PEDIATRIA COMPLETO PDF

PEDIATRIA CLASSIFICAZIONE ETA’ EVOLUTIVA Il bambino è un essere in via di sviluppo, per cui si parla di “età pediatrica” o meglio “età evolutiva”, che inizia con la fecondazione e termina con l’adolescenza, in cui si acquisisce la capacità di procreare. L’età pediatrica è caratterizzata da crescita...

PEDIATRIA CLASSIFICAZIONE ETA’ EVOLUTIVA Il bambino è un essere in via di sviluppo, per cui si parla di “età pediatrica” o meglio “età evolutiva”, che inizia con la fecondazione e termina con l’adolescenza, in cui si acquisisce la capacità di procreare. L’età pediatrica è caratterizzata da crescita/sviluppo, modificazioni di struttura fisica, differenziazioni di funzioni età dipendenti. Si distinguono varie fasi dell’età evolutiva: 1. FASE INTRAUTERINA (comincia con la fecondazione): a. ZIGOTE: dalla fecondazione alla fine della 2° settimana. Fecondazione a livello tubarico (15gg) con cellula uovo che si impianta a livello della cavità uterina, sotto la mucosa endometriale. Una noxa patogena in questa fase può impedire l’impianto (aborto). b. EMBRIONE: dalla 3° settimana al 3° mese, periodo di formazione degli organi. Una noxa patogena in questa fase determinerà malformazioni. c. FETO: dal 4° mese alla nascita, fase di sviluppo e specializzazione degli organi. Una noxa patogena in questa fase determinerà disturbi di funzione (sordità, cecità, ritardo mentale) e/o disturbi di sviluppo (microcefalia). 2. FASE EXTRAUTERINA: che va dalla nascita alla fine dell’età adolescenziale a. NEONATO: fino al 28° gg di vita b. I INFANZIA: 1 mese-24 mesi (lattante) c. II INFANZIA: 2anni-6anni (bambino) d. III INFANZIA: 6 anni-inizio della pubertà e. ADOLESCENTE: dall’iniziale comparsa dei caratteri sessuali ACCRESCIMENTO Fenomeno che caratterizza la fase extrauterina, differenziando la pediatria dalla medicina dell’adulto: fa riferimento a uno sviluppo generale dei vari aspetti del bambino. - Curva dello sviluppo generale: riguarda i cosiddetti parametri auxologici (peso, altezza, circonferenza cranica) ripida nei primi anni di vita, fase di semi- plateau, nuovamente ripida dopo i 10-12 anni, quando inizia lo sviluppo puberale (produzione ormonale). La crescita si arresta, generalmente intorno ai 18-20 anni. - Curva del sistema riproduttivo: andamento quiescente fino all’età puberale - Curva del SNC: ripida nei primi 3 anni di vita, fondamentali per lo sviluppo psicomotorio (linguaggio, motricità, socialità, manualità), di pari passo con lo sviluppo craniometrico; sviluppo cognitivo dai 3 ai 6 anni con acquisizione di varie funzioni (lettura, scrittura, calcolo matematico). - Curva del tessuto linfatico: massimo sviluppo a 10 anni, poi parziale inviluppo L’accrescimento causa modifiche fisiologiche delle proporzioni corporee: il neonato ha una testa costituente ¼ della lunghezza totale, che si riduce gradualmente a 1/8 con la progressiva crescita del busto e degli arti. Conoscere l’età consente di intuire se una modifica delle proporzioni corporee è patologica. PARAMETRI AUXOLOGICI I parametri auxologici sono delle misure antropometriche utilizzate come parametri per valutare la crescita del bambino (circonferenza cranica, statura, peso), i quali vengono valutati sistematicamente sin dall’età prenatale. Vengono valutati mediante percentili (minimo valore sotto al quale ricade una data percentuale degli altri elementi sotto osservazione), considerando normale ciò che è compreso tra 3°-97° percentile; e tramite deviazioni standard (indice di dispersione statistico corrispondente alla media dei quadrati degli scarti), che ci consente di capire quanto un valore si discosta dalla media, con valori normali fra -2 e +2. Esistono centili anche per particolari popolazioni (es: sindrome di Down) CIRCONFERENZA CRANICA Il cranio di un neonato è costituito da ossa piatte ravvicinate, NON saldate, congiunte nelle suture (tessuto fibroso non ossificato), con lacune dette fontanelle: tutto ciò consente una flessibilità durante l’attraversamento del canale del parto, consente un corretto accrescimento cerebrale, consente una protezione. Le fontanelle sono sei, due delle quali localizzate lungo la linea mediana: la fontanella anteriore (bregmatica/metopica) più ampia, romboidale, fra ossa frontali e parietali, si chiuse intorno al primo anno, utilizzata per palpazioni/ecografia; la fontanella posteriore (lambdoidea, triangolare), fra parietali e occipitale, già chiusa alla nascita. Se bombate e/ o pulsanti sospettare meningite, mentre si affossano in caso di importante disidratazione. - Anomalie dei DIAMETRI: o Microcefalia: circonferenza cranica 97° percentile per età di riferimento. Crescita armonica della testa in tutte le dimensioni. o Idrocefalo: accumulo di liquor e dilatazione dei ventricoli, per cui aumenterà la pressione intracranica che comporterà una diastasi delle suture, fontanella tesa/pulsante, maggiore evizenza dei reticoli venosi, letargia/irritabilità, segno del “sole calante” (occhi verso il basso incapaci di guardare in alto per compressione sul tetto mesencefalico, centro dello sguardo verticale). Un idrocefalo dopo i 3 anni invece darà la sindrome tipica dell’adulto (cefalea, vomito a getto, rigidità nucale, papilledema) - CRANIOSINOSTOSI: saldatura precoce delle suture, si distinguono forme isolate o forme sindromiche o Trigonocefalia: chiusura precoce della sutura metopica, fronte stretta triangolare. Si associa a ipotelorismo. o Brachicefalia: chiusura prematura delle suture coronali, sviluppo del cranio laterale, occipite piatto. Si può associare a trisomia 21. o Scafocefalia: chiusura prematura della sutura sagittale, allungamento in senso antero- posteriore del cranio o Plagiocefalia: condizione più frequente, chiusura di una sola sutura coronale (anteriore) o di una sutura lambdoidea (posteriore), con crescita asimmetrica del cranio, coinvolgente le cavità orbitarie. In alcuni casi può portare ad ambliopia. Devono essere differenziate dalle plagiocefalie posizionali, legate alla posizione del feto in utero o nel neonato durante il sonno, le quali si attenuano col tempo a differenza di 2  quelle sinostotiche. Per differenziarle guardare l’attaccatura delle orecchie: simmetrica nelle sinostosi STATURA La statura è un parametro che deve crescere proporzionalmente alla teca cranica, poiché ne condivide i meccanismi fisiopatologici. Può essere espressa in lunghezza (misurazione orizzontale, usata fino a 2aa, utilizzo podometro, richiede due operatori) e altezza (rilevabile dopo i 3 anni in bambino in grado di mantenere la stazione eretta e le gambe unite, solitamente inferiore di 1cm rispetto all’altezza). I valori andranno rapportati all’età per determinare i percentili di appartenenza (NB: i maschi sono fisiologicamente mediamente più alti delle femmine). Si distingue un’età cronologica, un’ età staturale, che si utilizza quando un bambino va fuori dai centili di normalità, e corrisponde all’età in cui una determinata altezza equivale al 50° percentile; un’età ossea in cui l’accrescimento osseo prevede la formazione di cartilagine e successivamente l’osso attraverso nuclei di accrescimento, valutabile mediante Rx polso; un’età dentale (denti da latte sprovvisti di radici, indicano una fascia d’età meno precisa, utilizzabili in bambini in adozione senza certificato e con problemi di alimentazione). Ogni bambino a scadenze fisse annuali, fa bilanci di salute controllando i parametri auxologici, costruendo un grafico della velocità di crescita, che è importante si mantenga pressoché allo stesso percenti: normalmente si ha una velocità di 22-24cm nel primo anno, che diminuisce a 12-14cm nel secondo anno e poi lentamente fino ai 5-6cm/anno, per poi riaumentare nello spurt puberale fino a un massimo di 10-12cm/anno. In base all’età dei genitori si può stimare il target genetico con formule differenti a seconda del sesso: M: (statura madre + statura padre + 13) /2 +- 8cm F: (statura madre + statura padre -13)/2 +- 8cm I quattro parametri auxologici fondamentali per definire lo stato di salute sono: statura, velocità di crescita, sviluppo puberale, età ossea. PESO Parametro che viene preso in considerazione già in epoca prenatale. - Nascita: peso medio 3,400Kg - 5° mese: il peso alla nascita raddoppia - 12° mese: il peso della nascita triplica - 24° mese: il peso della nascita quadruplica - dopo il 2° anno di vita fino al 10° anno, peso indicativo = età (anno) x 2 + 8 In base ai percentili si distinguono bambini sovrappeso o scarso accrescimento ponderale. Gli indici da considerare sono il rapporto peso/altezza utilizzato fino al terzo anno: - Un rapporto 97° indica un bambino obeso per il proprio peso per aumentato introito o ridotto accrescimento staturale (deficit GH, distiroidismo, cromosomopatie come Turner) Dopo i tre anni viene usato il BMI (peso in kg/altezza in m ^2), che correla con la massa grassa del soggetto, ed anche in questo caso, l’indice dovrà essere valutato nel contesto dei percentili, divisi per sesso. 3 NOZIONI GENERALI PEDIATRIA: FARMACI IN PEDIATRIA La dose di farmaco da somministrare viene stabilita in base ad età, peso, e superficie corporea, la quale rappresenta il miglior indicatore della massa metabolica. La superficie corporea è calcolabile con la formula i Haycock (usa peso e altezza), utilizzando 0,22/5kg di peso, utilizzando un istogramma Vie di somministrazione: orale (gocce), rettale (molto usata, rapido assorbimento, NO antibiotici), intramuscolo (antibiotici, vitamine), endovena, topica, sublinguale, inalatoria, sottocute Allineamenti DEGLI ARTI INFERIORI Nell’adulto, condizioni di varismo o valgismo delle ginocchia sono sempre patologiche. Nei bambini per dire se un allineamento delle ginocchia è o non è patologico, si deve tener conto dell’età. Infatti: Prima dei 16 mesi: le ginocchia presentano un varismo fisiologico che tende gradualmente a modificarsi (A, B) Attorno ai 2 anni le gambe sono normali (C) > 2 anni: le gambe passano ad un atteggiamento opposto di valgismo (D, E) Intorno ai 6 anni: Assumono la loro posizione definitiva (F) ITER DIAGNOSTICO ANAMNESI: ovviamente detta dal punto di vista del genitore - Anamnesi familiare: consanguineità, albero genealogico, morti precoci, aborti ripetuti - Anamnesi fisiologica: età, sesso, gravidanza (esami effettuati, epoca, minacce di aborto o parto pretermine, caratteristiche liquido amniotico, tipo di parto, indice Apgar, allattamento, svezzamento, vaccinazioni, diuresi, alvo, crescita statura-ponderale, sviluppo puberale, sviluppo psicomotorio, attività fisica, comunità frequentata, sviluppo cognitivo - Anamnesi patologica remota: malattie del pz dalla nascita fino all’osservazione (malattie, ricoveri, terapie, esami effettati) - Anamnesi patologica prossima: motivo della visita, esordio della problematica, evoluzione, eventuali episodi precedenti, consulti precedenti, trattamenti effettuati con risposta, terapia in corso ESAME OBIETTIVO - Comportamento: movimenti, cammino, eloquio, attenzione - Cute e mucose: macchie cutanee (es. macchie caffè-latte), pallore, ittero, esantemi - Movimenti oculari - Respiro: bocca aperta - Proporzioni corporee e parametri auxologici EO generale: atteggiamento/veglia, pianto, reazione alla visita, reazione agli stimoli dolorosi, colorito della cute, idratazione, reazione agli stimoli sociali - E.O. torace: conformazione del torace, la distanza tra i due capezzoli, le deformazioni dello sterno - E.O. addome: cicatrice ombelicale, ernie, palpazione organi interni - EO scheletro: movimenti delle