Neurones, Synapses et Neurotransmetteurs NSC6051 (2024) PDF

NSC6051 Neurones, synapses et neurotransmetteurs Chapitres 2,3,4,5,6 Neurosciences (6e édition, 2019) de Purves Dr Samuel Lapalme-Remis Neurologue, Centre hospitalier de l'Université de Montréal 23 septembre 2024 Quelques patients vus au CHUM F72 ans avec perte de vision dans la région droite d...

NSC6051 Neurones, synapses et neurotransmetteurs Chapitres 2,3,4,5,6 Neurosciences (6e édition, 2019) de Purves Dr Samuel Lapalme-Remis Neurologue, Centre hospitalier de l'Université de Montréal 23 septembre 2024 Quelques patients vus au CHUM F72 ans avec perte de vision dans la région droite de chacun de ses yeux. Dans la région où elle ne voit pas, elle aperçoit des hallucinations. occipital H54 avec aphasie et hémiplégie droite subite. AVC ACM F65 avec hémiplégie gauche subite. Elle semble ignorer tout ce qui se passe à sa gauche. HEMIEGLIGENCE anosognosie , anosodiaphorie il ignore sa partie atteinte F44 avec difficulté à marcher sans perte de motricité ou sensibilité consciente. À l’examen, on note une perte total de la perception vibratoire aux deux genoux. H22 avec engourdissements des pieds et mains suivi trois jours plus tard par une faiblesse généralisée progressive, menant à un support respiratoire aux soins intensifs. sd de Guillame barre H66 ans en coma, réanimé suite à un arrêt cardiorespiratoire avec mouvements rapides et involontaires des mains et pieds. myoclonie post arret cardio respiratoire , sd post anoxique Quelle est la fonction des systèmes nerveux? Pour survivre et se reproduire, l’organisme dans un monde hostile doit pouvoir percevoir l’état de son propre corps et de son environnement, puis réagir de manière appropriée Chez l’humain, le système nerveux est distribué dans le corps entier et intègre des fonctions sensitives complexes, de multiples centres de commande (dominés par une commande centrale) et une capacité efférente Quelle est l’origine des systèmes nerveux? Exemple: Paramécie amibe organisme unicellulaire deplacement en battant des cils deformation de sa membrane quand ell ebute contre qlq chose stimulation mecanique stimulation des canaux et puis decharge dun potentiel daction Organisation générale du système nerveux Partie sensitive, partie motrice, centre de contrôle central − Système nerveux central: moelle épinière, cerveau inférieur et supérieur − Système nerveux périphérique: nerfs (avec fibres afférentes et efférentes) en dehors du cerveau et de la moelle épinière Plus de 100 milliards de neurones dans le cerveau humain et au moins autant dans le reste du système nerveux Communication entre les cellules nerveuses le systeme efferent contraction musculaire ,lexecution traduction des signaux Pour recevoir et transmettre l’information, le système nerveux doit communiquer entre ses différentes parties La cellule responsable de cette communication est le neurone Le neurone doit: − « décider » d’envoyer un signal (électrique) − propager le signal avec fidélité (électrique) − transmettre le signal à une autre cellule (chimique) Rappel: Les cellules nerveuses Le système nerveux est principalement composé de deux types de cellules: − Neurones − Cellules gliales Les cellules gliales aident à maintenir le milieu extracellulaire et supporter les neurones: − Astrocytes − Microglies − Oligodendrocytes − Cellules de Schwann Exemple: Le motoneurone Rappel: Structure des neurones sommet est le lieux des sommations des POTENTIELS  La morphologie des neurones est adaptée à sa fonction: Soma (corps cellulaire) Région contentant le noyau et la machinerie métabolique responsable de maintenir les parties lointaines du neurone Ses produits doivent être transportés par transport axoplasmique antérograde Doit récupérer les déchets par transport axoplasmique rétrograde Site d’attachement des dendrites Dendrites « Branches » par lesquelles le soma reçoit des signaux