فارماکولوژی پایه (جلسه سوم) (پزشکی مهر 1401) PDF

‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫فارماکولوژی پایه‬ ‫جلسۀ سوم‪ :‬فارماکودینامیک‬ ‫استاد مالیری‬ ‫تاریخ برگزاری کالس‪1403/07/03 :‬‬ ‫نویسنده‪ :‬بهنام لدنی‬ ‫فارماکودی...

‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫فارماکولوژی پایه‬ ‫جلسۀ سوم‪ :‬فارماکودینامیک‬ ‫استاد مالیری‬ ‫تاریخ برگزاری کالس‪1403/07/03 :‬‬ ‫نویسنده‪ :‬بهنام لدنی‬ ‫فارماکودینامیک‬ ‫ تعاریف‬ ‫تایپیست‪ :‬پردیس آقایی‬ ‫رسپتورها‬ ‫ویراستار‪ :‬پردیس آقایی‬ ‫آنتاگونیست‬ ‫مکانیسم سیگنالینگ رسپتور‬ ‫ رسپتورها‬ ‫ارتباط دوز و پاسخ‬ ‫چند تعریف در ارتباط با داروها‬ ‫لینک کانال جزوه پزشکی مهر ‪:1401‬‬ ‫‪@JOZVEH_MEHR1401‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫فارماکودینامیک‬ ‫‪‬فارماکودینامیک‪ :‬اثر دارو بر روی بدن‪.‬تاثیراتی که داروها یا مواد بر روی ‪function‬های مختلف بدن میگذارند‬ ‫و منجر به کند شدن‪ ،‬تند شدن یا متوقف شدن فعالیتی از بدن میشوند‪.‬‬ ‫‪Definition: It is the study of biochemical and physiological effects of drug and their‬‬ ‫‪mechanism of action at organ level as well as cellular level‬‬ ‫غلظت موثر باید به محل اثر رسانده شود (فارماکوکینتیک)‪.‬از اینجا به بعد وارد مبحث فارماکودینامیک میشویم‪.‬‬ ‫ابتدا پاسخ فارماکولوژیک داریم و بعد پاسخ درمانی‪.‬‬ ‫برای مشاهده یک پاسخ‪ ،‬باید قسمتی اختصاصی در سلولهای بدن وجود داشته باشد که رابطهای را بین غلظت و‬ ‫پاسخ میانجی گری کند؛ یعنی غلظت مناسب به محل اثر رسیده و با توجه به عملکرد آن قسمت که رسپتور است‬ ‫منجر به یک پاسخ شود‪.‬‬ ‫در بحث فارماکودینامیک همیشه باید رابطه ای بین غلظت دارو و پاسخ دارو دیده شود‪.‬‬ ‫‪ R‬گیرنده (‪)Receptor‬‬ ‫پل ارلیش (‪ )Paul Ehrlich‬اولین کسی بود که این نکته را مطرح کرد که باید یک واسطه تخصصی در سطح سلول‬ ‫(در سلول) وجود داشته باشد تا بین غلظت دارو و پاسخ آن واسطهگری کند‪.‬او بیان کرد که این واسطهها احتماال‬ ‫ماکروپروتئین هستند‪.‬‬ ‫در داخل سلولها یکسری پروتئینهایی وجود دارند که این رسپتورها برای ترکیبات طبیعی بدن ساخته شدهاند و نه‬ ‫برای داروها‪.‬ما بر اساس این ترکیبات طبیعی داروها را تهیه میکنیم‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪ :‬دارو باید دارای خاصیت ‪ selectivity‬باشد‪.‬گیرنده باید دارای ‪ ligand specificity‬برای برانگیختن‬ ‫عمل باشد‪.‬‬ ‫‪ L‬لیگاند (‪)Ligand‬‬ ‫تمامی ترکیباتی که بصورت اختصاصی به یک نوع‬ ‫گیرنده مرتبط میشوند را اصطالحا لیگاند مینامند‪.‬‬ ‫ارتباط بین لیگاند و رسپتور ارتباطی اختصاصی است‬ ‫(مثل قفل و کلید)‪.‬‬ ‫ارتباط دارو و رسپتور مثل ارتباط قفل و کلید است‪.‬رسپتورها یک وظیفه اختصاصی دارند که این وظیفه اختصاصی‪،‬‬ ‫ارتب اط خاص با یک داروی خاص است‪.‬همه رسپتورها قابلیت اتصال به هر دارویی را ندارند یا به عبارت دیگر همه‬ ‫‪pg. 1‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫داروها این خصوصیت را ندارند که به همه رسپتورها بچسبند و منجر به پاسخ شوند‪.‬داروها رسپتورهای اختصاصی‬ ‫دارند‪.‬‬ ‫تعاریف‬ ‫‪ ‬در بحث ارتباط دارو با رسپتور‪ ،‬دو ویژگی مهم وجود دارد‪:‬‬ ‫‪ :Affinity.1‬میل ذاتی ارتباط دارو با رسپتور؛ یعنی یک دارو بطور اختصاصی به یک رسپتور متصل شود‪.‬این‬ ‫ویژگی به سه عامل شکل‪ ،‬اندازه و بار الکتریکی دارو بستگی دارد‪.