anche, dismetria arti, ripercussioni sulla colonna vertebrale - EO neurologico: riflessi arcaici, deambulazione (10 mesi), posizione seduta (7 mesi), parola (fino a 3 anni) Normalmente si ha un ipertono (pugno chiuso, gambe flesse) NEONATOLOGIA 4 La neonatologia è quella branca della pediatria che si occupa del neonato e quindi di quella fase della vita che va dalla nascita al 28° giorno di vita. È una fase molto importante e delicata, in cui avviene l’adattamento del neonato alla nuova vita extrauterina. Classificazione dei neonati: Secondo Età gestazionale: pretermine (42) Secondo il peso alla nascita: normale (2,5-3,5kg), basso (2,5-1,5kg), molto basso (1-1,5kg), estremamente basso (500-1000g) Mettendo il relazione il peso con l’età gestazionale si distinguono neonati: AGA (appropriate, 10-90° percentile), SGA (small, 90°) Curva di Denver per il peso: Curva di Denver per la lunghezza: - PICCOLO PER ETA’ GESTAZIONALE (SGA): si caratterizza per macrocefalia relativa, sproporzionata al resto del corpo, ma normale per l’età gestazionale, mentre il corpo è piccolo per il ridotto accrescimento ponderale. Cause: materne (pre-eclampsia, ipertensione, fumo), fetali (TORCH, malformazioni, anomalie cromosomiche) - GRANDE PER ETA’ GESTAZIONALE (LGA): si caratterizza per macrosomia un feto di grandi dimensioni, quando a termine corrisponde a un peso >4,5kg La macrosomia può correlarsi a distocie, traumi da parto. Cause: DMG, geneticamente determinato (gigantismo costituzionale), sindromi (Beckwith-Wiedemann, Sotos, Marshall, Weaver), idrope fetale - APPROPRIATO PER ETA’ GESTAZIONALE: 5 Il neonato subisce un calo ponderale nelle prime 24h, maggiormente nel pretermine, per poi essere recuperato entro il 10-15° giorno raggiungendo il peso della nascita. (patologico >10% perdita o riacquisizione lenta). È dovuto alla perdita di vernice caseosa, perdita di urina, meconio, perspiratio insensibilis, bilancio idrico negativo ALTERAZIONI EMATOCHIMCIHE: Il neonato ha aumento dei GR, Hb (prevalentemente HbF, gradualmente sostituita dalla HbA), GB (maggiormente neutrofili, con inversione a 3 mesi, e ritorno alla normalità a 10 anni). Aumento della bilirubina (prevalentemente indiretta), transaminasi, diminuzione fattori coagulazione, aumento ALP, ipoglicemia (fino a 30mg/dL), aumento acido lattico, ipocalcemia. PARAMETRI DEL NEONATO: Anche i parametri di laboratorio e i parametri vitali hanno una sostanziale modifica dei range di riferimento. NB: la PA va misurata con un bracciale dell’apposita misura ADATTAMENTO ALLA VITA EXTRAUTERINA - SISTEMA RESPIRATORIO: la placenta vicaria le funzioni respiratorie (O2 dalla madre al feto, CO2 dal feto alla madre per diffusione semplice), nutritive (passaggio di glucosio attraverso GLUT1, amminoacidi, lipidi), endocrine (ormoni).. Il feto dalla 36° settimana comincia a produrre surfactante per ridurre la tensione superficiale alveolare e impedirne il collasso durante l’espirazione. Durante il parto vaginale la compressione sul torace fa espellere i fluidi polmonari, comportando una successiva fase di inspirazione (riflesso di Head) e determinando l’intrappolamento di aria negli alveoli, che non collabiranno per diminuita tensione superficiale da parte del surfactante, la cui produzione inizia alla 26°settimana di gestazione. La respirazione del neonato ha una frequenza di 30-60 atti al minuto, con eventuali pausa (patologiche se >20sec). Con il clampaggio del cordone si ha un temporaneo stato di acidosi per la riduzione della pressione di ossigeno, stimolando il centro del respiro e favorendo la chiusura del forame ovale e del dotto di Botallo. 6 - SISTEMA CARDIO-CIRCOLATORIO: Il sangue altamente ossigenato attraversa il dotto di Aranzio, entra in vena cava inferiore bypassando la circolazione epatica, e si dirige attraverso il forame ovale, arrivando in atrio sinistro, mentre il sangue che arriva in arteria polmonare per il 90% arriva in aorta discendente tramite il dotto arterioso di Botallo e torna nella circolazione materna tramite l’arteria ombelicale. Il dotto venoso si oblitera residuando come legamento venoso, il forame ovale si chiude grazie al clampaggio del cordone ombelicale che riduce la pressione atriale dx, il dotto di Botallo si chiude per la riduzione della pressione in arteria polmonare e per la presenza di O2, residuando come legamento arterioso. - TERMOREGOLAZIONE: La riduzione della temperatura corporea dopo la nascita (ipotermia 35, DM1 familiare, precedente DMG, PCOS, poliabortività, pregressa macrosomia. Rischi fetali: malformazioni congenite, macrosomia (distocia di spalla, traumi da parto, asfissia da crescita sproporzionata, ricorso a TC), polidramnios (parto prematuro), ipoglicemia neonatale (iperinsulinemia con drop di glicemia per taglio cordone, =92mg/dL a digiuno, >=180mg/dL dopo 1 ora,153mg/dL dopo 2 ore) - 16-18 settimane: obesità, GDM pregresso, glicemia 100-125mg/dL - 24-28 settimane: sovrappeso, familiarità DM2, macrosomia pregressa, età>35, etnia a rischio Dopo il parto effettuare un nuovo OGTT entro 3-6 mesi, e ripetere dopo 3 anni se normale, dopo 1 anno se alterazione glicemia, e trattamento se diabete diagnosticato. Terapia: obiettivi 20ppm), pH fecale 6 mesi sono ammessi anche latti vegetali di soia (basso costo, palatabilità, scarso valore nutrizionale), di riso (buon profilo nutrizionale, elevato costo), latti di origine non vaccina (di asina, di capra, di cammella) SCREENING Il test di screening è un’indagine che può essere estesa a tutta la popolazione apparentemente sana per evidenziare condizioni di rischio o malattie prima che queste si manifestino clinicamente, cioè evidenziare una condizione preclinica. Viene eseguito per patologie gravi e frequenti, con una fase asintomatica in cui è possibile fare diagnosi, in cui vi è una terapia che può cambiare il decorso della malattia, per cui esiste un marker che ne consente l’individuazione in fase precoce. È un test altamente sensibile, poco costoso, poco invasivo, maneggevole (rapido, accettato, facile), con ottimo rapporto costo-beneficio. Non è un test diagnostico, ma un test che identifica i soggetti a rischio, richiederà test di conferma. - Screening prenatali: ecografia, tri-test, amnio-villocentesi - Screening neonatali: PKU, ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica, cataratta congenita, ipoacusia congenita, DCA, pannello screening >40 malattie metaboliche (aminoacidopatie, acidurie organiche, difetti beta-ossidazione acidi grassi) - Screening scolastici: ortopedici (scoliosi), visivi (strabismo, anisometropia), dentali Lo screening neonatale viene eseguito con puntura del tallone (quantità di sangue adeguata), adsorbito su carta bibula, e una volta asciugato potrà essere trasportato fissato su un cartoncino su cui vengono messi i dati anagrafici; il prelievo si effettua a partire dalle 48-72h (se il neonato non comincia ad alimentarsi non si potrà fare diagnosti di PKU) Sono stati resi obbligatori dal 1993, poi allargato dal 2016 - Fenilchetonuria: con test di Guthrie (dosaggio fenilalanina) - Ipotiroidismo congenito: con dosaggio TSH - Fibrosi cistica: con dosaggio di IRT (tripsinogeno) IPERFENILALANINEMIA E FENILCHETONURIA L'iperfenilalaninemia è una malattia AR causata da aumentate concentrazioni ematiche di fenilalanina (>2mg/dL o >120mcmol/L), un aminoacido essenziale, derivante dalle proteine contenute negli alimenti. Epidemiologia: 1:6-8k, Fisiopatologia: la fenilalanina viene introdotta con l’alimentazione ed utilizzata per la sintesi proteica, mentre la parte in eccesso tramite la fenilalanina idrossilasi viene trasformata in tirosina, grazie al cofattore BH4 (tetraidrobiopterina), convertita in BH2, che verrà recuperata e trasformata nuovamente in BH4. Nei soggetti con iperfenilalaninemia si ha un blocco di questa tappa catabolica, con attivazione di vie secondarie inattive nel soggetto sano, che portano alla produzione di acido fenilpiruvico (odore particolare delle secrezioni corporee). La fenilalanina in eccesso compete con gli altri AA a livello della BEE, portando a una inefficiente sintesi proteica e dei lipidi cerebrali, e alterazione del livello di neurotrasmettitori. Avendo anche carenza della produzione di tirosina, si avrà anche una ridotta produzione di melanina. Eziologia: - carenza di fenilalanina idrossilasi (80%, cr.12q23.2, 13 esoni, 90kb, >600 mutazioni descritte) di cui si hanno 4 sottotipi, legati alla diversa attività residua enzimatica: HPA: iperfenilalaninemia persistente benigna, valori Phe 2-6mg/Dl. NO trattamento PKU lieve: Phe 6-10mg/dL PKU moderata: 10-20mg/dL PKU classica: >20 mg/dL - carenza del cofattore BH4, che essendo cofattore di altre vie metaboliche causerà anche carenza di DOPA e di 5HTP Clinica (mancato trattamento): microcefalia, ritardo sviluppo psicomotorio (convulsioni/anomalie EEG, ritardo mentale grave, anomalie comportamentali come iperattività, crisi di rabbia), cute e capelli chiari, lesioni eczematose diffuse, odore particolare,), abortività o malformazioni fetali (nelle gravide con alti livelli di Phe) Diagnosi: 1. test di Guthrie (test semiquantitativo), se positivo si ripete, poi necessita di conferma diagnostica 2. amminoacidemia: conferma diagnosi di iperfenilalaninemia  3. definizione della forma: test da carico orale con BH4 (si esegue con Phe basale >6, in caso contrario necessario carico orale 3 ore prima) e successivo dosaggio di Phe e Tyr (4-6-8-12-24h) → se i valori rimangono uguali si ha deficit enzimatico, altrimenti se diminuiscono si ha deficit del cofattore (crollo rapido per deficit della sintetasi, crollo graduale se disturbo del recupero del cofattore dal BH2); è utile dosare anche la tirosina, che in condizioni normali è in rapporto 1:1, mentre è carente nella PKU. 4. dosaggio enzima e delle pterine (neopterina e biopterina) in sangue, urine e liquor. A seconda della pterina aumentata, si riesce a comprendere in quale punto la via metabolica è bloccata. Terapia: - Deficit BH4: riduzione dietetica o BH4 5mg/kg/die in 2 somm. per os + L-DOPA+Carbidopa (1:10) 7,3mg/kg/die in 3 somm + 5HT 6mg/kg/die in 3 somm + Acido folico 7,5mg/die - Deficit enzimatico: riduzione dietetica + possibilità di usare BH4 (funge da molecola chaperone, migliora funzionalità enzima) La dieta ha l’obiettivo di mantenere la Phe tra 2-6mg/dL o fino al 8mg/dL dopo i 10 anni di età; deve escludere necessariamente uova, carne, pesce Viene personalizzata a seconda del tipo di mutazione, dei fabbisogni, dell’età, della tolleranza individuale. Si associano miscele di aa per competere con il passaggio della Phe nella BEE IPOTIROIDISMO CONGENITO È l’endocrinopatia congenita più frequente (1:3-4k). 