afférents d’autres neurones qui s’y attachent par leurs boutons terminaux Sommet axonal Lieu de sommation de l’ensemble des signaux qui mèneront à la génération du potentiel d’action de l’axone  L’axone Portion longue et mince du neurone par laquelle le potentiel d’action est propagé Généralement protégée par une gaine de myéline L’axone se termine à la terminaison présynaptique (bouton terminal) en contact avec la cellule avec laquelle le neurone communique Gaine de myéline Isolateur des courants ioniques Interrompue par les nœuds de Ranvier Formée de cellules gliales: Oligodendrocytes dans le SNC Cellules de Schwann dans le SNP  Terminaison présynaptique Région finale de la propagation électrique du potentiel d’action axonal Région d’entreposage et de libération des vésicules synaptiques contenant le transmetteur chimique destiné à la synapse Synapse Espace entre la terminaison présynaptique de notre neurone et la membrane post- synaptique de sa cellule cible Lieu de diffusion du transmetteur chimique (neurotransmetteur) Le neurotransmetteur aura généralement une influence sur le potentiel électrique de la membrane de la cellule cible Les signaux électriques des cellules nerveuses Concentration électrolytique Comme les autres cellules, les cellules nerveuses maintiennent une concentration électrolytique interne différente de l’environnement extracellulaire avec l’aide des astrocytes, du LCR et la barrière hématoencéphalique De l’énergie est continuellement dépensée pour maintenir cette situation de « déséquilibre » ionique Muscle Liquide extracellulaire (LEC) Liquide intracellulaire (LIC) squelettique mmol/kg H2O mmol/kg H2O K+ 5 140 Na+ 140 5-15 Cl- 110 4-30 Ca++ 1-2 0.0001 La membrane neuronale La membrane neuronale est composée d’une bicouche phospholipidique qui est imperméable aux ions Mais la membrane incorpore aussi des canaux (protéines) transmembranaires qui permettent le passage d’ions de manière spécifique et contrôlée Ces canaux peuvent être actifs ou passifs: − Actif: Requiert de l’énergie pour pomper l’ion contre son gradient naturel − Passif: Permet à l’ion de se diffuser à travers la membrane selon son gradient (d’une région de haute à basse concentration) sans énergie La membrane neuronale passif  Certains canaux sodiques, potassiques et chloriques sont passifs, permettant la diffusion des ions dans la direction de haute à basse concentration Aucune énergie est nécessaire pour effectuer cette diffusion Les canaux sont spécifiques et régularisés, c’est-à-dire qu’ils peuvent être ouverts et fermés selon certaines conditions Potentiels transmembranaires Il y a une différence de potentiel électrique entre l’intérieur et l’extérieur de la membrane L’intérieur de la cellule est d’emblée plus négatif dû à la présence de protéines à charges négatives Les fluctuations du potentiel transmembranaire sont dues: Aux différences de concentrations ioniques de part et d’autre de la membrane − Établies par transporteurs d’ions (pompes ioniques) À la perméabilité sélective des membranes − Due aux canaux ioniques  Le maintien du potentiel membranaire est assuré par la Na+K+-ATPase, un canal actif Ces canaux pompent continuellement le sodium vers l’extérieur de la cellule et le potassium vers l’intérieur (contre leurs gradients respectifs) au coût d’énergie sous forme d’ATP 20% de l’énergie du cerveau est dépensée par ces canaux Muscle Liquide extracellulaire Liquide intracellulaire squelettique (LEC) (LIC) mmol/kg H2O mmol/kg H2O K+ 5 140 Na+ 140 5-15 Cl- 110 4-30  Clin d’œil clinique due a laccumulation deau et sodium calcium intracellulaire secondaire a une ischemie ou traumatisme L’AVC et l’œdème cytotoxique oedeme vasogenique est due a une alteration de la BHE devenat permeable aux proteines et les electrolytes dans le secteur interstitielle  Liquide extracellulaire Liquide intracellulaire Potentiel d’équilibre K+ 5 140 -95 mV Na+ 140 