‬همه داروها باید دارای ‪ affinity‬باشند‪.‬‬ ‫‪ :Efficacy (IA: Intrinsic Activity).2‬تغییر در عملکرد رسپتور‪.‬بعد از اینکه دارو به رسپتور متصل شد‪،‬‬ ‫گاهی منجر به تغییر میشود و گاهی هم نمیشود‪.‬اگر منجر به تغییر شد‪ ،‬آن را ‪ efficacy‬میگوییم؛ یعنی در اثر‬ ‫اتصال دارو به رسپتور‪ ،‬تغییرات شیمیایی در رسپتور اتفاق میافتد و عملکرد آن به شکل فعال خود درمیآید‪.‬‬ ‫بر اساس این دو ویژگی مهم‪ ،‬داروها به چهار دسته تقسیم میشوند‪:‬‬ ‫‪ ‬آگونیست (‪)Agonist‬‬ ‫داروهایی که هم دارای میل ذاتی ارتباط با رسپتورند و هم دارای ‪ efficacy‬هستند؛ یعنی میتوانند با اتصال به‬ ‫رسپتور موجب تغییراتی درون رسپتور شوند‪.‬عمده داروهایی که میشناسیم در این دسته قرار میگیرند‪.‬‬ ‫‪Affinity + IA : (1)‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪e.g. Muscarine and Nicotine :‬‬ ‫‪ ‬آنتاگونیست (‪ )Antagonist‬یا ضد آگونیست‬ ‫ترکیباتی هستند که دارای میل ذاتی ارتباط با رسپتورند ولی وقتی رسپتور را اشغال کردند‪ ،‬منجر به ایجاد واکنشی‬ ‫در رسپتور نمیشوند و مانع اتصال آگونیستهای طبیعی بدن به رسپتورها میشوند؛ یعنی بعنوان یک سد‪ ،‬صرفا‬ ‫رسپتور را اشغال میکند‪.‬‬ ‫‪Affinity + IA : (0)‬‬ ‫تفاوت آگونیست و آنتاگونیست در این است که آگونیست منجر به پاسخ میشود اما آنتاگونیست هیچ پاسخی را نشان‬ ‫نمیدهد‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪e.g. Atropine and Muscarine :‬‬ ‫‪pg. 2‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫‪ ‬آگونیست نسبی (‪)Partial Agonist‬‬ ‫ترکیباتی هستند که به رسپتور متصل و منجر به پاسخ می‪-‬‬ ‫شوند ولی پاسخ آنها به اندازه پاسخ حداکثری (‪)Emax‬‬ ‫آگونیست نیست (به نمودار توجه کنید‪.).‬‬ ‫‪Affinity + IA : (0-1)‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪e.g. Opioids :‬‬ ‫‪ ‬آگونیست معکوس (‪)Inverse Agonist‬‬ ‫ترکیباتی هستند که به رسپتور متصل و منجر به پاسخ میشوند ولی پاسخ آنها عکس پاسخ یک آگونیست است‪.‬‬ ‫‪Affinity + IA : (0 to -1)‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪e.g. GABA in BDZ receptors :‬‬ ‫‪Classification of drugs binding to receptor:‬‬ ‫برای تمام ترکیباتی که گفته شد و به رسپتور متصل میشوند‪ ،‬از اصطالح لیگاند استفاده میکنیم (فارغ از اینکه منجر‬ ‫به پاسخ بشوند یا خیر‪.).‬‬ ‫بررسی نمودار‪ :‬آنتاگونیست روی خط زمینه است؛ یعنی‬ ‫به رسپتور متصل شده ولی هیچ پاسخی از خود نشان‬ ‫نمیدهد‪.‬‬ ‫در ارتباط با آنتاگونیست معکوس‪ ،‬میزان پاسخ عکس‬ ‫آگونیست است اما به اندازه حداکثر پاسخ آگونیست نمی‪-‬‬ ‫رسد (تقریبا به اندازه ‪.)partial inverse agonist‬‬ ‫‪pg. 3‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫رسپتورها (‪)Receptors‬‬ ‫رسپتورها که ماهیت پروتئینی در سلول دارند‪ ،‬میتوانند از لحاظ عملکردی بسیار متنوع باشند‪:‬‬ ‫میتوانند آنزیم باشند؛ یعنی دارو روی آنزیم اثر میگذارد و عملکرد آن را تحت تاثیر قرار میدهد (تشدید یا متوقف)‪.‬‬ ‫میتوانند پروتئینهای ناقل باشند؛ مثل پمپ ‪ Na+/K+ ATPase‬که دارو میتواند عملکرد آن را تشدید یا متوقف‬ ‫کند‪.‬‬ ‫بعضی رسپتورها پروتئینهای ساختاری هستند؛ دارو با اتصال به آنها عملکردشان را تغییر میدهد‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪e.g. Tubulin, the receptor for Colchicine :‬‬ ‫‪Coupling ‬‬ ‫یکی از مهمترین پدیدهها در بخش دارو و رسپتور‪ coupling ،‬یا اشغال رسپتور است‪.