72cik Eziologia: - Primario: il danno è a livello della ghiandola tiroidea, vi è agenesia o malfunzionamento degli enzimi deputati alla formazione di T4. Presenta alti valori di TSH Fra le cause: disgenesia tiroidea (85%, completa, ectopica, ipoplastica), disormonogenesi (15%) - Secondaria: danno a livello ipofisario, la ghiandola non viene stimolata. Presenta bassi valori di TSH e T4. - Terziaria: danno a livello ipotalamico, manca lo stimolo del TRH. Presenta bassi valori di TSH e T4. Le centrali sono forme molto rare, si associano a ulteriori deficit endocrinologici. Clinica: Alla nascita: fontanella posteriore aperta e di grandi dimensioni (>0,5cm), ittero protratto, torpore, macroglossia, scarso accrescimento, ernia ombelicale, stipsi, bradicardia (20mUI/L o con FT4 basso). Si usa levotiroxina 10-15mcg/kg/die (escludere prima deficit di ACTH concomitante per evitare insufficienza surrenalica) DISPLASIA CONGENITA DELL’ANCA Patologia con complesso di dismorfismi della cavità cotiloidea, della testa del femore e dell’apparato capsulo-legamentoso, che in caso di mancato trattamento può ripercuotersi in età adulta con fenomeni di sub-lussazione dell’anca, poi lussazione franca con perdita dei rapporti articolari e necessità di intervento di protesizzazione in età precoce. Epidemiologia: deformità congenite più frequente, maggiormente nelle donne, bilaterale nel 50% dei casi, maggiormente a sinistra, talvolta associata ad altre malformazioni (PTC, torcicollo, piede talo-valgo-pronato) Eziologia: predisposizione genetica, con fattori ambientali (posizione utero, parto gemellare, gestosi, oligodramnios, primogenitura) Patologia: testa del femore ipoplasica, ovalizzata, collo antiverso e valgo, acetabolo con cercine estroflesso e tetto ipoplasico. Se non trattata si avrà sub-lussazione, poi lussazione franca da carico con scivolamento della testa del femore Diagnosi: si utilizzano manovre positive nelle prime due settimane, per sublussare volontariamente l’articolazione come screening, per selezionare i pz meritevoli di integrazione ecografica Manovra di Ortolani: bambino su piano rigido, supino, cosce e anche flesse. Il dito medio sul grande trocantere, e pollice sul piccolo trocantere, si applica una spinta postero-anteriore e una abduzione- extrarotazione → positiva se si avverte click di entrata Manovra di Barlow: come sopra, spina antero-posteriore, con adduzione-intrarotazione → positiva se si avverte click di uscita Possibilità di divaricare le gambe max 40° Successivamente visibile pliche cutanee delle cosce/natiche asimmetriche, zoppia da caduta (anserina, segno di Trendelemburg), segno di Galeazzi (ginocchio dell’anca lussata più basso di quello sano, ad anche flesse), artrosi secondaria precoce Ecografia: prima scelta per conferma diagnosi entro i 6 mesi di vita. Si usa la classificazione di Graf (anca matura, immaturità, anca decentrata, lussata) Rx: utile dopo i 6 mesi di vita, Triade di Putti (ipoplasia/assenza del nucleo della testa femorale, sfuggenza del tetto acetabolare con angolo acetabolare fra tetto e linea basale >30°, interruzione arco di Shenton) Terapia: doppio pannolino, divaricatori e/o apparecchi gessati per mantenere le gambe divaricate, chirurgia (lussazione o persistenza grave valgismo del collo femorale) con osteotomia IPOACUSIA CONGENITA Lo screening uditivo è un obbligo di legge volto a individuare pz affetti da ipoacusia per poter intervenire entro i primi 6 mesi, per prevenire che il deficit vada a impattare sull’acquisizione del linguaggio. Epidemiologia: 200/anno, a cui si sommano ipoacusie in età precoce fino a >2k bambini con sordità in età scolare. Diagnosi: consente di differenziare anche le varie forme di ipoacusia, maggiormente neurosensoriali 1. Otoemissioni acustiche (seconda giornata): se positivo passare al punto 2; si usa dispositivo in grado di stimolare la coclea, che risponderà con un’onda di ritorno. I risultati si distinguono in PASS (onda di restituzione presente) e REFER (onda di restituzione non ricevuta, difetto presente)  2. ABR: registrazione attività elettrica delle strutture neuronali entro i primi 10msec dopo l’applicazione di uno stimolo acustico adeguato. Si riconoscono 5 onde che identificano rispettivamente: nervo acustico, nucleo cocleare, complesso olivare superiore, lemnisco laterale, collicolo inferiore 3. Audiometria tonale, vocale, comportamentale (dai 3 ai 6 anni) Terapia: impianto cocleare, riabilitazione linguistica CATARATTA CONGENITA La cataratta è una condizione degenerativa del cristallino che ne determina una opacizzazione con relativo difetto della visione. Nel bambino vi è rischio di ambliopia con mancato recupero neanche dopo la risoluzione, qualora si risolva tardivamente. Epidemiologia: si manifesta entro il primo anno di vita, interessa fino a 6/10k Eziologia: TORCH, patologie metaboliche, sindromi Diagnosi: anamnesi (anamnesi familiare, basso peso alla nascita), screening con test del riflesso rosso (utilizza luce da oftalmoscopio, che viene normalmente riflessa generando il riflesso rosso, specialmente dopo aver dilatato la pupilla dopo collirio midriatico; è alterato anche in tumori retinici, glaucoma congenito, colobomi corio-retinici, opacità corneali/umor acqueo Terapia: facoemulsificazione MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE Rappresentano un gruppo altamente eterogeneo di patologie genetiche (>500), per lo più AR, che hanno alla base la mancata attività di una proteina/enzima e quindi la perdita di un processo metabolico fisiologico dell’organismo. Siccome non funziona un enzima, da un lato non si produce più il metabolita B e dall’altro si accumula il metabolita A. Si verificano in genere per mutazione di un gene che codifica una determinata proteina o che ne regola la produzione. Per molte di esse è possibile effettuare diagnosi prenatale con amniocentesi/villocentesi, per altre attraverso screening neonatale. La diagnosi può essere sottostimata per esordio aspecifico e decorso talvolta rapidamente fatale. In base alla fisiopatologia si distinguono: alterazione della sintesi/catabolismo di molecole complesse (patologie dei lisosomi e perossisomi), alterazioni di vie metaboliche con accumulo di metaboliti (amminoacidopatie, acidemia organiche, galattosemia, intolleranza ereditaria al fruttosio), alterazione di vie metaboliche con difetto di produzione/utilizzo di energia (glicogenosi, difetti gluconeogenesi, difetti metabolismo energetico) Quando sospettarle? Anamnesi di consanguineità, aborti ripetuti, familiarità di decessi inspiegati, in base all’intervallo tra nascita e comparsa di sintomatologia, assenza di altre cause che spieghino sintomatologia, consanguineità? cronologia di eventi? (pasti, febbre, attività fisica, digiuno) Presentazione: acuta neonatale rapidamente progressiva (danno neurologico, danno epatico, danno miocardico o multisistemico), acuta ricorrente (dopo il periodo neonatale con attacchi acuti che posso progredire verso il decesso o verso un miglioramento spontaneo, scatenati da stress catabolici o da aumento dell’apporto proteico), presentazione cronica e progressiva (ritardi sviluppo psicomotorio, psichiatrici o ritardo mentale, convulsioni, atassia, alterazioni organo), sintomatologia specifica e permanente (dislocazione cristallino, tromboembolie, angiocheratomi). Esami I livello: emocromo, glicemia, emogas, elettroliti, ammonio, transaminasi, PTT, esame urine (chetonuria) Esami II livello ed oltre: analisi metaboliti, dosaggio enzimatico, analisi molecolare ACIDEMIE ORGANICHE Rappresentate dall’acidemia isovalerica, acidemia metilmalonica, acidemia proprionica, secondarie al difetto di uno degli enzimi coinvolti nel catabolismo degli amminoacidi a catena ramificata con conseguente accumulo a monte di metaboliti tossici per il SNC. Più frequenti nell’Arabia Saudita. ACIDOSI METABOLICA con GA aumentato + iperammoniemia + iperlattacoacidemia + normo-ipoglicemia Possibili alterazioni crasi ematica (neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia) Forma neonatale: torpore, disidratazione, ipotonia tronco e ipertonia arti, mioclonie, edema cerebrale, MOF. Forma intermittente: vomito, atassia, chetoacidosi Forma progressiva: scarso accrescimento, vomito cronico, osteoporosi, ipotonia, ritardo mentale, convulsioni, infezioni ricorrenti Diagnosi: spettrometria di massa degli acidi organici urinari Trattamento: dieta a ridotto contenuto di BCAA con supplementazione di minerali, vitamine, carnitina MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D’ACERO Alterazione del metabolismo degli amminoacidi ramificati per deficit del complesso a-chetodeidrogenasi, con accumulo di amminoacidi e alfa-chetoacidi, responsabili di sintomatologia neurologica e del caratteristico odore a sciroppo d’acero dei secreti durante gli attacchi acuti. (rara) ACIDOSI METABOLICA con CHETOSI + iperammoniemia + ipoglicemia. Possibile ipocalcemia Forma neonatale o intermittente/progressiva: encefalopatia progressiva con letargia, edema cerebrale, coma Diagnosi: determinazione degli aa plasmatici, presenza di alloleucina Terapia: dieta a ridotto contenuto di BCAA, somministrazione di tiamina (cofattore enzimatico) OMOCISTINURIA CLASSICA Rappresenta il difetto più comune del metabolismo della metionina, per deficit dell’enzima cistationina B-sintetasi, che utilizza come coenzima la vitamina B6 ed ha lo scopo di degradare l’omocisteina. Clinica: ritardo di crescita e sviluppo psicomotorio, alterazioni occhio (ectopia lentis con miopia grave, iridodonesi +- astigmatismo, glaucoma, cataratta, distacco retinico, atrofia ottica), ritardo mentale progressivo, disturbi psichiatrici. Aspetto tipico: alti, magri, pigmentazione chiara, occhi azzurri, arrossamento zigomi, anomali simil-Marfanoide (aracnodattilia, scoliosi, petto carenato/scavato, ginocchio valgo, piede cavo, palato ogivale, affollamento denti), osteoporosi, tromboembolia specialmente cerebrale Diagnosi: iperomocisteinemia, funzione enzimatica, test DNA Trattamento: alte dosi vitamina B6, cisteina, betaina, restrizione metionina DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA Forme più comuni di malattie metaboliche ereditarie: il ciclo è regolato da sei enzimi epatici, che concorrono a eliminare sotto forma di urea, l’ammonio (iperammoniemia) prodotto dal catabolismo degli amminoacidi. Sono AR ad eccezione del deficit di ornitina-carbalmiltransferasi (X-linked, la più frequente). Neonatale: sonnolenza, difficoltà di alimentazione, iperventilazione, convulsioni, ipotermia, insufficienza epatica, encefalopatia fino al coma Forme tardive: scarso accrescimento, epatomegalia, vomito, sintomi neurologici (atassia, encefalopatia acuta ricorrente) - Deficit arginasi: quadro specifico con spasticità e distonia, oltre a convulsioni, atassia - Deficit di Acido argininosuccinico sintetasi: fibrosteatosi, iperTg, tricorressi nodosa (difetto del fusto dei capelli con facile rottura) - Sindrome HHH (iperammoniemia iperornitinemia omocitrullinuria): più frequente nel Canada, causata da alterazione del trasportatore mitocondriale dell’ornitina, alterazioni coagulazione, disturbi piramidali e clonie - Intolleranza alle proteine con lisinuria: presente in Italia/Finlandia, causata da anomalie di trasporto di amminoacidi cationici nei reni e nell’intestino con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica di lisina, arginina, ornitina. Si manifesta con vomito, diarrea, ritardo crescita, epatosplenomegalia, anomalie midollo osseo, osteopenia, coma, ritardo mentale, alterazione immunitaria, malattie renale cronica, proteinosi alveolare polmonare o altre interstiziopatie. Acido orotico urinario sempre aumentato (tranne deficit CPS e NAGS), determinazione aa plasmatici, determinazione attività enzimatica negli epatociti e nei globuli rossi. Trattamento iperammoniemia: sospensione apporto proteico poi riduzione, somministrazione soluzioni ad alto contenuto calorico, sodio benzoato e fenilbutirrato di sodio (successivamente aggiunto alla dieta), emodialisi TIROSINEMIA Tirosinemia tipo I (epatorenale): deficit fumaril acetoacetasi, con una presentazione acuta neonatale (+) o una forma cronica. Si manifesta acutamente con grave insufficienza epatica (vomito, diarrea, ittero, ipoglicemia, edemi, ascite, diatesi emorragica, rischio sepsi), insorgenza precoce di rachitismo, disfunzione tubulare (sindrome di Fanconi), nefrocalcinosi. Si manifesta cronicamente con deficit di accrescimento, cirrosi progressiva, rischio di HCC, rachitismo resistente, polineuropatia acuta, dolori arti inferiori, ileo paralitico, ipertonia. Diagnosi: aumento tirosina e metionina, livelli elevati di succinilacetone Terapia: dieta adeguata, enzima NTBC blocca il danno epatico progressivo ritardando/prevenendo il trapianto Tirosinemia Tipo II (oculocutanea): deficit di tirosina aminotransferasi, cheratosi palpo-plantare, erosioni corneali, fotofobia, ritardo mentale Tirosinemia tipo III: atassia, iperreflessia, tremori, microcefalia, convulsioni GLICOGENOSI Gruppo di malattie ereditarie con alterato metabolismo del glicogeno per difetto enzimatico di sintesi o degradazione, con accumulo di questo a carico degli organi che ne sono ricchi (fegato, reni, muscoli). Si trasmettono in modalità AR (eccetto tipo VIb X- linked). Le prime tre forme costituiscono il 90% dei casi. Tipo Difetto Clinica Glicogenosi EPATICHE 1 (Von Gierke): diverse tipologie G6-fosfatasi IPOGLICEMIA a digiuno, epatomegalia, ritardo di crescita, chetoacidosi/acidosi  lattica, aumento colesterolo, trigliceridi e acido urico III-A (Cori-Forbes): Enzima deramificante Epatomegalia, ritardo crescita, ipoglicemia, iperlipidemia, debolezza muscolare Miocardiopatia variabile III-B: solo epatico Come sopra, ma solo epatico VI (Hers): può essere X linked o AR Fosforilasi epatica Epatomegalia, ipoglicemia, iperlipidemia, chetosi; IV (Anderson): la più rara, prognosi 5 anni Enzima ramificante Epatomegalia, ipotonia, deficit crescita, cirrosi progressiva IX Glicogenosi MUSCOLARI II (Pompe): malattia dei LISOSOMI, Maltasi acida (alfa 1-4 glucosidasi), NON Cardiomegalia, ipotonia, epatomegalia prognosi infausta in 2-3 anni comporta IPOGLICEMIA V (McArdle) Fosforilasi muscolare Intolleranza esercizio fisico, crampi, mioglobinuria VII: (Tarui) Fosfofruttochinasi muscolare Come sopra +- emolisi, disfunzioni SNC, rigidità utero, atrofia muscolare GALATTOSEMIA Patologie AR con conseguente incapacità di convertire il galattosio in glucosio. 1/40k Si distinguono 4 tipi a seconda dell’enzima coinvolto. Clinica: si manifesta nella prima settimana, se non attenzionata può portare a decesso per insufficienza epato-renale in pochi giorni. Si manifesta con ipoglicemia, insufficienza epatica (ittero, vomito, epatomegalia, ascite, letargia, coagulopatia), tubulopatia prossimale, cataratta, edema, sepsi da E.Coli, possibili ritardo psicomotorio, disfunzione ovarica Diagnosi: determinazione attività enzimatica e/o individuazione di elevati livelli di galattosio 1 fosfato Terapia: dieta priva di galattosio, cura cataratta, supplementazione calcio/vitamina D INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRUTTOSIO O FRUTTOSEMIA Malattia genetica rara AR, che si manifesta al momento dello svezzamento, introducendo saccarosio/sorbitolo nella dieta. 1/20k. Dovuto a mutazione del gene che produce l’enzima fruttosio 1,6 aldolasi, con conseguente accumulo di fruttosio nel fegato, nei reni e nel piccolo intestino, inibendo l’utilizzo di glicogeno. Clinica: ipoglicemia in seguito all’ingestione di fruttosio con acidosi metabolica e aumento dei chetoni e lattati, insufficienza epatica acuta/cronica, dolori addominali con diarrea/nausea/vomito, insufficiente renale/tubulopatia Diagnosi: fruttosio nelle urine, dosaggio enzimatico su frammento epatico/intestinale, test DNA Terapia: eliminazione di fruttosio, saccarosio e sorbitolo dalla dieta. Integrare vitamina C e folati MALATTIE DEL METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI Gruppo di almeno 15 patologie relative a difetti congeniti a carico della via ossidativa degli acidi grassi, con conseguente inefficace utilizzo delle riserve energetiche, e quadri clinici sistemici (fegato, muscolo cardiaco, scheletro). Gli episodi critici sono indotti dal digiuno, esercizio prolungato, o altri stress catabolici. Nella beta ossidazione gli acidi grassi in circolo vengono esterificati con il CoA, ed attraverso il ciclo della carnitina (CPT1, CAT, CPT2), attraversano la membrana mitocondriale, e partecipano alla beta ossidazione accorciandosi a ogni ciclo di due atomi di carbonio e formando acetil-CoA (per corpi chetonici e ATP) Clinica: ipoglicemia ipochetonica, epatopatia acuta con iperammoniemia, cardiomiopatia dilatativa, miopatia con rabdomiolisi, emoglobinuria intermittente, SIDS Diagnosi: transaminasi, aumento acidi grassi liberi durante acuzie, RIDUZIONE CARNITINA (tranne deficit cpt1), studio dei metaboliti urinari durante gli scompensi, determinazione degli enzimi su linfoblasti, analisi genetiche Terapia: glucosata 10%, dieta a basso tenore di grassi MALATTIE MITOCONDRIALI In età pediatrica le più frequenti e conosciute sono: Sindrome di Leigh Encefalo-miopatia necrosante infantile subacuta Sindrome di Pearson Anemia sideroblastica refrattaria, insufficienza pancreatica esocrina Sindrome di Kearns-Sayre Difetto di crescita, oftalmoplegia, retinite pigmentosa, atassia cerebellare, blocco cardiaco, sordità Sindrome di Alpers Crisi epilettiche refrattarie, regressione dello sviluppo, insufficienza epatica Forme a compromissione multiorgano SNC, muscoli, cuore, fegato, midollo osseo, reni, pancreas, sistema endocrino, apparato digerente, orecchio, cute Forme a compromissione di singoli organi MALATTIE DEI LISOSOMI Organelli necessari per la digestione intracellulare di molecole e composti di varie dimensioni, lavorando con idrolasi in ambiente acido. Un malfunzionamento si traduce in accumuli di substrati con alterazione della funzionalità d’organo. - Malattia di Pompe: Nella miopatia si riscontra ipotonia progressiva, ipostenia dei cingoli, andatura anserina, iperlordosi, atrofia muscoli spinali, spina rigida, sintomi respiratori. Terapia sostitutiva: solo il muscolo cardiaco risponde bene al trattamento; terapie future includono la terapia genica e le proteine chaperoniche. L’aspettativa di vita oggi è intorno ai 20 anni. - Mucopolisaccaridosi: comprendono 11 enzimi responsabili per 13 forme cliniche con deficit di degradazione dei GAG, con conseguente coinvolgimento di particolari organi, sono AR (eccetto tipo II X-linked). Hanno carattere cronico progressivo, generalizzato ed esordio dopo i primi anni di vita. I bambini nascono normali, per poi acquisire una facies (grossolana, macroglossia, macrocrania), alterazioni scheletriche (cifosi, disturbi deambulazione, disostosi multiple di coste/vertebre/mani, gibbo, lussazione anca) articolari (limitazione articolare, sindrome del tunnel carpale, mano ad artiglio), sensoriali (cataratta, deficit uditivi con otiti medie ricorrenti, opacità corneale, glaucoma, degenerazione retinica), della funzionalità cardiovascolare (cardiomiopatia, valvulopatia, ipertensione polmonare), respiratoria (OSAS, ipertrofia adenoidea, infezioni ricorrenti), addominale (epatosplenomegalia, ernie), SNC (iperattività, ritardo spm/mentale, idrocefalo) I GAG coinvolti sono eparansolfato (pareti dei vasi sanguigni e cervello), cheratansolfato (cuore e cartilagine), condroitinsolfato (tendini e cartilagine), acido ialuronico (sinovia, connettivo, cartilagine). NB: il coinvolgimento articolare nella MPS non ha indici di flogosi, gonfiore, infiammazione locale, rigidità mattutina, risposta ai farmaci, o evidenze radiologiche; ed è progressivo! Diagnosi: dosaggio MPS nell’urina Terapia enzimatica sostitutiva: presente per le forme I/II/IV/VI con somministrazione ev dell’enzima (solo se diagnosi precoce, non supera BEE) Trapianto cellule staminali: indicato per bambini 70 , per mantenimento capacità cognitive - Sfingolipidosi: sono molecole complesse che si trovano soprattutto nel SN e nel sistema reticolo-endoteliale; il galattocerebroside, i solfatidi e la sfingomielina sono costituenti essenziali della mielina; i gangliosidi si trovano nella sostanza grigia del cervello. o MALATTIA DI FABRY: disturbo X-linked con deficit di alfa-galattosidasi A, con accumulo del metabolita GB3 principalmente a livello delle pareti endoteliali, con conseguente progressiva ostruzione vasale. Le femmine possono avere una forma attenuata. 1/3k Clinica: sintomi sistemici (ritardo sviluppo, febbre, ipo/anidrosi), angiocheratomi, SNC (neuropatia periferica scatenata da variazioni T/stress/febbre, disturbi psichiatrici, cefalea, vasculopatia), dolore urente mani/piedi), cuore (cardiomiopatia ipertrofica, coronaropatia, aritmie, valvulopatia), nefropatia (ipertensione, proteinuria fino a IR), cornea verticillata, tortuosità vasi retinici, tinnito/sordità, disturbi GI (diarrea, nausea, dolore addominale, vomito)  Diagnosi: test enzimatico su leucociti, dosaggio Gb3, biopsia renale, test genetico gene GLA Terapia: farmaci per dolore neuropatico, terapia sostitutiva enzimatica, trapianti o NIEMANN PICK tipo A: accumulo di sfingomielina e colesterolo, comune negli ebrei Ashkenazi. Esordio nel primo mese di vita. Difficoltà alimentazione, distrofia, slargamento cavità midollari, epatomegalia, deterioramento neurologico progressivo, così come vista/udita, comuni infezioni respiratorie, opacità diffuse Rx. 50% macchia rosso-ciliegia nella regione maculare. Cellule schiumose nel midollo, linfociti/monociti vacuolati nel sangue periferico La forma B è subacuta. o NIEMANN PICK tipo C: lipidosi con alterazione del trasporto cellulare di colesterolo esogeno. Epatosplenomegalia, oftalmoplegia, atassia progressiva, distonia, ritardo mentale. Cellule da accumulo nel midollo osseo e negli organi viscerali. o Malattia di GAUCHER (+): sfingolipidosi, deficit enzima glucocerebrosidasi con accumulo glucosilceramide nel sistema RE, meno frequentemente della saponina C (un attivatore enzimatico). La glucosilceramide è una componente essenziale della membrana cellulare di leucociti/eritrociti; dunque, si accumulerà principalmente negli organi emocateretici e nei macrofagi. Forma infantile: coinvolgimento SNC (tetraplegia spastica, strabismo convergente, coinvolgimento bulbare con disfagia, rigurgito, aspirazione, epatosplenomegalia), decesso frequente nel primo anno di vita Cellule ripiene di lipidi in vari organi e tessuti; diagnosi definitiva con dosaggio enzimatico su leucociti o analisi DNA Forma adulto: epatosplenomegalia, patologia scheletrica (dolori, infarti ossei, osteonecrosi), citopenia, pneumopatia interstiziale/ipertensione polmonare, tendenza alle patologie tumorali (mieloma multiplo), senza coinvolgimento SNC Diagnosi: ferritina molto elevata, ACE elevato, TRAP (fosfatasi acida tartrato-resistente) è un marcatore tipico, prodotto da macrofagi pieni di substrato, misurazione enzima nei leucociti Terapia sostitutiva ev ogni 2 settimane: Imiglucerasi, non supera BEE; in alternativa terapia da riduzione del substrato (eliglustat/miglustat) o Malattia di Tay-Sachs e Sandohoff: difetto di una esosaminidasi A, con accumulo di ganglioside GM2, per la quale i soggetti hanno un normale sviluppo fino a 5 mesi, poi alterazione attenzione visiva, iperacusia, ipotonia, cecità. Compaiono spasticità, disturbi della deglutizione, convulsioni e macrocefalia, polmoniti ab ingestis. Esame fondo oculare: macula rosso ciliegia  o Leucodistrofia metacromatica: deficit di Arilsulfatasi A, necessaria per idrolisi dei glicosfingolipidi solfati, che si accumulano nei lisosomi, specialmente nella sostanza bianca del SN, che andrà incontro a demielinizzazione. Presenta un ampio spettro di variabilità di esordio e gravità. Più frequentemente infantile e grave. Esordio tra i 12-18 mesi con difficoltà nella deambulazione, iperestensione del ginocchio, areflessia, atrofia, ipotonia, nistagmo, convulsioni, atrofia ottica, tetraparesi, deterioramento mentale o Malattia di Krabbe: deficit di galattocerebrosidasi, con progressivo accumulo nella sostanza bianca del cerebroside, responsabile di demielinizzazione. Convulsioni, ipertonia, atrofia ottica, grave ritardo mentale per progressiva atrofia cerebrale diffusa e simmetrica. Decesso sui tre anni. MALATTIE PEROSSISOMIALI I perossisomi sono organelli in cui avvengono numerose reazioni come catalasi e ossidazioni. Nelle patologie dei perossisomi si ha accumulo dei precursori degli acidi biliari e degli acidi grassi a catena molto lunga. Vanno sospettate in caso di sindrome poli- malformativa con dismorfismo cranio-facciale e grave danno neurologico. MALATTIA DI ZELLWEGER: difetti della biogenesi dei perossisomi, maggiormente incidente nel nord-America, caratterizzata da dismorfismi facciali (macro/microcefalia, facies appiattita, fontanella anteriore ampia, fronte prominente, occipite piatto, rime palpebrali oblique verso l’alto, epicanto, radice naso larga, palato ogivale, micrognatia, cute ridondante sul collo), ipotonia, convulsioni con ritardo psicomotorio profondo, epatomegalia con ittero prolungato e colestasi intraepatica per difetti dotti intraepatici; difetti scheletrici (condrodisplasia rotula e anca), cisti renali, alterazioni visive (cataratta, glaucoma, retinite pigmentosa, opacità corneali, atrofia nervo ottico), sordità neurosensoriale, criptorchidismo, ipospadia, clitoromegalia. ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATALE: patologia X-linked, che interessa quindi in maniera più grave i maschi emizigoti. I maschi possono manifestare la forma di adrenoleucodistrofia cerebrale, forma più devastante, colpisce fra i 2-12 anni, con deficit cognitivo, riduzione acuità visivo, sordità, atassia cerebellare, emiplegia, convulsioni) oppure una adrenomieloneuropatia maggiormente negli adulti (paraparesi spastica, atassia sensoriale, disturbi urinari e sessuali, insufficienza surrenalica che può precedere anche di anni la patologia). Le indagini diagnostiche per le malattie perossisomiali prevedono il dosaggio dei VLCFA, degli acidi biliari, degli acidi grassi polinsaturi, degli acidi fitanico/pristanico/pipecolico, il dosaggio dei plasmalogeni nei GR. DIFETTI CONGENITI DELLA GLICOSILAZIONE Gruppo di malattie genetiche dovute a difetti di glicosilazione, il processo che consiste nell’aggiunta di zuccheri a specifiche proteine, manifestandosi con sindromi sistemiche. Nel 70% dei casi riguardano l’enzima fosfomannomutasi2 (sindrome di Jaeken o PMM2 CDG) di cui sono note forme a gravità diversa, con disabilità intellettiva, ritardo psicomotorio, ritardo di crescita, enteropatia, anomalie di coagulazione, interessamento cardiaco, epatico, renale. MALATTIE GENETICHE Le malattie rara rappresentano una categoria epidemiologica per cui la frequenza è 38° (iperpiressia >39°), febbricola una temperatura 37-38°. In base alla curva termica si distinguono in continua (oscillazioni 48h, bambino 1 settimana con antibiotici FANS: ibuprofene (febbre, 7,5-10mg/kg ogni 6-8 ore), paracetamolo (febbre, 10-15mg/kg ogni 4 ore), diclofenac (1-12 anni, artrite), acido mefenamico (>6 mesi), piroxicam (>6 anni artrite giovanile)  Fra le malattie gravi che si manifestano con febbre: meningite (rigidità nucale, rash, livello coscienza alterato), encefalite (segni neurologici focali, crisi, livello di coscienza alterato), polmonite (cianosi, tachipnea, alitamento, rientramenti intercostali, crepitii, saturazione bassa), IVU (vomito, anoressia, letargia, irritabilità, disuria, ematuria), artrite settica/osteomielite (tumefazione di un arto o di una articolazione, impotenza funzionale, impossibilità a caricare il peso), Malattia di Kawasaki (febbre per più di 5 gg e almeno 4 delle seguenti manifestazioni cliniche: iniezione congiuntivale bilaterale non essudativa, alterazioni delle labbra e della mucosa orale, esantema polimorfo eritematoso generalizzato, eritema ed edema indurativo palmare e plantare, linfoadenomegalia cervicale) 1. Misurazione temperatura corporea: - misurazione rettale sembrerebbe quella che si avvicina maggiormente alla rilevazione della temperatura centrale, tuttavia, non è raccomandata in quanto invasiva e potrebbe essere influenzata dalla presenza di feci nel retto o mucosite. - misurazione ascellare è facile e ben tollerata nei pazienti di tutte le età - misurazione timpanica: presenta numerose limitazioni legate in massima parte alla manualità dell’operatore e all’età del bambino (curvatura del condotto uditivo e distanza della membrana timpanica), specie nelle prime epoche della vita. La presenza di iperemia o di cerume inoltre può interferire con la misurazione. Può essere utilizzata da operatori esperti in ambito ospedaliero o ambulatoriale. - misurazione orale: è poco sicura e influenzata da numerosi fattori confondenti quali temperatura del cibo o mucositi 2. Identificare le condizioni a rischio di vita (ABCD: pervietà delle vie aeree, respirazione, circolazione, diminuito livello di coscienza). 3. Valutare la presenza o assenza di segni e sintomi che possono essere utilizzati per predire il rischio di severità della malattia secondo il sistema a semaforo: 4. Parametri vitali (FC, FR, sat. O2 ), p.a. se segni di shock o disidratazione 5. Esami di laboratorio: emocromo + formula, funzione epatica/renale, PCR, emocoltura, test urine, urinocoltura Liquor, pannello metabolico, autoimmunità, colture 6. RX torace per sospetto interessamento polmonare 7. Peso 8. Ricercare il focolaio della febbre e controllare la presenza di segni e sintomi che sono associati con malattie specifiche TRATTAMENTO Tutte le Linee Guida sono concordi sul fatto che, sulla base dei dati di efficacia e di sicurezza disponibili, solamente due farmaci possono essere attualmente impiegati come antipiretici in pediatria: l’ibuprofene O il paracetamolo. Ci sono una serie di importanti accorgimenti: utilizzare antipiretici solo se la febbre è associata a malessere; la via orale rimane sempre la prima scelta raccomandata in età pediatrica. La somministrazione rettale va valutata solo in presenza di vomito, calcolare la dose dell’antipiretico sul peso e non sull’età, NON utilizzare acido acetilsalicilico né steroidi. L’impiego di ASA al di sotto dei 15 anni è fortemente controindicato per il rischio di Sindrome di Reye. VACCINAZIONI Il vaccino è una sostanza biologica che, introdotta nell’organismo, agisce da antigene, stimolando l’organismo a produrre una risposta immunitaria attiva e lo rendono capace di resistere alle infezioni (per immunizzazione passiva s’intende invece la somministrazione diretta di anticorpi precostituiti contro il patogeno) La vaccinazione tutela la salute del singolo e contemporaneamente preserva la salute della collettività sia per effetto protettivo diretto sul soggetto vaccinato sia per un effetto protettivo indiretto sui soggetti non vaccinati, perché riduce la circolazione dell’agente patogeno. La prevenzione di importanti malattie infettive, mediante un programma di vaccinazione, è stato nell’ultimo secolo uno dei più importanti progressi della medicina. La prima vittoria è stata ottenuta contro il vaiolo, oggi scomparso in tutto il mondo. L’OMS si è comunque posta altri obiettivi: l’eradicazione della polio, del morbillo e la scomparsa della rosolia congenita. Un programma di vaccinazione è valido quando: è formulato e seguito in maniera corretta, sono ben note le controindicazioni, sono utilizzati preparati sicuri ed efficaci CALENDARIO VACCINALE L’attuale calendario delle vaccinazioni obbligatorie e raccomandate per l’età evolutiva, il cui ultimo aggiornamento è stato effettuato sulla base del Piano Nazionale Vaccini 2017-2019, è il seguente: I minori tra 0-16 anni possono iscriversi a scuola solo se hanno effettuato 10 vaccinazioni obbligatorie e gra V.Obbligatori: poliomielite, difterite, tetano, epatite B*, Haemophilus influenzae B, pertosse, morbillo, parotite, rosolia, varicella V.facoltativi: pneumococco, meningococco, HPV, rotavirus *In caso di madre HBV+ la somministrazione di vaccino è diversa: entro 12-24 ore dal parto, dopo 4 settimane, dopo 8 settimane, 11° mese insieme agli altri nell’esavalente Controindicazioni: immunodeficienza primitiva (deficit immunità cellulare e deficit assoluti dell’immunità umorale, controindicati i vaccini vivi), allergie (necessario ambiente protetto per pz con anafilassi), immunodeficienza secondaria (iatrogena), convulsioni (va eseguita dopo aver determinato la causa delle convulsioni), convulsioni Nei casi in cui il soggetto deve iniziare una terapia immunosoppressiva, come nel caso di un soggetto con MICI che deve assumere immunosoppressori o farmaci biologici, prima bisogna valutare lo stato immunitario del soggetto cioè bisogna andare a vedere se il soggetto ha avuto la varicella, la tubercolosi o le infezioni del complesso TORCH perché se non le ha già contratte è a rischio di contrarle dopo per cui è necessario vaccinarlo per proteggerlo contro queste ipotetiche infezioni, che se contratte in corso di trattamento immunosoppressivo sarebbero pericolose. Se invece bisogna effettuare delle vaccinazioni in corso di trattamento immunosoppressivo in linea di massima si può fare per i vaccini uccisi o derivati antigenici di quel determinato microrganismo, perché al massimo potrei avere una scarsa risposta ma l’importante è che non sia pericoloso perché il soggetto non viene sottoposto al rischio di infezione, mentre sono assolutamente controindicati i vaccini a virus vivo attenuato perché sarebbero pericolosi. PERTOSSE È un’infezione batterica acuta dell’albero tracheobronchiale, il cui agente eziologico è la Bordatella Pertussis. Trasmissione: per via aerogena e con droplets, la contagiosità si estende dalla fine dell’incubazione (7-10gg) fino alla terza-quarta settimana di malattia. Clinica: stadio catarrale (malattia respiratoria aspecifica), stato parossistico (accessi di tosse secca seguiti da inspirazione rumorosa forzata a glottide chiusa ed emissione di muco), periodo di convalescenza (progressiva attenuazione) Complicanze: otite, sinusite, bronchite, polmonite, atelettasie, emorragia congiuntivale, encefaliti, convulsioni Diagnosi: clinica, leucocitosi con linfocitosi, sierologici Terapia: eritromicina (50 mg/Kg/die in 4 somministrazioni per os per 14 giorni). Profilassi attiva con vaccinazione in associazione con il vaccino antidifterico-antitetanico al 3°,5°,11° mese di vita e il richiamo al 6° anno, 12° anno, dopo i 19 ogni 10 aa PAROTITE L’eziologia è virale, virus parotitico della famiglia Paramyxoviridae, ha incubazione di 14-25gg, trasmesso con droplets da 7gg prima a 9gg dopo la classica tumefazione parotidea. Conferisce immunità duratura. Clinica: febbre, cefalea, otalgia, mialgia, tumefazione parotidea mono/bilaterale, talvolta altre ghiandole salivari, dolore masticazione, che si risolve nel giro di 8-10gg. 20% dei casi ha decorso paucisintomatico. Complicanze includono: orchite/orchiepididimite, ooforite, pancreatite, prostatite, mastite, dacrioadenite, tiroidite, meningite, encefalite, mielite, neurite, Guillain-Barrè. Ancor più raramente miocardite, pericardite, artrite, nefrite, congiuntivite/cheratite, labirintite, porpora piastrinopenica, fibroelastosi endocranica. Diagnosi: aumento amilasi, leucocitosi neutrofila, sierologici Terapia: sintomatica DIFTERITE È un’infezione focale