Nutrition - Métabolisme Martial - Notes de Cours - PDF

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NUTRITION CM Métabolisme martial 1A RT : Dina DRABNI Date : Cristolink,2019 RB : Léa MENGUELTI et Manjula RAGHAVAN Prof : Dr Stéphane Moutereau PLAN DU COURS I. Introduction.......................................................................................................................................................................... 2 II. Homéostasie martiale et généralités sur le fer.................................................................................................................. 2 A. Homéostasie.................................................................................................................................................................... 2 B. Le fer dans l’univers........................................................................................................................................................ 3 C. L’histoire du fer dans la médecine................................................................................................................................. 3 D. Le fer dans l’environnement alimentaire....................................................................................................................... 3 E. Le fer dans l’organisme.................................................................................................................................................. 3 F. Ses actions....................................................................................................................................................................... 4 G. Exemples de molécules contenant du fer..................................................................................................................... 4 H. Répartition du fer............................................................................................................................................................. 4 I. Le cycle du fer................................................................................................................................................................. 5 J. Régulation du métabolisme du fer................................................................................................................................. 5 III. Absorption du fer par l’organisme................................................................................................................................. 5 A. Absorption du fer............................................................................................................................................................ 5 B. Absorption de l’hème...................................................................................................................................................... 6 C. Cellule et fer : un modèle dynamique............................................................................................................................ 6 D. Résumé de l’absorption du fer....................................................................................................................................... 6 IV. Le transport du fer........................................................................................................................................................... 7 A. Transferrine...................................................................................................................................................................... 7 B. Formes de transport........................................................................................................................................................ 8 C. Acquisition du fer par les cellules : les récepteurs de la transferrine........................................................................ 8 D. Cycle de la transferrine................................................................................................................................................... 9 E. Rôles du récepteur à la transferrine : RTrf et ferritine................................................................................................. 9 V. Érythropoïèse et fer........................................................................................................................................................... 10 A. Érythropoïèse : données générales............................................................................................................................. 