‬برای اینکه دارو با اتصال به‬ ‫رسپتور منجر به پاسخ شود‪ ،‬مسئله اشغال اهمیت دارد‪.‬رسپتورها یک ساختار سهبُعدی دارند؛ مثل داروها که داروها‬ ‫باید کامال این فضا را اشغال کنند‪ Coupling.‬همیشه بحث یک رابطه بین غلظت و پاسخ را نشان میدهد که هرچه‬ ‫غلظت باالتر برود‪ ،‬به طبع پاسخ هم باید بیشتر شود (البته تا یک سقفی؛ تا زمانی که همه رسپتورهای موجود کامال‬ ‫اشغال شوند‪ /.).‬استاد گفتن یک استثننا وجود داره که بعدا اشاره میکنن ‪))):‬‬ ‫توضیح شکل زیر‪ :‬شکل اول سمت چپ یک ترکیب طبیعی (‪ )Natural chemical‬گیرنده خود را اشغال میکند‬ ‫و منجر به پاسخ می شود‪.‬در شکل دوم‪ ،‬ما دارویی را بر اساس هورمون (ترکیب طبیعی) طراحی کردیم که توانسته‬ ‫بطور کامل رسپتور را اشغال کند و منجر به پاسخ شده است‪.‬در شکل سوم‪ ،‬آنتاگونیست به رسپتور متصل شده و‬ ‫مانع از اتصال ترکیبات نچرال به رسپتور میشود و در عمل از پاسخ جلوگیری میکند‪.‬‬ ‫‪pg. 4‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫پس آ نتاگونیست فقط با اتصال به رسپتور مانع اتصال نوروترنسمیتر‪ ،‬هورمون و ترکیبات طبیعی به رسپتور اختصاصی‪-‬‬ ‫شان میشود‪.‬‬ ‫توضیحات شکل‪ :‬گفتیم که اتصال دارو به رسپتور مثل مثال قفل‬ ‫و کلید است؛ شکل اول‪ ،‬کلید است و قفل را راحت باز میکند‪.‬‬ ‫مورد دوم چیزی شبیه به کلید است (مثال یک آگونیست که ما‬ ‫ساختیم) که توانایی باز کردن قفل را دارد‪.‬‬ ‫سومی یک چوب است (آنتاگونیست)؛ وارد قفل میشود ولی از باز‬ ‫شدن آن جلوگیری میکند؛ یعنی اگر کلید هم باشد دیگر قفل باز‬ ‫نمیشود‪.‬‬ ‫توضیح شکل پایین‪ :‬میبینیم که آنتاگونیست بطور کامل رسپتور را اشغال نکرده؛ بنابراین باعث میشود که ما اثری‬ ‫را مشاهده نکنیم‪.‬‬ ‫‪pg. 5‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫آنتاگونیست (‪)Antagonist‬‬ ‫آنتاگونیست ها ترکیباتی هستند که به رسپتور متصل و مانع اثر آگونیستهای طبیعی بدن میشوند‪.‬دو نوع‬ ‫آنتاگونیست رقابتی و غیررقابتی داریم‪.‬‬ ‫آنتاگونیست ها به سه دسته فارماکولوژیک‪ ،‬فیزیولوژیک و شیمیایی تقسیمبندی میشوند‪.‬‬ ‫ آنتاگونیست فارماکولوژیک‬ ‫گیرندههای آگونیست را اشغال میکنند؛ مثل استیلکولین‪ ،‬آتروپین‪ ،‬نورآدرنالین و پرازوسین که این دسته شامل دو‬ ‫نوع رقابتی و غیر رقابتی میشوند‪.‬‬ ‫‪ ‬آنتاگونیست رقابتی (‪ )Competitive Antagonist‬یا برگشتپذیر (‪)Reversible‬‬ ‫ترکیباتی هستند که به رسپتورها متصل میشوند ولی اتصالشان ضعیف است‪.‬اگر غلظت آگونیست باال برود‪ ،‬آگونیست‬ ‫این قدرت را دارد که بجای آنتاگونیست به گیرنده متصل شود و اثرش را نشان دهد‪.‬‬ ‫مثال وقتی بیماری تپش قلب دارد‪ ،‬داروی ایندرال (پروپرانولول) میدهید که یک بتا بلوکر است و جلوی ضربان قلب‬ ‫را میگیرد‪.‬اگر بعد از آن اپینفرین به فرد دهید‪ ،‬اپینفرین این قدرت را دارد که ایندرال (آنتاگونیست رقابتی) را از‬ ‫گیرنده ها جدا کند و بجای آن بنشیند و باعث افزایش ضربان قلب شود‪.‬‬ ‫پس آنتاگونیست رقابتی اثرش وابسته به غلظت آنتاگونیست است‪.‬‬ ‫در نمودار پاسخ (‪-)E‬غلظت (‪ )C‬خط قرمز نشاندهنده‬ ‫اثر آگونیست به تنهایی است‪.‬هرچه غلظت باالتر برود‪،‬‬ ‫به نسبت پاسخ هم افزایش مییابد تا به حداکثر پاسخ‬ ‫(‪ )Emax‬برسد‪.