5-15 +80 mV Cl- 110 4-30 -80 mV La membrane neuronale au repos Le potentiel de membrane est maintenu par les gradients de concentration chimique de chaque ion et le champ = charge electrique électrique entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule si on laisse les canaux ouverts les Au repos, seuls les canaux potassiques passifs sont ions sortir pas ouverts et le potentiel de la membrane s’approche du colpetement jusqua un point heda potentiel d’équilibre du K qui domine + La membrane neuronale au repos a un potentiel d’environ -70 à -90 mV (plus négative à l’intérieur de la cellule) jusqua a un equilibre chimique et electrique Toutes les cellules présentent un potentiel membranaire de repos, mais les cellules excitables (dont les neurones) peuvent modifier leur perméabilité ionique en réponse à un stimulus, provoquant un potentiel d’action Potentiel d’action Les canaux sodiques passifs de la membrane de cellule nerveuse ont trois états possibles: Fermé (imperméable au Na+), état de la membrane au repos Ouvert (perméable au Na+) Désactivé (imperméable et incapable de s’ouvrir) Ils ont la propriété très importante d’être activés par un changement de potentiel (voltage-gated) Si le potentiel franchit un seuil, le canal devient activé (passe de sa configuration fermée à ouverte) et la membrane devient soudainement perméable au Na+ Le potentiel de la membrane change soudainement en direction du potentiel d’équilibre du Na+ (+80 mV) Potentiel d’action La propagation du signal le long de l’axone est sous forme d’électricité Ce signal se nomme potentiel d’action Doit avoir les caractéristiques suivantes: Tout-ou-rien (même amplitude peu importe la nature du stimulus initial) Déclenché par l’atteinte d’un seuil Ne se dégrade pas La genèse du potentiel d’action En premier temps, le neurone doit « décider » d’envoyer un potentiel d’action Dépend des: Caractéristiques propre au neurone L’information qui lui est communiquée de son environnement − Autre neurones − Autre cellules (récepteurs, etc.) − Espace extracellulaire, etc. La genèse du potentiel d’action Au sommet axonal, la membrane au repos contient des canaux sodiques fermés La membrane est donc imperméable à Na + au repos Les canaux potassiques sont ouverts et le potentiel de membrane est d’environ -70 mv La genèse du potentiel d’action La membrane du sommet axonal est assujettie à de nombreuses influences qui affectent son potentiel de moment à moment Les dendrites du soma reçoivent sans cesse des signaux d’autres neurones ou de cellules réceptrices Ces signaux modifient le potentiel membranaire du neurone en question La genèse du potentiel d’action Certains signaux reçus des dendrites sont excitateurs, d’autres inhibiteurs Potentiel postsynaptique excitateur (PPSE)→ pousse la membrane vers une dépolarisation (rend le potentiel de repos négatif plus positif) Potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI)→ pousse la membrane vers une hyperpolarisation (rend le potentiel de repos déjà négatif plus négatif) PPSE: Généralement causé par l’entrée d’ions positifs PPSI: Généralement causé par l’entrée d’ions négatifs Le seuil Les canaux sodiques voltage-dépendants du sommet axonal sont activés à un potentiel de la membrane prédéterminé (autour de -55 mV) Si la membrane atteint ce seuil, les canaux sodiques s’ouvrent -70 mV -55 mV La dépolarisation La membrane est maintenant perméable au Na+ et le gradient de concentration assure un influx massif de Na+ vers l’intérieur de la cellule Ceci provoque un changement rapide du potentiel membranaire en direction du potentiel d’équilibre du Na+ et la membrane se dépolarise et atteint même une valeur positive Cette dépolarisation massive est nommée le potentiel d’action Phases du potentiel d’action Phases du potentiel d’action Le potentiel d’action a trois phases majeures: Dépolarisation Repolarisation Post-hyperpolarisation La