provocata da ceppi tossigeni del Corynebacterium diphteriae con interessamento a distanza di vari organi e tessuti per azione della tossina elaborata dal microrganismo. Trasmissione: avviene per contatto diretto (goccioline di saliva disperse da ammalati e portatori sani) ma è anche possibile un contatto indiretto (oggetti contaminati). Incubazione 2-4gg La faringite difterica è caratterizzata da arrossamento ricoperto da chiazze di essudato confluenti con caratteristiche pseudomembrane ben aderenti. Adenopatia satellite, febbre, nausea, vomito; La laringite difterica è caratterizzata da pseudomembrane insieme ad edema che ostacola il transito aereo, causa croup (dispnea, stridore laringeo, disfonia, rientramenti inspiratori); La Rinite difterica è data da essudazione mucopurulenta o emorragica; La Difterite cutanea è data da ulcere croniche senza tendenza alla cicatrizzazione. Complicanze: miocardite, paralisi, lesioni renali, l’exitus per insufficienza respiratoria Diagnosi: tampone faringeo Terapia: neutralizzazione tossina con antitossina difterica, benzilpenicillina im, macrolidi os/im APPARATO RESPIRATORIO Gran parte delle patologie respiratorie in età pediatrica è rappresentata da infezioni delle vie aeree, riguardanti il 50% degli accessi in pronto soccorso. Le più importanti: - Patologie delle alte vie respiratorie (+): faringotonsillite, epiglottite, laringite ipoglottica (o croup) - Patologie delle basse vie respiratorie: bronchiolite, polmonite - Otite media acuta Nel bambino le infezioni respiratorie sono più frequenti perché c'è una maggiore predisposizione data da: differenze anatomiche (calibro ridotto con facilità di ristagno di secrezioni, incompleta differenziazione tissutale, elevata sensibilità vagale), immaturità delle barriere chimico-fisiche, immaturità delle risposte immunologiche. OTITE MEDIA ACUTA Infiammazione acuta dell’orecchio medio con versamento essudativo nella cavità timpanica. L’infiammazione e il conseguente essudato che si produce all’interno dell’orecchio medio, determinano una estroflessione della membrana timpanica con temporanea riduzione della capacità di vibrazione, quindi dell’udito e dolore. Spesso conseguono a una infezione delle vie aeree superiori con edema e chiusura parziale/totale della tuba di Eustachio, con successiva sovrainfezione. Epidemiologia: 80% bambini 5gg, congiuntivite bilaterale senza secrezione, labbra secche arrossate, lingua a fragola/violacea, edema delle estremità a cui segue desquamazione di mani/piedi a partenza della regione intorno alle unghie Manifestazioni a carico delle estremità con edema dei piedi e/o delle mani cui fa seguito, durante la seconda settimana di malattia, una caratteristica desquamazione lamellare delle dita delle mani e dei piedi, a partenza dalla regione intorno alle unghie; eritemi con distribuzione tronco-arti-addome-inguine Linfoadenopatia dura, lievemente dolente - Forma classica: febbre elevata da più di 5 giorni associata a 4 dei segni clinici. La complicanza più temibile è rappresentata dagli aneurismi coronarici, la cui incidenza viene ridotta dal 15-25% a meno del 5, quando i pazienti sono trattati con immunoglobuline entro il decimo giorno dall'esordio della febbre. - Forma incompleta: pazienti che, in associazione alla tipica febbre, non presentano il numero sufficiente di criteri diagnostici, pur presentando alterazioni coronariche. Tale forma più frequente nei bambini 8mm. MALATTIA DI BECHET Malattia infiammatoria cronica multisistemica recidivante, spesso associata ad aplotipo HLAB51. Caratterizzata da ulcere orali ricorrenti (>3/anno), ulcere genitali ricorrenti, uveite, vasculite retinica, eritema nodoso, pseudo-follicolite, test patergia positivo (formazione di papula-pustola 24-48h dopo puntura dermica), TVS/TVP, coinvolgimento GI, SNC (encefalite, paralisi nervi cranici), artrite periferica, sacroileite, epididimite. Terapia: prednisone + azatioprina/ciclofosfamide, anti-TNFa, talidomide GRANULOMATOSI DI WEGENER Vasculite granulomatosa necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro, che colpisce frequentemente le vie aeree superiori e inferiori ed i glomeruli. Clinica: - Vie aeree: sinusite purulenta/ematica, con possibile perforazione del setto, stenosi tracheale, otite media, noduli polmonari ed eventuali cavitazioni, emorragia alveolare, tosse, dispnea. - Rene: GMN focale e segmentaria rapidamente progressiva - Cute, occhi: rash, porpora, noduli sottocutanei, ulcere, congiuntivite, uveite, proptosi, lesioni retiniche - SNC: mononeurite multipla, neurite dei nervi cranici, vasculite cerebrale granulomatosa - Ischemia miocardica, pericardite Diagnosi: VES, PCR, anemia, leucocitosi, proteinuria, ematuria, ipergammaglobulinemia, positività c-ANCA (proteinasi 3, citoplasmatico), FR Terapia: prednisone 1mg/kg/die poi scalare per 6 mesi + ciclofosfamide 2mg/kg/die per os per 6-12 mesi. Mantenimento con azatioprina o MTX VASCULITE DI CHURG-STRAUSS Granulomatosi allergica e vasculitica con necrosi fibrinoide, e infiltrazione eosinofila. Colpisce elettivamente i seni paranasali, polmone, cuore. Caratterizzata da una fase di atopia (rinite, asma grave, poliposi nasale), una seconda fase di eosinofilia ematica/tissutale e una fase vasculitica necrotizzante. Clinica: asma, rinite, sinusite, infiltrati nodulari migranti, miocardiopatia restrittiva, vasculite coronarica, pericardite costrittiva, dolori addominali, mononeurite, porpora, noduli sottocutanei, interessamento renale meno grave e meno frequente. Diagnosi: VES, PCR, leucocitosi, ipereosinofilia >1000, positività p-ANCA (mieloperossidasi, peri-nucleare) Terapia: prednisone 1mg/kg/die con associazione di ciclofosfamide per i casi più gravi POLIANGIOITE MICROSCOPICA Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi di piccolo calibro NON granulomatosa. Clinica: emorragia alveolare, GMN/IRC (NO ipertensione), porpora, mononeuriti, emorragia GI, dolore addominale Diagnosi: p-ANCA, VES, PCR, anemia, leucocitosi, trombocitosi, esame urine, creatinina Terapia: migliore prognosi della Wegener, stessa terapia SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE Patologie genetiche AR/AD/multifattoriali caratterizzate da episodi febbre periodica (intervallo regolare come PFAPA)/ricorrente (periodo variabile come febbre mediterranea) STEREOTIPATI, quindi 3+ episodi di FUO, in un periodo di sei mesi, a distanza di almeno una settimana uno dall’altro, che insorgono spontaneamente in assenza di autoanticorpi o linfociti specifici, con le medesime caratteristiche. Sono dovute ad alterazioni dell’immunità innata (IL-1B mediata). Epidemiologia: nella maggior parte dei casi insorgono nei primi 10 anni di vita Clinica: febbre (anche alta) e altre sintomi che intercorrono con frequenza più o meno regolare, con corteo sintomatologico ripetitivo, con periodi intercritici di completo benessere (crescita regolare), senza causa infettiva identificabile. Diagnosi: anamnesi (viene innanzitutto esclusa l’eziologia infettiva, valutare familiarità ed eventuale consanguineità, etnia), valutare periodicità in follow-up di 9-12 mesi tramite diari febbrili, parametri laboratorio (neutrofili, ves, pcr, SAA) risultano aumentati durante la fase acuta rientrando nel limite di normalità, analisi genetica. Si può calcolare lo score di Printo, che calcola il rischio di avere PFAPA (FEBBRE PERIODICA CON FARINGITE ADENITE ED AFTE DEL CAVO ORALE) Rappresenta il 90% delle sindromi autoinfiammatorie, NON è di natura genetica, ma multifattoriale/sconosciuta. Ha una durata febbrile di 3 giorni circa ed intercorre ad intervalli precisi. Si associa ad afte del cavo orale, placche alle tonsille, linfoadenomegalia cervicale, talvolta dolori addominali/articolari. Regredisce spontaneamente in età scolare, talvolta possono ripresentarsi in età adulta. Viene usato trattamento sintomatico con antipiretici/dolorifici. Una singola dose di cortisone caratteristicamente induce rapido sfebbramento, comportando però un riavvicinamento degli episodi febbrili. In alcuni casi si effettua tonsillectomia con benefici è importante escludere faringite da streptococco, neutropenia ciclica FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE Si associa a mutazioni del gene MEFV, diffusa nel bacino mediterranea (Sud Italia, turchi, arabi, ebrei, armeni) ha durata febbrile di 1-3 giorni, associata a dolore addominale simil-appendicite/toracico (infiammazione sierose), vomito/diarrea, dolore/gonfiore testicolare, rash cutaneo erisipeloide, dolore/tumefazione solitamente monoarticolare Risponde alla colchicina, biologici anti-IL1b (canakinumab). Rischio di sviluppo amiloidosi se non trattata. SINDROME DA IPER-IGD O DEFICIT DI MEVALONATO-CHINASI Diffusa soprattutto in nord-Europa (Olanda), dovuta a mutazioni del gene MVK, ha durata febbrile di cinque giorni, associata a rash cutaneo, linfoadenomegalia cervicale, dolore addominale, epatomegalia, vomito, dolore articolare, afte orali Durante gli attacchi può essere rilevato acido mevalonico nelle urine In alcune persone si associa ad alti livelli di IgD Risponde ad anakinra, canakinumab TRAPS (SINDROME ASSOCIATA A DIFETTO DEL RECETTORE DEL TNF) Dovuta a mutazioni del gene TNFRSF1A, è autosomica DOMIANANTE, ha durata febbrile di 7-21 giorni, spesso associata ad eventi trigger stressogeni e a sintomi come a dolore muscolare, rash cutaneo eritematoso/dolente/caldo, dolore addominale con vomito/diarrea, gonfiore/dolore palpebrale con congiuntivite, dolore/tumefazione articolare. Se non trattata, nel 20% dei casi dà amiloidosi Risponde ad anakinra, canakinumab CRIOPIRINOPATIE Dovute a mutazioni del gene NLRP3, comprendono tre condizioni a gravità crescente: orticaria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells, e la CINCA (cronica infantile neurologica cutanea articolare). Caratterizzata da febbre “capricciosa”, associata a rash maculo papulare/orticaria, dolori addominali/toracici, congiuntivite non secretiva, uveite, cefalea, dolore/tumefazione articolare, talvolta sordità NON reversibile, meningite cronica asettica. I sintomi possono essere scatenati dal freddo. Può complicare con amiloidosi Risponde ad anakinra, canakinumab NEUROLOGIA L’esame neurologico deve valutare se il bambino ha avuto uno sviluppo neurologico fisiologico. Il bambino, a differenza dell’adulto, va incontro ad accrescimento e ad ogni età dovrebbe raggiungere un certo numero di traguardi e sviluppare un certo tipo di abilità, se queste tappe non vengono raggiunte ad una determinata età cronologica, si parla di ritardo dello sviluppo; se queste tappe vengono raggiunge per poi essere perse, si parla di regressione Cause di ritardo dello sviluppo: fisse (cromosomopatie), progressive (malattie da accumulo) Causa di regressione: encefalopatia progressiva (es: malattia da accumulo) CONVULSIONI Una convulsione è un fenomeno parossistico, improvviso, isolato o ricorrente e transitorio da alterazione del sistema nervoso. Possono avere patogenesi varia: epilessia, febbre, alterato metabolismo, infezioni, PCI EPILESSIA Malattia caratterizzata dalla ricorrenza di crisi epilettiche, parziali (riguardano gruppi di neuroni specifici, con alterazioni a carico di determinati gruppi muscolari) /generalizzate (alterazioni generalizzate) di tipo tonico (contrazioni persistenti), tonico-clonico (fase tonica a cui seguono contrazioni ripetute e recupero), miocloniche (contrazioni violente e brevissime di alcuni gruppi muscolari), atoniche Vi sono poi le crisi non convulsive (assenze): caratterizzate da