10 B. Pathologies liées à la Régulation du Fer dans l'Organisme...................................................................................... 10 VI. Coordination fer/hème.................................................................................................................................................. 10 A. La biosynthèse de l’hème............................................................................................................................................. 10 B. Pathologies liées au métabolisme de l'hème.............................................................................................................. 11 VII. QCMs d’entraînement.................................................................................................................................................... 12 A. QCMs d’entraînement.................................................................................................................................................... 12 B. QCMs d’entraînement des années précédentes......................................................................................................... 12 Page 1 sur 14  I. Introduction L'hémostase du fer est le processus de régulation du fer dans le corps, crucial pour les fonctions corporelles telles que la production de globules rouges et le transport de l'oxygène. Elle maintient l'équilibre entre l'absorption du fer dans l'intestin, le stockage dans le foie (sous forme de ferritine), et la libération selon les besoins. Les déséquilibres peuvent entraîner des problèmes de santé, tels que l'anémie en cas de carence en fer, ou une surcharge en fer pouvant endommager les organes. Le système de régulation implique des protéines, notamment l'hormone hépatique hepcidine, qui contrôle l'absorption et la libération du fer. Dans l’organisme, le fer est principalement réparti en 3 catégories : ▪ Le fer de transport (ou sérique) : C'est le fer qui se trouve dans le sang/plasma, principalement sous forme lié à la transferrine. La transferrine est une protéine qui transporte le fer dans le sang et le délivre aux cellules qui en ont besoin, notamment aux cellules sanguines et aux cellules productrices de globules rouges. Elle peut être mesurée par des analyses sanguines, pour évaluer le statut en fer d'une personne. ▪ Le fer de réserve (ou ferritine) : Le fer en excès dans l'organisme est stocké principalement dans le foie, mais aussi dans la rate et la moelle osseuse, sous forme de ferritine. La ferritine permet de garder le fer à disposition pour une utilisation future, lorsque le corps en a besoin. Une mesure de la ferritine sérique peut donner une indication du niveau de réserve en fer dans le corps. ▪ Le fer fonctionnel : il revêt une importance cruciale pour la vie humaine, étant le composant essentiel de protéines telles que l'hémoglobine et la myoglobine. L'hémoglobine transporte l'oxygène des poumons vers les tissus, tandis que la myoglobine stocke de l'oxygène dans les muscles, pour une utilisation immédiate lors des activités physiques. Ce type de fer n'est pas seulement associé à l'hémoglobine dans le sang circulant et à la myoglobine dans les muscles, mais est également associé à des protéines contenant des clusters fer/soufre, ainsi qu'à des protéines nécessitant de l'hème. Ces protéines incluent les cytochromes et les enzymes de la voie de phosphorylation oxydative, telles que les complexes I, II, III et VI. La régulation de sa quantité dans l'organisme ne dépend pas uniquement des apports alimentaires et de son élimination, mais est également soumise à l'influence d'un système hormonal complexe. Deux acteurs principaux de ce système hormonal sont l'hepcidine, connue sous le nom d'hormone du fer, dont le mécanisme a été découvert en 2000, et l'érythroferrone, identifiée en 2014. L'érythroferrone est sécrétée par les précurseurs des globules rouges, appelés précurseurs érythroïdes. NB du RT : La principale demande en fer provient de la moelle osseuse, car il est important de se rappeler que c'est là que se déroule l'hématopoïèse (=processus de formation des cellules sanguines, notamment des globules rouges). L'hématopoïèse des globules rouges est inextricablement liée au fer, car celui-ci est un composant essentiel de l'hémoglobine, molécule permettant aux globules