dépolarisation La dépolarisation est causée par l’activation des canaux sodiques déclenchée par une dépolarisation seuil initiale Si les canaux sodiques restaient ouverts la membrane serait dépolarisée en permanence Mais en fait, la dépolarisation ne dure que 0.5 ms et la membrane retourne à son potentiel d’origine en 1 ms La dépolarisation Après 0.1 ms, le canal sodique devient fermé et inactivé Ceci freine rapidement la dépolarisation La repolarisation De plus, vers la fin de la période de dépolarisation, les canaux potassiques réagissent en s’activant en plus grand nombres qu’au repos, menant à une augmentation de la conductance potassique La membrane s’approche donc de sa condition d’origine—imperméable au Na+ et perméable au K+ Elle retourne donc vers le potentiel d’équilibre du K+ Ce retour est nommé repolarisation Étant donné l’ouverture supplémentaire de canaux potassiques provoquée par la dépolarisation, la membrane devient souvent plus négative (plus polarisée) qu’à l’origine, un phénomène nommé la post-hyperpolarisation La repolarisation La période réfractaire Suite à un potentiel d’action, il y a une brève période durant laquelle aucun autre PA ne peut être déclenché Cette période est nommée la période réfractaire La période réfractaire est divisée en deux parties qui se suivent chronologiquement: Période réfractaire absolue: aucun stimulus, peut importe son intensité, ne peut provoquer un autre PA Période réfractaire relative: un stimulus de forte intensité peut provoquer un autre PA, mais la stimulation nécessaire est plus élevée qu’au repos Cause de la période réfractaire absolue Inactivation des canaux sodiques suite à leur activation ne dépend pas du potentiel -70 mV -55 mV membranaire Cause de la période réfractaire relative Post-hyperpolarisation causée par l’activation de canaux potassiques supplémentaires Provoquer un potentiel d’action Le PA est provoqué ou non, jusqu’à 1000 fois par seconde La décision de provoquer ou non le PA dépend de son seuil de dépolarisation, ainsi de de l’influence des neurones qui communiquent avec lui aux dendrites Lorsque la somme de potentiels postsynaptiques excitateurs (PPSE) moins la somme des potentiels postsynaptiques inhibiteurs (PPSI) cause la membrane post-synaptique de dépasser le seuil de dépolarisation, le PA est déclenché Cette sommation peut être spatiale ou temporelle  Clin d’œil clinique pointe onde crise dabsence L’EEG et l’épilepsie Clin d’œil clinique Clin d’œil clinique Propagation du potentiel d’action le sens de la depolarisation est retrodtromique du some a la terminaison presynaotique a cause de la repolarisation rapide du segment precedent ou il est en periode refractaire absolue donc il peut pas changer de direction Une fois déclenché au sommet axonal, le potentiel d’action se propage le long de l’axone, jusqu’à la terminaison présynaptique À mesure que la membrane est dépolarisée, les canaux sodiques plus distaux sont activés, assurant cette propagation (Si la dépolarisation initiale n’est pas au soma, par exemple due à un choc électrique, la propagation peut être dans la direction inverse—antidromique) Propagation du potentiel d’action Doit être transmis sur de longueurs jusqu’à plus d’un mètre La vitesse de propagation doit être suffisante pour permettre une réaction dans un délai approprié L’intégrité du signal doit être préservée sans dégradation sur ces distances Les tissus biologiques sont minces et de mauvais conducteurs passifs (par exemple, comparé à un câble en cuivre), mais l’évolution a dû travailler avec ces limites  Vitesse de conduction Dépend largement du diamètre des fibres et de leur myéline Plus le diamètre est large, moins la résistance interne et plus la propagation est rapide Les fibres myélinisées sont plus rapides que les fibres amyéliniques Ces caractéristiques sont attribuées aux fibres selon leur fonction et la nécessité de propager un