breve sospensione della coscienza, in cui il bambino interrompe ciò che sta facendo, tiene lo sguardo fisso, non risponde, cade, poi riprende non ricordando nulla. L’eziologia è sconosciuta, legata a mutazioni, dovute ad asfissia perinatale, a displasia corticale, a postumi di meningite. Sindromi epilettiche: - Sindrome di West: colpisce i neonati da 4-12 mesi 1/150k, è in genere dovuta a lesioni organiche del SNC, e quindi in genere associata a ritardo dello sviluppo psicomotorio e anomala obiettività neurologica. Si manifesta con spasmi in flessione, specie del tronco, causanti vomito ritardo psicomotorio ed EEG caratteristico (ipsaritmia). Si usano vigabatrin, ACTH. Può evolvere in Lennox-Gastaut. - Sindrome di Lennox-Gastaut: è anch’essa spesso legata a lesioni organiche del SNC, tipica dell’età 1-8 anni, 1/5k, associata a ritardo psicomotorio, crisi polimorfe farmacoresistenti, deterioramento cognitivo. Può evolvere in stato epilettico e prognosi infausta. - Sindrome di Dravet (epilessia mioclonica severa dell’infanzia): insorge nel primo anno di vita, ha prognosi grave e ritardo psicomotorio e del linguaggio ingravescente, 1/20k. Si hanno crisi cloniche unilaterali generalizzate, di lunga durata, con febbre, a cui possono associarsi assenze atipiche. - Sindrome di Janz (epilessia mioclonica giovanile): rappresenta il 6% delle epilessie giovanili, massima incidenza 12-18 anni, talvolta associata a crisi di assenze e/o crisi tonico-cloniche. SI manifesta con mioclonie bilaterali soprattutto a livello degli arti superiori, tendenzialmente al risveglio o dopo stress psicologici/fisici. Può essere scatenata da SLI Acido valproico - Piccolo male: è caratterizzato da assenze e da EEG patologico - Grande male: è caratterizzato da crisi generalizzate, con perdita di coscienza, spesso precedute da aura, un EEG sarebbe patologico L’aura epilettica è un insieme di eventi, di carattere vario, che possono essere disorientamento, allucinazioni visive/uditive/olfattorie, acufeni, paure; sono di breve durata e possono preannunciare un attacco epilettico CONVULSIONI FEBBRILI Per convulsioni febbrili (CF) si intendono eventi critici parossistici convulsivi occasionali che si verificano durante episodi febbrili, con temperatura corporea superiore a 38°, in bambini che non presentano segni di infezione acuta del sistema nervoso centrale e che non presentano rilievo anamnestico di precedente convulsione in assenza di rialzo termico. Epidemiologia: forma di convulsione più comune dell’infanzia, solitamente fra 6 mesi e 5 anni, con picco massimo prima dei 2 anni. Patogenesi: legata a Immaturità del SNC e delle connessioni sinaptiche, alterazione delle citochine infiammatorie, predisposizione genetica, predisposti coloro che hanno avuto eventi patologici pre/perinatali, spesso associata a sesta malattia Tutte le convulsioni febbrili si associano a perdita di coscienza (mancata risposta agli stimoli verbali e tattili) e manifestazioni motorie di tipo atonico/clonico/tonico/tonico-clonico Possono presentarsi inoltre con manifestazioni minori come fissità dello sguardo, rotazione dei bulbi verso l’alto, rilascio degli sfinteri In alcuni casi quando la crisi supera i 15-20 minuti oppure quando si presentano crisi brevi ma subentranti, senza ripresa del normale stato di coscienza tra una e l’altra, si configura un quadro di stato di male. Quest’ultimo rappresenta un’urgenza medica e neurologica associata a morbilità e mortalità a breve termine non elevate. Si distinguono in semplici (generalizzate, 15 min, >1/die, >1 per evento febbrile) Indicazioni ricovero: nei soggetti di età < 18 mesi è opportuno il ricovero/osservazione per almeno 24h per valutare la presenza di eventuali infezioni acute del SNC (perché sotto i 18 mesi riuscire a diagnosticare una meningoencefalite è molto più difficile, dato che mancano i segni caratteristici, non c’è la rigidità nucale; pertanto l’osservazione è necessaria); I soggetti di età ≥ 18 mesi non necessitano di ricovero se, dopo adeguata osservazione clinica non inferiore alle 2 ore, risultino clinicamente stabili dopo la crisi e non presentino deficit neurologici post-critici né segni di infezione del SNC. DD: Sincope febbrile; processi infettivi, post-vaccinali, cause metaboliche, brividi (coscienza intatta), deliri (agitazione, turbe sensorio), spasmi affettivi (pianto, crisi di panico) Diagnosi: per esclusione nelle forme sospette complicate, esami ematochimici, rachicentesi (sospetto meningite/encefalite), EEG, TC/RM Approccio domestico: mantenere la calma, allentare abbigliamento intorno al collo, fare assumere decubito laterale, non forzare apertura bocca, osservare il tipo/durata crisi, non dare farmaci/liquidi oralmente La crisi semplice si risolve in autonomia in 2-3 minuti, altrimenti si dovrebbe somministrare diazepam rettale, ripetibile, allertare 118 In ospedale: monitorare parametri vitali, disostruzione eventuale di vie aeree, somministrare ossigeno se 6 mesi o fenobarbital in 1-2 somm 1 vena. - Shunt DX-SX (cianogene): o ritorno venoso polmonare anomalo totale, o tetralogia di Fallot (aorta a cavaliere, stenosi polmonare, DIV, ipertrofia VDX): l'emodinamica della ToF è essenzialmente correlata con l'entità della stenosi polmonare: se questa è serrata, una quota importante della portata ventricolare destra viene convogliata attraverso il DIV in aorta, con conseguente ipoafflusso polmonare e desaturazione sistemica se, invece, l'ostruzione è di media entità attraverso il DIV si realizza uno shunt prevalente sin-dx con lieve iperafflusso polmonare ed assente o lieve desaturazione sistemica (Fallot roseo). CLINICA: la manifestazione clinica caratteristica del Fallot classico è la cianosi, la cui precocità e gravità dipendono dal grado di stenosi polmonare; ad essa sono correlati l'iperpnea e la facile stancabilità. Tipico della ToF è il fenomeno dello "squatting" (accovacciamento): posizione che il bambino maggiore di 2 anni assume durante uno sforzo fisico (deambulazione, gioco) e che determina la compressione dei grossi vasi arteriosi degli arti inferiori con conseguente aumento delle resistenze sistemiche e la compressione dei grossi vasi venosi con riduzione del ritorno venoso al cuore con il risultato di una riduzione transitoria dello shunt dx-sin e quindi della cianosi. Nel lattante sono frequenti le crisi anossiche, caratterizzate da accentuazione ingravescente di cianosi, iperventilazione parossistica, sincope e talora convulsioni, che insorgono nelle situazioni in cui vi è un aumentato ritorno venoso al cuore (risveglio, pianto, pasto). TERAPIA: - terapia medica è limitata alla prevenzione ed al trattamento delle crisi anossiche: la profilassi viene effettuata con il propanololo per os; per il trattamento bisogna sedare il bambino, fargli assumere la posizione genupettorale, correggere l'acidosi metabolica e somministrare propanololo endovena. - trattamento chirurgico correttivo: la maggior parte dei pazienti viene operata entro i 6 mesi di vita e comunque i tempi dell'intervento sono condizionati dalla gravità della lesione. L'intervento consiste nella resezione dell'ostacolo all'efflusso destro, nella chiusura del DIV e nell'allargamento se necessario delle arterie polmonari. atresia polmonare: assenza della valvola polmonare, dipendenza dal dotto di Botallo, cianosi severa, ipossiemia. Pg e chirurgia. atresia tricuspide: assenza della valvola accompagnata da VnDx iposviluppato. Cianosi. ventricolo unico: Mancanza anatomica/funzionale di un ventricolo. Previsto percorso in 3 step con intervento di Fontan entro il terzo/quinto anno di vita, portando il sangue venoso sistemico direttamente in arteria polmonare trasposizione grandi arterie: inversione di aorta e arteria polmonare, con conseguente circolazione del sangue deossigenato nell’organismo e di quello ossigenato a livello dei polmoni. Si manifesta alla nascita con grave cianosi. Dipendente da DIV e Dotto di Botallo pervi. Si dà prostaglandina, settostomia atriale con catetere, intervento di riposizionamento dei vasi. tronco arterioso comune: difetto congenito nel quale dal cuore si dirama un singolo vaso sanguigno di grosso calibro al posto di un’arteria polmonare e un’aorta. Il sangue dal lato dx (deossigenato) e dal lato sx (ossigenato) lasciano quindi il cuore da un unico vaso che trasporterà una miscela. Causa cianosi, insufficienza cardiaca. Si fa trattamento medico per insufficienza cardiaca seguito da chirurgia. - Cardiopatie con ostruzione agli efflussi ventricolari: o stenosi polmonare: ostacolo all'efflusso ventricolare destro che può essere localizzato a livello della valvola polmonare, a livello infundibolare spesso assodata a difetto interventricolare; a livello sopravalvolare L'ostacolo provoca aumento del post-carico e aumento della pressione VD CLINICA: le stenosi di grado lieve e moderato sono asintomatiche; l'ostruzione severa è caratterizzata da facile stancabilità e dispnea; Valvuloplastica con palloncino/stent nella stenosi critica quando gradiente >50mmHg o chirurgia o stenosi aortica: si ha una forma critica, dotto-dipendente a esordio neonatale caratterizzato da scompenso a bassa portata  (polsi iposfigmici - oliguria - dispnea - acidosi metabolica - edema polmonare); forma severa caratterizzata da scarso accrescimento e scompenso nei primi mesi di vita; forma lieve- moderata che può rimanere asintomatica per anni. EVOLUZIONE: la prognosi è fatale nella forma critica del neonato non trattata. Le altre forme esitano, di solito in età adulta, in insufficienza cardiaca per il progressivo aumento dell'entità della stenosi. TERAPIA: nei neonati con stenosi critica è necessario provvedere immediatamente dopo la nascita alla infusione di prostaglandine (PGE2) per mantenere il dotto arterioso pervio e procedere alla valvuloplastica percutanea con palloncino. Nelle età successive, l'intervento è indicato nelle forme sintomatiche o con un gradiente di picco superiore ai 50-60 mmHg. o coartazione aortica: restringimento tra arco aortico ed aorta discendente a livello del dotto arterioso. Si verifica per ispessimento interno che riduce eccentricamente le dimensioni del lume aortico o ipoplasia estesa all'arco aortico dopo l'origine dell'arteria anonima. Può presentarsi isolata o associata a DIV e a PDA, ad aorta bicuspide, ad anomalie della mitrale e a stenosi subaortica. FISIOPATOLOGIA: nella forma ad esordio neonatale, di solito associata a DIV e/o ad altre malformazioni cardiache, la perfusione del circolo sistemico distale è assicurata dalla pervietà del dotto arterioso e la chiusura di questo determina ipoperfusione sistemica con progressiva insufficienza renale e stasi polmonare; nelle forme ad esordio più tardivo, senza dotto-dipendenza, prevale l'aumento della pressione nel ventricolo sinistro, nell'aorta ascendente e nei vasi epiaortici. CLINICA: nella forma neonatale sono presenti i segni dello scompenso cardiaco, che precipita dopo la chiusura del dotto arterioso e l'esame obiettivo evidenzia scomparsa dei polsi femorali, cardiomegalia, soffio sistolico apprezzabile soprattutto in regione interscapolo-vertebrale sinistra con II tono polmonare rinforzato e riduzione della pressione agli arti inferiori rispetto ai superiori. Terapia: nella forma neonatale, si deve mantenere aperto il dotto arterioso con la somministrazione di PGE2 fino all'intervento chirurgico che consiste nella resezione della zona ristretta con successiva anastomosi termino-terminale o nell'utilizzo della succlavia per allargare il