‬‬ ‫خط سبز نشاندهنده یک آنتاگونیست رقابتی است که‬ ‫بتدریج غلظت آنتاگونیست در کنار آن باال میرود و‬ ‫بتدریج به حداکثر پاسخ میرسد‪.‬منظور این است که با‬ ‫افزایش غلظت آگونیست بطور کامل‪ ،‬آنتاگونیستها را‬ ‫جدا کرده‪ ،‬به گیرنده متصل شده و در نهایت موجب‬ ‫حداکثر پاسخ شده است‪.‬‬ ‫‪pg. 6‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫‪.2 ‬آنتاگونیست غیررقابتی (‪ )Noncompetitive Antagonist‬یا برگشتناپذیر (‪)Irreversible‬‬ ‫اتصال آنتاگونیست غیررقابتی به رسپتور یک اتصال کوواالنت و قوی است‪.‬هرچه غلظت آگونیست را افزایش دهیم‪،‬‬ ‫نمی تواند آنتاگونیست را از رسپتور جدا کند و بجای آن بنشیند؛ مثل سمها‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪ Phenoxybenzamine :‬یک آنتاگونیست غیررقابتی از نوع 𝛼‪-‬آدنورسپتور است که برای کنترل‬ ‫هایپرتنشن ناشی از کاتکولآمینها استفاده میشود‪.‬‬ ‫‪‬اگر در فردی تمام رسپتورها توسط آنتاگونیست غیررقابتی اشغال شوند‪ ،‬آیا منجر به مرگ میشود؟‬ ‫در بدن ما عالوه بر رسپتورهایی که در معرض ترکیبات طبیعی بدن هستند‪ ،‬یکسری رسپتورهای ذخیرهای یا یدکی‬ ‫(‪ )Spare receptor‬وجود دارد که اگر فرد در معرض آنتاگونیستی مثل سم مار و عقرب قرار گرفت‪ ،‬بدن برای ادامه‬ ‫حیات از این گیرنده یدکی استفاده میکند (به حداکثر نمیرسد اما تا حدی فعالیت را ادامه میدهد‪.).‬‬ ‫در این نمودار (آبی) دیده میشود که با افزایش آگونیست در‬ ‫حضور آنتاگونیست‪ ،‬به حداکثر پاسخ نمیرسیم؛ چون در این‬ ‫زمان این رسپتورهای یدکی هستند که آگونیست بر آنها اثر‬ ‫کرده است (تعداد رسپتورهای یدکی محدود است‪.).‬‬ ‫تفاوت‪ :‬استاد چندین بار بر تفاوت دو نمودار تاکید کردند‬ ‫‪‬‬ ‫که در آنتاگونیست رقابتی رسیدن به ‪ Emax‬دیده میشود‬ ‫اما در ارتباط با آنتاگونیست غیررقابتی چنین چیزی‬ ‫مشاهده نمیشود‪.‬‬ ‫ آنتاگونیست فیزیولوژیک‬ ‫از طریق گیرنده دیگری کارش را انجام میدهد‪.‬‬ ‫تفاوت این دسته با آنتاگونیستهای فارماکولوژیک این است که فارماکولوژیکها تاثیر خود را بر روی همان گیرنده‬ ‫آگونیست میگذارند؛ در نتیجه چون نوع فیزیولوژیک گیرنده دیگری دارد‪ ،‬در این مورد ازدیاد گیرنده مشاهده میشود‪.‬‬ ‫انسولین و گلوکوکورتیکوئیدها آنتاگونیست فیزیولوژیک هستند‪.‬‬ ‫ آنتاگونیست شیمیایی‬ ‫این دسته آنتاگونیستها به خود آگونیست میچسبند؛ مثل آهن و دفروکسامین و یا پروتامین که آنتاگونیست‬ ‫شیمیایی هپارین است‪.‬‬ ‫کاربرد آنتاگونیست شیمیایی در مسمومیتها به ویژه با فلزات سنگین است‪.‬‬ ‫‪pg. 7‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫توضیح ویراستار‪ :‬متاسفانه ترتیب تدریس بخش سیگنالینگ (مبحث پیش رو) در کالس به شکل منظمی نبود؛ برای نظم‬ ‫دادن به جزوه و فهم بهتر مطالب‪ ،‬سعی کردم توضیحات استاد رو مرتب کنم تا قسمتهای مرتبط باهم کنار هم قرار بگیرن‪.‬بنابراین‬ ‫ممکنه بعضی جاها مطالب ترتیب جزوه با ویس استاد همخونی نداشته باشه اما مطالب بدون ذرهای تغییر دقیقا همون چیزهایی‬ ‫)‬ ‫هست که استاد بهشون اشاره کردن (خالصه که آره‬ ‫مکانیسم سیگنالینگ (عملکرد) رسپتور‬ ‫وظیفه رسپتور ارتباط بین غلظت دارو و پاسخ دارو است‪.‬‬ ‫در بخش عملکرد رسپتورها چند فاکتور مهم وجود دارد‪:‬‬ ‫‪.1‬ماهیت رسپتور‪ :‬ساختمان‬ ‫‪.2‬فعالیت آنزیمی‪ :‬بعد از اتصال دارو‪ ،‬یکسری تغییرات بیوشیمیایی ایجاد میشود‪.‬‬ ‫‪.3‬پیامرسانهای ثانویه (‪ :)Second messengers‬بعد از اینکه در رسپتور تغییراتی ایجاد شد‪ ،‬یکسری پیام‪-‬‬ ‫رسانهای ثانویه هم وجود دارند‪.