message rapide et précis le feu activite reflexe par des fibres myelinisees moduler au niveau de la moelle la dlr nest pas essentiel au mouvement , pour proteger le mbr Gaine de myéline La myéline est une substance composée de lipides et protéines qui enrobe les axones neuronaux Elle isole l’axone et accélère la vitesse de transmission Formée de cellules gliales: Oligodendrocytes dans le SNC Cellules de Schwann dans le SNP Nœuds de Ranvier Espace entre les couches de myéline où la membrane est exposée directement au milieu extracellulaire Les nœuds sont présents environ à tous les 1,5 mm de l’axone Conduction passive Là où il n’y pas de myéline, la propagation se fait en déclenchant une vague de dépolarisation au niveau de la membrane Le courant dépolarisant s’étend passivement le long de l’axone Le courant déclenche ensuite l’ouverture de canaux sodiques séquentiellement en une direction, ce qui maintient la vague de dépolarisation Avantage: aucune dégradation du signal Désavantage: lent et coût métabolique élevé pour faire sortir le sodium et le potassium Conduction passive: période réfractaire Pendant que la membrane se repolarise, les canaux Na+ sont inactivés et les canaux se ferment; il est donc impossible de déclencher un potentiel d’action, la période réfractaire La période réfractaire empêche la propagation à rebours et limite l’intervalle entre deux potentiels d’action Propagation saltatoire La longueur de l’axone est constituée de régions myélinisées interrompues par courts espaces non-myélinisés (Nœuds de Ranvier) L’isolant de la myéline permet à la décharge électrique du PA de se propager dans l’axone plus loin et rapidement, sans dépendre d’une dépolarisation membranaire continuelle Propagation saltatoire Le potentiel d’action n’est généré qu’aux nœuds de Ranvier et semble ‘sauter’ d’un nœud à l’autre La propagation est beaucoup plus rapide, mais se détériore progressivement entre les nœuds dû à une perte d’énergie progressive Le PA doit donc être régénéré Aux nœuds de Ranvier, le signal est renforcé de manière active (énergie- dépendante) Il n’y a donc aucune dégradation du signal sur de longues distances Propagation saltatoire Fibre non-myélinisée: Les ions (nuée rouge) avancent lentement à l’intérieur de l’axone et le potentiel d’action se regénère tout au long de la membrane. Vitesse: 0.5 à 10 m/s Fibre myélinisée: Les ions avancent très rapidement à l’intérieur de l’axone et le potentiel d’action est regénéré de nœud en nœud Vitesse: jusqu’à 150 m/s Propagation saltatoire dun neoud a lautre yaura une dimunitin de lamplitude mais le ong y apas egale dans les neouds car il se regenere mais degrade entre les deux  Clin d’œil clinique Les maladies démyélinisantes  Clin d’œil clinique Les maladies démyélinisantes Canaux et transporteurs La production de signaux électriques neuronaux exige: Des gradients de concentration transmembranaires, maintenus par des transporteurs d’ions Une modification rapide et sélective de la perméabilité ionique, accomplie par les canaux ioniques Diversité des canaux ioniques Grande diversité de canaux ioniques: Plusieurs gènes codent les canaux ioniques Plusieurs types fonctionnels à partir d’un seul gène par édition de l’ARN Protéines du canal peuvent subir des modifications post-traductionnelles Il existe des canaux ioniques dont l’ouverture et fermeture dépend: De la liaison d’un ligand (ex. neurotransmetteur) D’un signal intracellulaire (ex. second messager) Du voltage De déformations mécaniques (ou de la température) Canaux ioniques voltage-dépendants Différents canaux voltage-dépendants spécifiques aux 4 ions principaux en physiologie (Na+, K+, Ca2+ et Cl-) Se distinguent par leurs propriétés d’activation et d’inactivation Les canaux voltage-dépendants ont des rôles dans l’émission du potentiel d’action, sa durée, le potentiel de repos, divers processus biochimiques, la relâche de