tratto stenotico (flap della succlavia). È possibile la recidiva a distanza. Nelle forme più tardive l'intervento va eseguito prima possibile per preservare il ventricolo sinistro dal sovraccarico pressorio e per prevenire l'ipertensione arteriosa che, se si instaura, rischia di essere irreversibile o interruzione dell’arco aortico: completa discontinuità tra il tratto ascendente e quello discendente dell'aorta, che sono uniti talora solo da un cordoncino fibroso. A seconda della sede dell'interruzione si distinguono: tipo A (interruzione distale all’origine della succlavia sx), tipo B (interruzione tra carotide sx e succlavia sx, Di George), tipo C (tra anonima e carotide sx) È sempre associato un DIV con potenziale stenosi subaortica, possibile associazione ad altre malformazioni. In questa cardiopatia il circolo sistemico a valle dell'interruzione è dotto-dipendente: quando il dotto si chiude e le resistenze polmonari cadono è inevitabile lo scompenso cardiaco con edema polmonare ed ipoperfusione sistemica, soprattutto a carico dei reni. CLINICA: alla chiusura del dotto arterioso compare tachipnea, tachicardia, oligo-anuria, acidosi metabolica, ipossia ed ipercapnia. Importante è il riscontro clinico della scomparsa dei polsi periferici a valle dell'interruzione: nel tipo A non si palpano i polsi femorali, nei tipi B e C anche il polso radiale sinistro non è apprezzabile. TERAPIA: trattare lo scompenso, correggere l'acidosi e somministrare PGE2 in attesa dell'intervento chirurgico che consiste nella ricostruzione della continuità tra aorta ascendente e discendente con un anastomosi termino- terminale diretta o cuore sx ipoplasico: è la causa più comune di morte per cardiopatia congenita nel primo mese di vita. Data dall’associazione di anomalie delle sezioni cardiache sinistre atresia o stenosi grave della mitrale e/o della valvola aortica, ipoplasia dell'aorta ascendente e/o interruzione dell'arco aortico, ipoplasia del ventricolo sinistro CLINICA: durante la vita fetale e nei primi giorni di vita la cardiopatia è ben tollerata perché il  ventricolo destro riesce a perfondere in via retrograda, attraverso il dotto arterioso, l'aorta ascendente e quindi i vasi del collo e le coronarie. Con la chiusura fisiologica del dotto si determina la riduzione della portata sistemica con comparsa di una sindrome da bassa gittata: pallore, diminuzione dei polsi periferici, oliguria fino all'anuria, congestione venosa polmonare, acidosi metabolica grave e scompenso cardiaco. TERAPIA: l'immediata perfusione di PGE2, mantenendo pervio il dotto, consente di mantenere una soddisfacente perfusione sistemica in attesa di una inderogabile decisione chirurgica: trapianto cardiaco neonatale, intervento ricostruttivo - Miscellanea: trasposizione congenitamente corretta delle grandi arterie (sono invertiti anche i ventricoli), malattia di Ebstein (anomalia della tricuspide con reflusso, correlata a litio durante gravidanza, può dare cianosi, aritmie), anomalie coronarie, prolasso mitralico SCOMPENSO CARDIACO Lo scompenso cardiaco può essere definito come l'incapacità del cuore a garantire una portata circolatoria adeguata alle richieste metaboliche dell'organismo. I meccanismi eziopatogenetici dello scompenso possono essere distinti in: sovraccarico di volume (cardiopatie con shunt sin- dx e insufficienze valvolari); sovraccarico di pressione (cardiopatie ostruttive); depressione primaria della contrattilità miocardica (miocarditi, miocardiopatie, nel neonato ipossia, ipocalcemia e ipoglicemia, gravi e prolungate alterazioni della frequenza come tachicardie e bradicardie). In un primo momento entrano in azione, per aumentare la portata, meccanismi automatici di compenso: l'aumento del volume telediastolico (legge di Starling), l'ipertrofia miocardica e l'aumento della attività simpatica che agiscono positivamente sulla contrattilità e la frequenza; l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone che modifica le resistenze periferiche e il volume circolante. Quando progressivamente l'efficacia dei meccanismi di compenso viene meno compaiono i sintomi dell'insufficienza cardiaca: tra i segni generali spiccano: difficoltà dell'alimentazione, scarso accrescimento, sudorazione eccessiva e ingiustificata legata all'aumento dell'attività simpatica; segni della compromessa funzionalità miocardia (cardiomegalia, tachicardia, iposfigmia e ritmo di galoppo alla ascoltazione), segni di congestione polmonare (dispnea, tosse, rilievo all'ascoltazione del torace di rantoli e, frequentemente nel lattante, di un reperto asmatiforme), segni di congestione venosa e ritenzione (epatomegalia, turgore dei vasi del collo, edemi, nel lattante più evidenti al volto, e oliguria) Terapia: digitale, dopamina+dobutamina (scompenso grave), diuretici (furosemide + spironolattone), ACE-inib (captopril, enalapril), supporto ventilatorio EMATOLOGIA ANEMIE L'anemia (dal greco "senza sangue") consiste in una riduzione della quantità di emoglobina/ematocrito 25% blasti, tipizzazione, se ipocellulare fare biopsia ossea), Rx torace, puntura lombare acido urico, LDH, creatinina, azotemia, ipercalcemia (proteina simil-PTH rilasciata e infiltrazione ossea), transaminasi, riduzione Ig Terapia: si tende a trattare i pz per un totale di 2 anni, con percentuale di guarigione di 70-80%, arrivando al 90% per alcune forme. La recidiva extramidollare/midollare/combinata può insorgere nel 60% dei casi durante la terapia, nel 20% dei casi entro l’anno di fine trattamento e il resto successivamente. 1. FASE DI INDUZIONE: ha lo scopo di ottenere la remissione completa (assenza di clinica, conta nella norma, 80% dei casi è dovuta a traslocazione 11-22 (proteina chimerica EWSR1-FL1) Clinica: dolore localizzato, anche notturno, tumefazione, febbre, malessere. Metastatizza a polmone, midollo osseo, ossa Terapia: CT, chirurgia, RT, trapianto cellule staminali emopoietiche EPATOBLASTOMA Tumore embrionale originante dai precursori epatocitari, raro 1/500k, diagnosticato solitamente nei primi 3 anni di vita. Sporadico, talvolta associato a malformazioni (atresia vie biliari) e sindromi familiari (Beckwith-Wiedemann, FAP) Clinica: addome disteso, dolorabile alla palpazione Aumento AFP Prevede CTnad (cisplatino + doxorubicina) + chirurgia LAMINOPATIE Gruppo di patologie con variabilità fenotipica in base alla mutazione delle proteine lamina A/C (derivano dallo stesso gene per uno splicing alternativo), la quale rappresenta una proteina che tappezza l’interno della membrana nucleare di tutte le cellule, prende contatti con la cromatina e fattori trascrizionali, e con i pori nucleari, quindi attraverso queste, con le proteine del citoscheletro. La laminina A è più lunga e presenta il dominio terminale CAAX, importante per la localizzazione nella membrana nucleare. A livello post-traduzionale, si ha farnesilazione (aggiiunta acido grasso) a livello della cisteina del dominio CAAX, che permette alla proteine di raggiungere la membrana nucleare; a questo punto si hanno degli step di maturazione (clivaggio del radicale farnesilico, eliminazione degli amminoacidi alifatici terminali per opera di una metalloproteasi RCE1, metilazione della cisteina e taglio ulteriore della porzione C-terminale) che portano alla lamina matura. - DISTROFIA MUSCOLA DI EMERY DREIFUSS: mutazione nella porzione N-terminale e cardiomiopatie dilatative - Distrofia dei cingoli - Charcot Marie tooth - Lipodistrofie AD parziali: mutazione porzione centrale - Senescenza precoce: mutazione della porzione C-terminale o della metalloproteasi con l’accumulo di intermediari di farnesilazione risulta tossica per la cellula, con induzione di apoptosi e senescenza precoce. Sindrome di Hutchinson-Gilford: deficit crescita, alopecia, atrofia sottocute, aterosclerosi, ipercolesterolemia, ossa sottili, assenza/ipoplasia falangi, exitus seconda decade Sindrome di Werner: invecchiamento precoce, cataratta, bassa statura, incanutimento dei capelli, difetti cutanei, sviluppo tumori cutanei/mesenchimali Osteodisplasia mandibolo-acrale (mutazione N-terminali): aumento di adipe nel collo, assottigliamento cutaneo, alopecia, agli arti, displasia delle falangi distali fino ad osteolisi (può coinvolgere anche la clavicola), micrognatia. SINDROMI LIPODISTROFICHE La leptina è un ormone peptidico che viene prodotto dal tessuto adiposo, il quale è da considerare una grossa ghiandola endocrina; essa va ad agire sui neuroni interagendo con i recettori delle melanocortine, inducendo la sazietà, con conseguente riduzione dell’assunzione di cibo, avendo l’obiettivo di conservare il peso ideale. Le mutazioni del gene della leptina in omozigosi portano all’incapacità di produrre la stessa, con obesità di grado elevato in età pediatrica e bassi livelli di leptina (nell’obesità classica la leptina è elevata, ma si ha resistenza) o alta con mutazione recettoriale. La leptina è implicata anche nell’induzione della pubertà e nella funzione immunitaria per lo stimolo proliferativo dei linfociti T. MSH, ACTH ed endorfine sono prodotte dalla POMC, una mutazione di quest’ultimo gene può dare deficit di ACTH (iposurrenalismo, obesità precoce, ipopigmentazione di pelle e capelli) così come una mutazione di PCSK1 (enzima di clivaggio) Malattie ereditarie AR/AD rare, rappresentanti un gruppo eterogeneo di patologie con perdita di tessuto adiposo. Si distinguono in - LIPODISTROFIE GENERALIZZATE: condizioni nelle quali il tessuto adiposo manca in tutto il corpo, relativamente più frequenti in età pediatrica  - LIPODISTROFIE PARZIALI: più spesso esordiscono in pubertà, visibili meglio in età adulta, molto eterogenee, con perdita parziale di tessuto adiposo a cosce/braccia, talvolta associate a xantomi eruttivi In assenza di tessuto adiposo, si avrà assenza di leptina, quindi iperfagia, e il glucosio in assenza del deposito lipidico, verrà stipato a livello epatico sotto forma di trigliceridi; iperglicemia, sensibilità al freddo L’assenza di leptina si ripercuote sul GnRh e la produzione di gonadotropine con ipogonadismo ipogonadotropo L’insulina agisce a livello dell’ovaio stimolando la teca ovarica → ipertricosi, PCOS, virilizzazione Possono essere classificate come ereditarie (mutazioni genetiche) e acquisite (autoimmunità) In base alla mutazione: - Congenite generalizzate autosomiche recessive: AGPAT2, codificante per fosfo-acilglicerolo-aciltrasferasi, enzima chiave per la sintesi dei fosfolipidi e Tg; quindi, gli adipociti saranno presenti ma senza trigliceridi. BSCL2 codificante per la sepina, proteine struttura sulla membrana delle vescicole lipidiche, responsabile della fusione delle stesse, con conseguente inefficiente accumulo di Tg. CAV1 codificante per la caveolina, componente integrale delle caveole, i domini di membrana degli adipociti, importanti per internalizzare VLDL/LDL (pinocitosi) PTRF codificante per la cavina, collaborante delle caveoline (fattore di trascrizione) PPAR-gamma, AKT2 (effettori del recettore insulinico, per sintesi di glicogeno), perilipina 1 (componente droplets lipidiche) - Familiari parziali autosomiche dominanti: forme dell’adulto, tra cui la più importante è quella che coinvolge la lamina, proteina nucleare (sindrome di Dunnigan). La distribuzione del grasso è normale nell’infanzia e cambia con l’avanzare dell’età, preservando il collo e il volto. Terapia: dieta, metformina, tiazolindinedioni, insulina, fibrati, statine (riducono anche farnesilazione), plasmaferesi LEPTINA SORDITA’ Le ipoacusie interessano il 4% della popolazione di età