‬‬ ‫ویراستار‪ :‬این مطالب طبق پاورپوینت و برای فهم بهتر دستهبندیها آورده شده است‪.‬‬ ‫پنج نوع مکانیسم برای سیگنالینگ وجود دارد‪:‬‬ ‫‪.1‬تاثیر لیگاند بر روی رسپتور داخل سلولی (‪ :)Intracellular receptor‬در این حالت لیگاند از غشا عبور کرده و‬ ‫بر روی گیرنده تاثیر میگذارد‪.‬‬ ‫‪ 2‬و ‪.3‬تاثیر لیگاند بر رسپتورهای غشایی با فعالیت آنزیمی‪:‬‬ ‫ممکن است گیرنده خود دارای فعالیت مستقیم آنزیمی باشد‪.‬‬ ‫ممکن است گیرنده باعث فعالیت آنزیمی در یک پروتئین دیگر (تیروزینکیناز) شود‪.‬‬ ‫‪.4‬تاثیر لیگاند بر روی یک کانال یونی غشایی‬ ‫‪.5‬تاثیر لیگاند بر رسپتور غشایی و فعال شدن مکانیسم ‪G‬پروتئین و پیامرسان ثانویه‬ ‫‪pg. 8‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫رسپتورها‬ ‫رسپتورها از لحاظ ماهیتی به دو دسته اصلی تقسیم میشوند‪ :‬رسپتورهای سطح سلول (غشایی) و رسپتورهای داخل‬ ‫سلول (ویراستار‪ :‬اولین مکانیسم سیگنالینگ با تاثیر بر رسپتورهای داخل سلولی و سایر مکانیسمها با اثرگذاری بر‬ ‫رسپتورهای غشایی صورت میگیرد‪).‬‬ ‫‪ ‬استاد در این قسمت رسپتورها را به چهار دسته تقسیم کردند (ویراستار‪ :‬شمارهگذاریهایی که جلوتر میبینین‬ ‫تقسیمبندی مدنظر استاد هست‪.).‬‬ ‫ رسپتورهای داخل سلولی (‪)Intracellular receptors‬‬ ‫‪1. Intracellular receptor ‬‬ ‫دستهای از رسپتورها در داخل سلولاند (در سیتوپالسم)‪.‬دارو باید از دیواره سلول عبور‬ ‫کرده و با ورود به سیتوپالسم به رسپتور تخصصی خود متصل شود‪.‬‬ ‫هر دارویی که می خواهد به این رسپتور متصل شود‪ ،‬باید توانایی عبور از دیواره سلول‬ ‫را داشته باشد؛ پس ترکیباتی که توانایی عبور از دیواره را ندارند‪ ،‬نمیتوانند رسپتور‬ ‫درونسلولی داشته باشند‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪ :‬استروئیدها (کورتیکواستروئید‪ ،‬کورتیکوتیروئید‪ ،‬هورمون جنسی‪ ،)vit D ،‬هورمون تیروئید‪.‬‬ ‫ترکیبات چربیدوست مثل ویتامین ‪ E‬و ‪ ،D‬استروئیدها و هورمونهای جنسی رسپتور درونسلولی دارند‪.‬اتصال این‬ ‫ترکیبات با رسپتورهای درونسلولی در نهایت اینتراکشنی (‪ )interaction‬که با ‪ DNA‬میدهند‪ ،‬منجر به پروتئین‪-‬‬ ‫سازی میشوند‪.‬‬ ‫‪pg. 9‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫توضیح تصویر باال‪ :‬استروئید (یا هر دارویی) با عبور از دیواره سلول وارد سیتوپالسم شده و به رسپتورش متصل‬ ‫میشود‪.‬کمپلکس دارو‪-‬رسپتور وارد هسته شده و از ‪ DNA‬نسخهبرداری میکند‪ mRNA ،‬میسازد و در نهایت‬ ‫پروتئین تولید میشود‪.‬‬ ‫همانطور که مشخص است‪ ،‬این پروسه یک پروسه زمانبر است؛ حداقل ‪ 30‬دقیقه زمان میبرد تا دارویی که خورده‬ ‫شده به محل اثر برسد و منجر به پاسخ شود‪.‬این داروها نمیتوانند داروهای اورژانسی باشند‪.‬اگر دارو قطع شود‪ ،‬تا‬ ‫زمانی همچنان پاسخ را مشاهده میکنیم چرا که مقداری از دارو در سلول باقی است و فرایندهایی که در نهایت منجر‬ ‫به تولید میشود در حال انجام هستند‪.‬مثال فردی پنج ماه پیش دوپینگ کرده ولی زمانی که تست را انجام میدهیم‪،‬‬ ‫مشخص است که همچنان استروئیدی که مصرف کرده در بدن او وجود دارد‪.‬‬ ‫ رسپتورهای سطح سلولی (‪)Transmembrane receptors‬‬ ‫‪2. Transmembrane enzymes ‬‬ ‫نوع دوم رسپتورها (شماره ‪ 2‬و ‪ 3‬در شکل) عملکردی‬ ‫شبیه به هم دارند و بعد از اینکه لیگاند (دارو) به رسپتور‬ ‫متصل شد‪ ،‬تغییراتی درون سلول اتفاق میافتد و بطور‬ ‫مستقیم فعالیت آنزیمی را سبب میشوند‪.