rouges de transporter l'oxygène. II. Homéostasie martiale et généralités sur le fer A. Homéostasie L'homéostasie implique que l'apport (l'entrée) d'un élément dans le corps doit être équilibré par sa perte (la sortie). Cela s'applique à divers éléments essentiels pour le fonctionnement du corps, tels que l'azote, l'eau, le sodium, le fer, etc. Même de petites variations dans l'équilibre entre l'apport et la perte peuvent avoir des conséquences significatives. Par exemple, si vous consommez 1% de plus de fer par jour que ce dont vous avez besoin, cela pourrait conduire à un excès de fer dans votre corps. Ce déséquilibre pourrait entraîner des problèmes de santé, car l'excès de fer peut être toxique. D'un autre côté, si vous perdez plus de fer que vous n'en consommez, cela peut entraîner une carence qui peut provoquer des problèmes tels que l'anémie. Page 2 sur 14  B. Le fer dans l’univers Ce métal, classé comme le 6ème élément le plus abondant dans l'univers, se retrouve en grande quantité au cœur des étoiles géantes rouges, dans les météores, ainsi que dans le noyau de certaines planètes (représentant jusqu'à 80% de leur composition). Dans le contexte des éléments minéraux, il se place en quatrième position en termes d'abondance, devancé par l'oxygène, le silicium et l'aluminium. En solution, il présente généralement deux états d'oxydation : le fer ferreux (Fe2+), qui est réduit, soluble, et affiche une teinte verte légère, et le fer ferrique (Fe3+), qui est oxydé, insoluble, et se caractérise par une couleur de rouille. C. L’histoire du fer dans la médecine ▪ Traitement au fer des combattants grecs : renforcement de la force et de la robustesse. ▪ XVIIIe siècle : découverte des propriétés paramagnétiques du sang par Menghini. ▪ 1825 : le fer représente 0,35% de l'hémoglobine. "Chlorose" défini comme carence en fer et réduction des érythrocytes. ▪ Qualité nutritionnelle du fer explorée en 1892, en particulier chez les enfants. ▪ 1928 : inclusion du fer dans une formule fortifiante en pédiatrie par Mackay. ▪ 1960 : étude de la physiologie des partenaires du fer, notamment le fer soluble, la transferrine et la ferritine. ▪ 1990 : avancées dans la compréhension moléculaire avec la découverte de l'IRE et de l'IRP. ▪ 2000 : avancées dans l'hormonologie martiale avec l'identification de l'hepcidine et de l'érythroferrone. D. Le fer dans l’environnement alimentaire Le fer que nous obtenons de notre alimentation se présente sous différentes formes. Les sels de fer, présents dans les aliments à hauteur de 15 mg par jour, sont essentiels pour notre organisme. Cependant, leur absorption varie en fonction de la source. Les végétaux contiennent du fer ferrique (Fe3+), qui est de nature non héminique et qui est moins bien absorbé, à hauteur d'environ 5%. En revanche, les aliments d'origine animale renferment du fer ferreux (Fe2+), sous forme héminique, offrant une meilleure absorption, d'environ 25%. Il est à noter que divers facteurs modulent l'absorption du fer, telle que la cuisson des viandes, qui peut transformer une partie du fer héminique en fer non héminique, le rendant ainsi moins biodisponible. Par ailleurs, l'absorption du fer est favorisée par la présence de vitamine C ou de jus de citron, grâce à leur acidité. En revanche, la consommation de thé et/ou de café peut inhiber l'absorption du fer en raison de la présence de tanins, des polyphénols qui ont la capacité de chélater le fer. E. Le fer dans l’organisme Le fer est un élément essentiel pour le corps humain, mais il peut être éliminé de différentes manières. Ces pertes comprennent les urines, la desquamation des cellules de la peau et de l’intestin, la perte des phanères (cheveux, ongles), les hémorragies, les pertes menstruelles chez les femmes, ainsi que les besoins accrus pendant la grossesse et l'allaitement. En moyenne, une femme perd environ 35 mg de fer par mois lors de ses règles. Les besoins quotidiens en fer varient en fonction de l'âge et du sexe, avec une moyenne d'environ 1 mg par jour pour les hommes et 2 mg par jour pour les femmes. Les enfants ont des besoins plus élevés au cours de leurs premières années de croissance, de même que les adolescents. Pendant la grossesse, les besoins en fer augmentent considérablement, notamment en raison de la demande accrue de l'organisme et du fœtus, nécessitant ainsi des apports supplémentaires. Page 3 sur 14  F. Ses actions Le fer joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions biologiques et physiologiques, notamment : Transport d'oxygène : il est un composant central de l'hémoglobine, protéine des globules rouges permettant de capturer et de transporter l'oxygène des poumons vers les tissus de l'organisme. Respiration : il participe au transport de l'oxygène nécessaire à la respiration cellulaire, processus permettant à nos cellules de produire de l'énergie. Régulation de l'expression des gènes : Le fer joue un rôle dans la régulation de l'expression de certains gènes, influençant ainsi divers processus biologiques. Réactions enzymatiques : De nombreuses enzymes nécessitent le fer comme cofacteur, qui est essentiel pour leur activité catalytique. Synthèse des protéines et des acides nucléiques : il est nécessaire pour la synthèse des protéines et des acides nucléiques, qui sont des éléments fondamentaux de la structure et de la fonction cellulaires. Prolifération cellulaire et différenciation cellulaire : Le fer est impliqué dans la régulation de la croissance cellulaire et de la différenciation cellulaire, qui sont des processus clés dans le développement et le maintien des tissus et des organes. Génération de radicaux libres (ROS) : Cependant, le fer peut également avoir un effet néfaste en générant des radicaux libres, tels que le peroxyde d'hydrogène (H2O2), qui peuvent endommager les cellules et les tissus. Cette réaction implique la conversion du fer ferreux (Fe2+) en fer ferrique (Fe3+), produisant des radicaux libres. G. Exemples de molécules contenant du fer Le fer libre représente un danger potentiel en raison de sa forte toxicité. Dans la plupart des cas, il doit être lié à d'autres molécules pour minimiser sa réactivité avec l'oxygène, ce qui empêche la production de radicaux oxygénés réactifs (ROS). La molécule principale qui renferme du fer est l'hème, qui comprend un atome de fer en son centre, lui permettant de capter l'oxygène. Il existe également des clusters fer / soufre, ainsi que des composés di- ferriques oxo, qui contiennent deux atomes de fer et jouent un rôle dans les réactions d'oxydo-réduction. NB de l’année dernière : Le prof est passé très vite sur ces diapos. Toutes les molécules ne sont pas à apprendre. H. Répartition du fer Chez l'adulte non déficitaire en fer, le corps contient environ 3 à 4 grammes de fer (équivalant à environ 71 millimoles), répartis en deux zones distinctes : Fer héminique : il représente plus de la moitié du fer retrouvé dans le corps, et est principalement dans le sang. Il comprend des composants essentiels tels que l'hémoglobine (environ 60%), qui joue un rôle clé dans le transport de l'oxygène, la myoglobine (qui facilite le transport de l'oxygène vers les mitochondries), ainsi que des enzymes respiratoires cellulaires (environ 0,25%) qui participent à divers processus métaboliques. Fer non héminique : il comprend notamment le fer plasmatique lié à la transferrine. Il s'agit du fer de réserve du corps, principalement stocké sous forme de ferritine (en grande quantité) et d'hémosidérine. Cette réserve est cruciale pour répondre aux besoins futurs, car elle peut être mobilisée en cas de carence ou de demande accrue. Page 4 sur 14  I. Le cycle du fer Le fer suit un processus cyclique dans le corps. Tout commence par son absorption au niveau du tube digestif. Une fois absorbé, le fer plasmatique sous forme Fe3+ est transporté par la transferrine, également connue sous le nom de sidérophiline. Cette protéine se charge de distribuer le fer vers les tissus qui en ont besoin, notamment la moelle osseuse, où il est essentiel. Il poursuit son cycle en se dirigeant vers l'hémoglobine présente dans les érythroblastes, adoptant la forme Fe2+ pour cette fonction précise. Par la suite, les macrophages situés dans l'îlot érythroblastique du Système Réticulo- Histiocytaire (SRH), qui comprend le foie, la rate et la moelle osseuse, interviennent en recyclant les globules rouges vieillissants. Ils récupèrent le fer de ces globules rouges sans le redistribuer dans l'organisme. Il convient de noter que le SRH, également appelé Système Réticulo-Endothélial, est impliqué dans ce processus de recyclage des globules rouges. La ferritine joue un rôle important en stockant le fer en excès, contribuant ainsi à former des réserves locales, principalement au niveau du foie. Une petite partie du fer est éliminée par desquamation, un processus compensé par les apports alimentaires. J. Régulation du métabolisme du