and inactivates insulin signaling. levels and activates insulin signaling. 60 30  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame F-K1057/1079 levels in patients with T2D a b c a) Phenylalanine levels are elevated in plasma samples from patients with T2D (red, n= 62) matched with control samples (n = 60, black spots b) Phenylalanine levels are associated with HbA1c levels in plasma samples from patients with T2D. c) SIRT1 levels are associated with HbA1c levels in plasma samples from patients with T2D. FK1057/1079 levels and insulin signaling are inversely Nouveau mécanisme de toxicité ? regulated in human WBCs treated with the indicated levels of phenylalanine in the culture media. 61 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Piste thérapeutique? Phenyl-alaninol = structurally analog of phenylalanine. They may occupy the same binding site of FARSA (computer). Phenyl-alaninol decreases F-K1057/1079 levels and activates insulin signaling in HepG2 cells. Phenylalaninol activates glucose uptake in insulin-stimulated 3T3-L1 cells was measured in the presence of 2mM phenyl- alaninol (n= 5). Phenyl-alaninol decreases F-K1057/1079 levels and activates insulin signaling in hFARSA-transgenic and aspartame-fed mice. The liver FK1057/ 1079 levels and insulin signaling were quantified for male wild-type and hFARSA-transgenic mice that were fed with standard and phenyl- alaninol supplemented chow and male wild-type mice that were fed with standard, aspartame-supplemented, and chow supplemented with both aspartame and phenyl-alaninol, All values were normalized to those of wild-type mice fed standard chow (n=9). 62 Phenyl-alaninol chow relieves diabetic symptoms in hFARSA transgenic mice. 31  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame Piste thérapeutique? Insulin Glucose Glucose (OGTT) Insulin (OGTT) (fasted) (fasted) HOMA= Glycémie à jeun (mmol/L) * Insulinémie à jeun (mui/mL)/22.5 Phenyl-alaninol decreases F- K1057/1079 levels and relieves diabetic symptoms in db/dbmice. Le point à vérifier selon vous ? 63 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 64 32  11/10/2024 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 65 II. Syndrome métabolique, DT2, stéatose, NASH, cirrhose Aspartame 66 33  11/10/2024 III. Maladie coeliaque  Maladie coeliaque = forme très sévère de l’intolérance au gluten  Chez des personnes génétiquement prédisposées  Prévalence: 0.6 à 1% à travers le monde et deux fois plus de femmes que d’hommes  Apparition: entre 6 mois et ans (introduction du blé), 20 et 40 ans, mais 20% après 60 ans  Blé essentiellement = amidon + protéines ( 8 à 18%)  Protéines  Solubles (15 à 20%) = albumines + globulines  Insolubles (80 à 85 %) = gluténines + gliadines  Gluten = 80% des protéines, dans toutes les céréales (dont avoine, orge, seigle) = gluténines + gliadines  Dégradation du gluten = intestin grêle 67 III. Maladie coeliaque Epithélium intestinal = entérocytes + GALT (gut associated lymphoid tissue) Goblet= caliciforme  sécrétion de mucus 68 34  11/10/2024 III. Maladie coeliaque Epithélium intestinal = entérocytes + GALT (gut associated lymphoid tissue) = dendritique 69 III. Maladie coeliaque Voies de pénétration des gliadines (Kaukinen et al, 2014) Désamidation des gliadines par les transglutaminases (tTG), Personnes prédisposées : liaison à HLA-DQ2 70 35  11/10/2024 III. Maladie coeliaque Induction d’une rép immune locale (GALT)  Capture par les DC de la lamina => réponse acquise  avec production  pour les T d’IFNγ et d’IL21  pour les plasmocytes : d’anticorps anti-gliadine et anti-transglutaminases  En parallèle : Production d’IL-15 par les entérocytes  prolifération des IEL (innée)  inhibition des effets biologiques des Treg  Destruction des entérocytes  Par les IEL : cytotoxicité  Par les anticorps 71 Green at al, 2017 III. Maladie coeliaque Conséquences  Destruction locale de l’épithélium, qui s’étend progressivement à tout l’intestin => atrophie villositaire subtotale ou totale +  Hyper-cellularité de la lamina (beaucoup de c du SI)  => gros problèmes pour l’assimilation des nutriments 72 36  11/10/2024 III. Maladie coeliaque Conséquences  Les tranglutaminases (tTG) ne sont pas produites que par l’intestin => pathologie auto-immune, FOIE  Gln  Glu : moins de sensibilité à hydrolyse  Si IgA>0,2g/l  positif  Si IgA