‬‬ ‫در بعضی از آنها (شماره ‪ ) 3‬آنزیم یا واسطه شیمیایی وجود دارد که در اثر اتصال آگونیست به رسپتور فعال میشود‬ ‫و سپس فعالیتهای آنزیمی بعدی را تشدید میکند‪.‬‬ ‫‪pg. 10‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫رسپتورهای قشری یک فعالیت آنزیمی را در اثر اتصال دارو تشدید میکنند‪.‬داروها یا ترکیباتی که این نوع رسپتور‬ ‫را تحریک میکنند‪:‬‬ ‫‪ ‬انسولین‬ ‫‪Epidermal growth factor (EGF) ‬‬ ‫‪Platelet-derived growth factor (PDGF) ‬‬ ‫‪Transforming growth factor β (TGF-β) ‬‬ ‫‪ ‬گیرندههای سایتوکاینی‬ ‫محدودیت عملکرد این رسپتورها با ‪ down regulation‬اتفاق میافتد؛ اما تعریف ‪ down regulation‬چیست؟‬ ‫‪ :Down regulation ‬اگر فردی طوالنی مدت از یک آگونیست استفاده کند‪ ،‬بعد از مدتی پاسخ بتدریج کم‬ ‫میشود‪.‬اگر قبال با دو قرص خوب میشد‪ ،‬هفته بعد با سه یا چهار قرص خوب میشود‪.‬علت این است که میزان‬ ‫حساسیت رسپتورها به دارو کم میشود‪.‬اصطالحا میگوییم نسبت به ‪..........‬یا ‪ down regulation‬مقاومت ایجاد‬ ‫شده است‪.‬زمان کم میشود و پاسخ هم کاهش مییابد‪.‬‬ ‫علت اینکه بعد از مدتی داروی قبلی را عوض میکنیم‪ ،‬این است که به رسپتورها زمان میدهیم تا بازسازی شوند تا‬ ‫به آن کمیکالهای درون رسپتور که نیاز به افزایش دارند زمان دهیم تا تولید شوند و بعد‪ ،‬به داروی اصلی برمیگردیم‪.‬‬ ‫شش ماه اول یک دارو میدهیم‪ ،‬بعد بمدت دو ماه بجای آن داروی دیگری تجویز میکنیم و سپس به داروی اول‬ ‫بازمیگردیم‪.‬‬ ‫آنتاگونیست‬ ‫‪‬‬ ‫‪ :Up regulation ‬اگر فردی طوالنی مدت از یک آنتاگونیست استفاده کند (مثل پروپرانولول‬ ‫گیرندههای بتا ‪ ‬کاهش ضربان قلب) پدیده ‪ up regulation‬رخ میدهد‪.‬‬ ‫اگر بطور ناگهانی چنین دارویی را قطع کنیم‪ ،‬فرد با یک تپش و فشار خون جدید مواجه میشود؛ یعنی حتی بیش‬ ‫از میزانی که قبل از مصرف پروپرانولول بوده است‪.‬علت این است که آنتاگونیست قسمت عمده رسپتورها را بالک‬ ‫کرده و بدن برای ادامه حیات خود (ادامه فعالیت قلب)‪ ،‬گیرندههای یدکی را رو میکند و این رسپتورهای یدکی‬ ‫هستند که ضربان حداقلی را ایجاد میکنند‪.‬وقتی بطور ناگهانی آنتاگونیست را قطع میکنیم‪ ،‬هم رسپتورهای قبلی‬ ‫و هم یدکی در معرض آگونیست قرار میگیرند و به یکباره میزان ضربان قلب فوقالعاده باال میرود‪.‬‬ ‫توصیه می شود که دارو را بتدریج قطع کنیم تا رسپتورهای یدکی برگردند (از دسترس خارج شوند) و فقط‬ ‫رسپتورهای معمول در دسترس باشند و با افزایش ضربان قلب مواجه نشویم‪.‬‬ ‫‪ ‬علت افزایش نیاز معتادان به ماده مخدر همین بحث ‪ down regulation‬است‪.‬‬ ‫‪‬کاهش حساسیت گیرنده ‪  down regulation ‬کاهش بیان ژن گیرنده‬ ‫‪‬افزایش حساسیت گیرنده ‪  up regulation ‬افزایش بیان ژن گیرنده‬ ‫‪pg. 11‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫‪3. Ligand-Gated Ion Channels ‬‬ ‫نوع سوم رسپتورها (شماره ‪ )4‬کانالهای یونی هستند‪.‬دارو به رسپتور خود‬ ‫(کانال یونی) متصل شده و باعث باز یا بسته شدن رسپتور میشود و این‬ ‫کانال باعث ورود یا خروج عناصری مثل سدیم‪ ،‬پتاسیم و کلسیم میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪Many drugs mimic or block the actions of endogenous ligands on the ion :‬‬ ‫‪channels‬‬ ‫توضیح تصویر‪ :‬گیرندههایی که کانال یونی هستند‬ ‫(قشری)‪ :‬دارو به رسپتور خود متصل شده و این کانال باز‬ ‫خواهد شد‪.