fer Les acteurs cellulaires de cette régulation comprennent : ▪ L'absorption intestinale, qui est assurée par les entérocytes. ▪ Les macrophages. ▪ Les réserves de fer, principalement situées dans le foie et impliquant les hépatocytes. ▪ La moelle osseuse, où les érythroblastes jouent un rôle clé dans la régulation de la production de globules rouges. Les acteurs moléculaires de cette régulation comprennent quant à eux : ▪ Des protéines telles que la ferritine et la transferrine. ▪ Le récepteur de la transferrine. ▪ Les éléments régulateurs du fer, IRE (élément de réponse au fer) et IRP (protéine de liaison au fer). ▪ Des protéines comme HFE et β2-microglobuline. ▪ La protéine DMT1 (divalent metal transporter 1) impliquée dans le transport du fer. ▪ Les protéines Ferroportine, céruléoplasmine et héphaestine, qui sont associées au transport du fer. ▪ L'hormone hépatique hepcidine, qui joue un rôle essentiel dans la régulation de l'absorption du fer (elle diminue la libération de fer dans la circulation sanguine). ▪ L'érythroferrone, une protéine sécrétée par les précurseurs érythroïdes, qui intervient dans la régulation de la disponibilité du fer. III. Absorption du fer par l’organisme A. Absorption du fer Les entérocytes matures situés à la pointe des villosités duodénales ont pour rôle d'absorber le fer provenant des aliments et de le transférer vers le plasma. À leur pôle apical, une réductase membranaire appelée Dcytb réduit le fer Fe (III) en Fe (II), puis ce dernier est transporté à travers la membrane par Nramp2/DMT1. Le fer cytoplasmique est acheminé vers le pôle basolatéral via un mécanisme encore mal compris, avant d'être exporté vers le plasma par la ferroportine. Page 5 sur 14 NB : la mutation du gène SLC40A1, responsable de la ferroportine chez l'homme, a des conséquences majeures, se traduisant par une transmission autosomique dominante, des altérations de la fonction (perte ou gain) associées à l'hémochromatose de type IV, ainsi qu'une accumulation excessive de fer, d'abord dans les macrophages puis dans les hépatocytes). Une fois dans le plasma, le fer est réoxydé par l'héphaestine et se lie à la transferrine plasmatique (Apo Tf). Tout excédent de fer non transféré vers le plasma est stocké par la ferritine, puis éliminé lorsque les entérocytes matures se renouvellent par desquamation. Le fer héminique, absorbé au pôle apical, suit un processus similaire au fer non héminique, une fois libéré par l'hème oxygénase. NB : Les cellules souches, situées dans la crypte, génèrent progressivement des cellules entérocytaires qui migreront ensuite vers le sommet de la villosité avant d'être finalement éliminées. B. Absorption de l’hème L'absorption de l'hème est un processus essentiel pour la disponibilité du fer dans l'organisme. L'hème est une molécule contenant un groupement fer-porphyrine. Ce fer héminique est un composant clé de protéines telles que l'hémoglobine, la myoglobine, et divers cytochromes et enzymes impliqués dans des réactions biologiques vitales. Environ 5 à 25 % du fer héminique présent dans les aliments est absorbé par l'organisme, et il est généralement sous forme de Fe2+ (fer ferreux). En revanche, le fer non héminique représente la majeure partie du fer alimentaire, soit plus de 85 %. Cependant, seulement environ 2 à 5 % du fer non héminique est absorbé. Ce type de fer est principalement sous forme de Fe3+ (fer ferrique). Son absorption est généralement moins efficace que celle du fer héminique, ce qui souligne l'importance des sources alimentaires riches en fer héminique pour maintenir des niveaux de fer adéquats dans l'organisme. C. Cellule et fer : un modèle dynamique L'absorption du fer par les entérocytes est un processus dynamique. Les protéines situées sur la bordure en brosse des entérocytes peuvent s'ajuster rapidement en fonction des besoins de l'organisme. En seulement 2 à 3 jours, la production de transporteurs peut être modulée en réponse aux niveaux de fer. Ainsi, une adaptation rapide se produit pour corriger les excès ou les déficits de fer dans le corps. En cas de besoin accru, le fer est acheminé vers la membrane basale des entérocytes, d'où il peut pénétrer dans la circulation sanguine pour répondre aux besoins. En revanche, en cas de surabondance de fer, il est stocké temporairement dans les entérocytes avant d'être éliminé lors de la desquamation cellulaire. Cette régulation fine permet de maintenir l'équilibre dans l'organisme. D. Résumé