‬اثرات این رسپتورها در کسری از ثانیه است (باز‬ ‫و بسته شدن کانال در کسری از ثانیه)‪.‬این گیرندهها پنج‬ ‫سابیونیت دارند‪2𝛼 ، 1𝛽 ، 1𝛾 ، 1𝛿 :‬‬ ‫‪( Site‬محل) اتصال دارو با رسپتور سابیونیت آلفاست‬ ‫(یعنی دو محل اتصال داریم)‪.‬وقتی دارو به رسپتور متصل‬ ‫می شود‪ ،‬در ساختار رسپتور تغییر ایجاد شده و باعث باز‬ ‫شدن کانال و ورود یا خروج عناصری مثل ‪ K ،Na‬و ‪Ca‬‬ ‫میشود‪.‬‬ ‫‪4. G Proteins & Second Messengers ‬‬ ‫نوع چهارم رسپتورها (شماره ‪ )5‬خانواده متنوعی از رسپتورها‬ ‫هستند؛ مثل رسپتور ‪ G‬پروتئین که جزو رسپتورهای‬ ‫غشاییاند‪.‬این رسپتورها از سه قسمت تشکیل شدهاند‪:‬‬ ‫‪.1‬ساختار خود رسپتور که لیگاند به آن متصل شده و‬ ‫تغییراتی ایجاد میکند (رسپتور ‪ active‬میشود‪.).‬‬ ‫‪.2‬پروتئینی به اسم ‪ G‬پروتئین به رسپتور متصل است که وقتی رسپتور فعال شد‪ G ،‬پروتئین را فعال میکند‪.‬‬ ‫‪.3‬وقتی ‪ G‬پروتئین به رسپتور متصل است‪ effector ،‬یا کانال یونی را فعال میکند (افکتور میتواند یک آنزیم یا‬ ‫کانال یونی باشد‪.).‬‬ ‫‪pg. 12‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫‪‬بدنه این نوع رسپتورها چهار بار از دیواره سلول عبور میکند‪.‬‬ ‫پیامرسانهای ثانویهای که در بحث ‪G‬پروتئین میتوانند شرکت کنند‪:‬‬ ‫‪Cyclic adenosine monophosphate: cAMP ‬‬ ‫‪Cyclic guanosine monophosphate: cGMP ‬‬ ‫‪ ‬کلسیم و فسفواینوزیتیدها‬ ‫ترکیباتی که رسپتور ‪G‬پروتئین دارند‪ :‬بتا‪-‬آدنورسپتورها‪ ،‬گلوکاگون رسپتور‪ ،‬تیروتروپین رسپتور‪ ،‬سوماتوتروپین‬ ‫رسپتور‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪certain subtypes of Dopamine and Serotonin receptor :‬‬ ‫‪pg. 13‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫ارتباط دوز و پاسخ (‪)Dose-Response‬‬ ‫حد واسط غلظت و پاسخ رسپتور است‪.‬‬ ‫نمودار دوز‪-‬پاسخ در فرایند درمان اهمیت دارد‪.‬اینکه ما‬ ‫متوجه شویم با چه دوزی به حداکثر پاسخ میرسیم‪.‬در‬ ‫این نمودار محور عمودی نشاندهنده پاسخ‬ ‫غلظت‬ ‫نشانگر‬ ‫افقی‬ ‫محور‬ ‫و‬ ‫(‪)response‬‬ ‫(‪ )concentration‬است‪.‬هرچه غلظت باالتر برود‪،‬‬ ‫پاسخ نیز تا اندازهای افزایش مییابد‪.‬‬ ‫دو فاکتور در این نمودار اهمیت دارند‪:‬‬ ‫‪.2‬حداکثر پاسخ (‪)Maximal efficacy‬‬ ‫‪.1‬توان یا قدرت (‪)Potency‬‬ ‫ ‪Potency‬‬ ‫قدرت (‪ ،)potency‬به غلظت (‪ )EC50‬یا دوز (‪ )ED50‬برای ایجاد ‪ 50‬درصد حداکثر دارو اطالق میشود (رفرنس)‪.‬‬ ‫قدرت = ‪ ، EC50 = ED50‬مقدار دارویی است که با آن میتوان به ‪ 50‬درصد حداکثر پاسخ (‪ )Emax‬رسید (به نمودار‬ ‫دقت کنید)‪.‬‬ ‫تعریف ‪ :TD50‬مقدار دارویی است که در ‪ %50‬حیوانات عوارض سمی (توکسیک) را نشان میدهد‪.‬‬ ‫تعریف ‪ :LD50‬مقدار دارویی است که در ‪ %50‬حیوانات منجر به مرگ میشود‪.‬برای تحلیل دوز و مسائل آزمایشگاهی‬ ‫اهمیت دارد‪.‬‬ ‫‪ ‬کاربرد ‪ TD50‬و ‪ ED50‬برای ما چیست؟ این دو برای اصطالحی بنام ‪ Therapeutic index‬یا پنجره درمانی‬ ‫بکار میروند‪.‬برای بدست آوردن آن از کسر ‪ TD50/ED50‬استفاده میشود‪.‬هرچه این عدد بزرگتر باشد‪ ،‬دارو‬ ‫‪safe‬تر است و هرچه این عدد کمتر باشد‪ ،‬دارو میتواند خطرناکتر باشد‪.‬‬ ‫‪TI = TD50/ED50‬‬ ‫داروی تئوفیلین تراپیوتیک ایندکس محدودی دارد؛ به عبارتی باریک است‪.‬یعنی فاصله بین دوز درمانی و دوز سمی‬ ‫آن کم است‪.‬‬ ‫‪pg. 14‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫دارویی یک داروی خوب به شمار میرود که فاصله بین دوز درمانی و دوز سمی آن وسیع باشد تا احیانا در صورت‬ ‫اشتباه منجر به عوارض جانبی شدید نشود‪.‬‬ ‫باید به تداخالت دارویی هم توجه کرد‪.‬داروهایی هستند که با کاهش متابولیسم تئوفیلین‪ ،‬غلظت آن را باال میبرند‬ ‫و میتوانند باعث عوارض قلبی و آریتمی شوند‪.‬‬ ‫ ‪Maximal Efficacy‬‬ ‫برای ما شناخت حداکثر پاسخ مهم است چرا که فراتر از آن وارد فاز توکسیک میشود‪.‬‬ ‫یکسری واکنشها هست ند که آنچنان به حداکثر پاسخ وابسته نیستند ولی اثرات سمی بنظر میرسند‪.‬‬ ‫‪ :Idiosyncratic reaction‬در بین ده میلیون نفر‪ ،‬یک نفر واکنش نشان میدهند؛ مثال ‪ vit B12‬باعث شوک‬ ‫آنافیالکسی میشود‪.‬نام دیگر این واکنشها‪ ،‬واکنشهای فردی است‪.‬ما بواسطه این واکنشها دارو را از چرخه درمان‬ ‫حذف نمیکنیم‪.‬‬ ‫واکنشهای ‪ Hyposensitivity‬و ‪ :Hypersensitivity‬ناشی از تفاوت متابولیسم داروها در افراد مختلف است‪.‬‬ ‫بع ضی از افراد تند متابولیزه کننده و برخی کند متابولیزه کننده هستند (تفاوت در ماهیت عملکردی کبد)؛ یعنی‬ ‫میزان واکنش فرد به دارو متفاوت است‪.‬فردی با یک دوز به حداکثر پاسخ میرسد و فرد دیگر با دو دوز به حداکثر‬ ‫پاسخ میرسد‪.‬‬ ‫استاد سخنانی در مورد ایسکیموها و آفریقاییهایی که نزدیک خط استوا هستند داشتند‪):‬‬ ‫‪ Tolerance‬یا مقاومت با ‪ down regulation‬ارتباط دارد؛ فرد مدتی دارویی را مصرف میکند اما پس از مدتی‬ ‫پاسخ کم میشود‪.‬به این اتفاق کاهش مقاومت می گویند‪.‬اگر این اتفاق خیلی سریع رخ دهد (مثال بعد از دو یا سه‬ ‫دوز)‪ ،‬به این حالت تاکیفیالکسی (‪ )Tachyphylaxis‬یا مقاومت سریع میگویند‪.‬پس تفاوت تاکیفیالکسی و‬ ‫تولرانس در بحث زمان است‪.‬‬ ‫‪‬تولرانس ‪ ‬به مرور زمان‬ ‫‪‬تاکیفیالکسی ‪ ‬سریع‬ ‫‪pg. 15‬‬ ‫پزشکی مهر ‪1401‬‬ ‫چند تعریف در ارتباط با داروها‬ ‫‪ :Allergic reaction.1‬بعضی از داروها وقتی وارد بدن شدند‪ ،‬بصورت آنتیژن عمل میکنند‪ ،‬سیستم ایمنی را‬ ‫تحریک کرده و یکسری واکنشهای آلرژیک را از یک فرد نشان میدهند‪.‬این واکنشها میتوانند در قالب راش یا‬ ‫قرمزی پوست باشد اما گاهی واکنشی وسیع و خطرناک را در پی دارد؛ مثل پنیسیلین و ‪.vit B12‬‬ ‫‪ ‬پاورپوینت‪A drug produces exceptional reaction in :Idiosyncratic reaction.2 :‬‬ ‫‪minority of gene defect patients without relationship to pharmacological action‬‬ ‫‪.3‬تراتوژن (‪ :)Teragenesis‬مصرف بعضی از داروها در مادران باردار منجر به اختالل در تشکیل اندامهای‬ ‫جنین می شود‪.‬داروی تالیدوماید (نوعی ایمونوساپرسینگ) در مادران باردار نژاد زرد منجر به تراتوژنسیتی میشد اما‬ ‫در مادران سیاه پوست و سفیدپوست این اتفاق نیفتاد‪.‬این دارو باعث تولد نوزادانی میشد که به حالت ‪ seal‬یا سگ‬ ‫آبی معروف بودند که ساعد و بازو نداشتند به همین دلیل مصرف این دارو برای خانمهای باردار منع شد‪.‬‬ ‫‪.4‬کارسینوژن (‪ :)Carcinogenesis‬ترکیباتی هستند که مصرف آنها میتواند منجر به ایجاد سرطان شود‪.‬‬ ‫بسیاری از داروهای ضد سرطان‪ ،‬کارسینوژن هستند (البته این اتفاق در طوالنی مدت اتفاق میافتد و خصوصیات‬ ‫کوتاهمدت آن برای ما اهمیت دارد‪.).‬‬ ‫‪.5‬موتاژن (‪ :)Mutagenesis‬تداخل عملکردی دارو با ‪ DNA‬که منجر به تراتوژنیسیتی و کارسینوژنسیتی‬ ‫میشود و اثرات ماندگاری در بدن مادر و جنین میگذارد‪.‬‬ ‫‪pg. 16‬‬