de l’absorption du fer Entre 13 et 18 mg de fer sont apportés par l'alimentation, mais seulement 1 à 2 mg sont réellement absorbés. Deux couples de molécules jouent un rôle clé dans le transport du fer : DMT1/CYTB : facilitant l'entrée du fer dans les cellules. Ferroportine/héphaestine : permettant le rejet du fer hors des cellules. Page 6 sur 14 Il convient de noter que l'hème, peut pénétrer directement dans les cellules sans nécessiter de transporteurs. Plusieurs facteurs sont essentiels pour influencer l'absorption intestinale du fer : L'état des réserves en fer : une carence en fer favorise son absorption. La demande érythropoïétique : elle stimule l'absorption du fer. Des facteurs chimiques exercent également une influence sur l'absorption intestinale du fer : La forme chimique du fer, ferrique ou ferreux. Des facteurs activateurs de l'absorption, tels que le citrate et l'ascorbate. Des facteurs inhibiteurs de l'absorption, notamment les tanins, le lait et les phytates. IV. Le transport du fer A. Transferrine La transferrine, également connue sous le nom de sidérophiline, est une molécule fondamentale pour le transport du fer dans l'organisme. Elle assure une distribution efficace du fer à travers toutes les cellules du corps, chacune possédant son propre récepteur à la transferrine. Ce récepteur permet d'internaliser la transferrine pour en extraire le fer qu'elle contient. En conditions physiologiques, la transferrine est saturée à environ un tiers de sa capacité, ce qui signifie que la plupart des molécules de transferrine ne transportent qu'un seul atome de fer ferrique (Fe3+). Il existe environ 20 iso-transferrines, chacune ayant des fonctions spécifiques dans le métabolisme du fer. La synthèse de la transferrine est principalement assurée par les hépatocytes et les macrophages. En cas d'insuffisance hépatique, on observe un défaut dans la production de transferrine. De plus, l'organisme régule la synthèse de cette protéine en fonction des niveaux de réserves en fer. Une augmentation des réserves en fer diminue la production de transferrine, tandis qu'une diminution stimule sa synthèse. En situation inflammatoire, l'organisme adapte sa réponse en modulant la production de molécules inflammatoires au détriment de la transferrine. Cette régulation vise à restreindre l'accès du fer aux microorganismes, renforçant ainsi les mécanismes de défense de l'organisme. 1) Variations de la transferrine Une diminution des taux de transferrine dans l'organisme peut résulter des facteurs suivants : o Surcharge en fer : Lorsque les réserves en fer sont excessives, la synthèse de transferrine diminue en réponse à ce surplus. o Inflammation subaiguë ou chronique : Les états inflammatoires peuvent influencer négativement la production de transferrine. o Insuffisance hépatique : Une altération de la fonction hépatique peut entraîner une réduction de la synthèse de transferrine. o Fuites protéiques glomérulaires : Des pertes excessives de protéines par les reins, notamment dans le syndrome néphrotique, peuvent provoquer une diminution de la transferrine. Des fuites protéiques digestives, bien que moins courantes, peuvent également contribuer à cette diminution. o Redistribution compartimentale : Certaines conditions médicales entraînent une redistribution du fer dans l'organisme, ce qui peut réduire la quantité de fer disponible pour se lier à la transferrine. Page 7 sur 14  o Hyperandrogénie : Dans certaines situations d'hyperandrogénie, les niveaux de transferrine peuvent être affectés, bien que ce ne soit pas systématique. De plus, certains types de cancer peuvent capter et détruire la transferrine, influençant ainsi son taux dans le sang. À l'inverse, une augmentation des taux de transferrine, moins fréquente, peut résulter des facteurs suivants : o Carence en fer : Une diminution des réserves en fer peut entraîner une augmentation de la production de transferrine afin de répondre aux besoins accrus. o Imprégnation estrogénique : Des situations telles que la grossesse ou une thérapie aux estrogènes peuvent stimuler la production de transferrine. o Effets iatrogènes : Certains médicaments, comme le tamoxifène et le moduretic, peuvent également influencer les taux de transferrine dans l'organisme. 2) Mutation de la transferrine Mutations Tf (souris Hpx) entraîne : Anémie microcytaire hypochrome Répond aux injections de Tf exogène Surcharge en fer multiviscérale Mutations Tf chez l'homme (