neurotransmetteurs, etc. Canaux ioniques activés par ligands Fonction: Convertir les signaux chimiques en signaux électriques Exemples: Canaux dans la membrane qui sont activés par la liaison de neurotransmetteurs ou ceux qui sont sensibles à des signaux chimiques émanant du cytoplasme Certains sont situés sur les organites intracellulaires En général les canaux activés par les ligands sont moins sélectifs (ex: passage de Na + et K+) que les canaux voltage-dépendants Canaux ioniques activés par étirement comme les amibes Certains canaux ioniques répondent à la déformation de la membrane Exemple: canaux situés dans les terminaisons nerveuses insérées dans le fuseau neuromusculaire Canaux ioniques activés par température Il y a 2 types de thermorécepteurs, sensibles au chaud (30-45°C) et sensibles au froid (10-30°C) Ce sont des neurones sensoriels dont les terminaisons ‘libres’ sont disséminées dans l'épaisseur de la peau Certains points de la peau sont donc sensibles au chaud, d'autres au froid Comment leurs canaux ioniques s’ouvrent en réponse à des changements de température n’est pas élucidé Structure moléculaire des canaux ioniques Des acides aminés forment une longue chaîne, qui forme souvent une hélice Le regroupement de plusieurs hélices qui traversent la membrane forment une sous-unité Plusieurs sous-unités assemblées en tonneau forme le canal avec, au milieu, un pore Transporteurs actifs Translocation d’ions à l’encontre de leur gradient électrochimique Liaison et dissociation prend plusieurs ms, plus lent que les canaux ioniques Consomme de l’énergie: Pompes à ATPase: hydrolyse de l’ATP Échangeur ou co-transporteur d’ions: se sert du gradient agissant sur un autre ion  Pompe à Na+/K+ Étapes d’échange ionique: Liaison du Na+ à l’intérieur de la pompe ATP provoque la phosphorylation de la pompe Sortie de 3 Na+ à l’extérieur et entrée de 2 K+ Flux asymétrique qui hyperpolarise la membrane par 1 mV Pompe à Na+/K+ La pompe à Na+/K+ est responsable de maintenir la polarisation des membranes axonales qui permet la génération du potentiel d’action Sans son travail continu, la membrane deviendrait dépolarisée suite à des potentiels d’action et les cellules nerveuses ne pourraient plus transmettre de message Le maintien de ce système exerce un coût énergétique important qui explique en partie pourquoi le cerveau est si sensible à toute perte d’énergie Communication entre les cellules nerveuses Pour recevoir et transmettre l’information, le système nerveux doit communiquer entre ses différentes parties La cellule responsable de cette communication est le neurone Le neurone doit: − « décider » d’envoyer un signal (électrique) − propager le signal avec fidélité (électrique) − transmettre le signal à une autre cellule (chimique) Transmission synaptique (électrique) Minoritaires Jonction étroite Connexons: canaux laissant passer ions et petites molécules Passage direct du courant Bidirectionnelle Très rapide Synchronise l’activité d’une population de neurones une grande population les neurones bipolaire de la retine Transmission synaptique (électrique) Transmission synaptique (chimique) Lorsque le PA a traversé la longueur de l’axone et atteint le bouton terminal, il devra « communiquer son message » au prochain neurone ou cellule musculaire La communication entre cellules nerveuses se fait généralement par transmission chimique à travers l’espace synaptique Exprimé simplement, l’arrivée d’un PA provoque dans la région présynaptique la libération de molécules (neurotransmetteurs) qui sont libérées dans l’espace synaptique, s’y diffusent et entrent en contact avec des récepteurs de la membrane post-synaptique de la cellule cible La cellule cible répond à la stimulation de ses récepteurs de manière spécifique, qui varie selon le neurotransmetteur et le récepteur La réponse demeure propre à la cellule cible impliquée Transmission synaptique (chimique) Étapes (génériques) de la neurotransmission Le neurotransmetteur est synthétisé et stocké dans le neurone La vague de dépolarisation (PA) se propage dans l'axone et atteint la terminaison nerveuse Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent L’ouverture des canaux calciques permet l’entrée de calcium L’afflux de calcium se fusionne aux vésicules contenant le NT Le NT est libéré dans la fente synaptique Le NT interagit avec les récepteurs membranaires postsynaptiques Les récepteurs réagissent La stimulation du récepteur provoque une modification dans l’excitabilité de la cellule post- synaptique NT est éliminé de la synapse Neurotransmetteurs Molécules (chimiques) endogènes qui transmettent un signal d'un neurone à sa cellule cible (autre neurone, cellule musculaire, cellule glandulaire) via un récepteur post-synaptique L'effet du signal dépend des actions du récepteur de la cellule cible Il y a de nombreux neurotransmetteurs différents, chacun ayant une fonction spécifique dans chaque partie du système Propriétés essentielles d’un neurotransmetteur Doit être synthétisé dans le neurone Présent dans le terminal présynaptique et libéré en quantités suffisantes pour exercer une action définie dans la cible post-synaptique Si est administré de manière exogène (par exemple dans une expérience scientifique), il imite exactement l'action du transmetteur endogène Un mécanisme spécifique existe pour le retirer de l’espace synaptique Étapes (génériques) de la neurotransmission Le neurotransmetteur est synthétisé et stocké dans le neurone La vague de dépolarisation (PA) se propage dans l'axone et atteint la terminaison nerveuse Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent L’ouverture des canaux calciques permet l’entrée de calcium L’afflux de calcium se fusionne aux vésicules contenant le NT Le NT est libéré dans la fente synaptique Le NT interagit avec les récepteurs membranaires postsynaptiques Les récepteurs réagissent La stimulation du récepteur provoque une modification dans l’excitabilité de la cellule post- synaptique NT est éliminé de la synapse Libération du calcium Les cellules dépensent une énergie importante pour maintenir les ions de calcium à l'extérieur des cellules et dans le liquide interstitiel Les canaux calciques voltage-dépendants sont fortement concentrés à la membrane terminale présynaptique et s’ouvrent lors de l’arrivée d’un potentiel d’action (dépolarisation de la membrane) L’afflux de calcium est très sensible à l'ouverture de ces canaux Le NT est libéré en quanta correspondant au NT stocké dans les vésicules présentes dans le terminal présynaptique Muscle Liquide extracellulaire Liquide intracellulaire Potentiel d’équilibre squelettique (LEC) (LIC) mmol/kg H2O mmol/kg H2O K+ 5 140 -95 mV Na+ 140 5-15 +80 mV Cl- 110 4-30 -80 mV Ca++ 1-2 0.0001 +125-310 mV Libération du calcium Les vésicules sont ancrées par les synapsines à un réseau de filaments cytosquelettiques Le calcium entrant via les canaux calciques voltage-dépendants phosphoryle les synapsines par une protéine kinase dépendante du calcium Les vésicules sont libérées et se dirigent vers la membrane présynaptique Étapes (génériques) de la neurotransmission Le neurotransmetteur est synthétisé et stocké dans le neurone La vague de dépolarisation (PA) se propage dans l'axone et atteint la terminaison nerveuse Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent L’ouverture des canaux calciques permet l’entrée de calcium L’afflux de calcium se fusionne aux vésicules contenant le NT Le NT est libéré dans la fente synaptique Le NT interagit avec les récepteurs membranaires postsynaptiques Les récepteurs réagissent La stimulation du récepteur provoque une modification dans l’excitabilité de la cellule post- synaptique NT est éliminé de la synapse Diffusion dans la synapse Lorsque les vésicules fusionnent au niveau de la membrane pré- synaptique, tout le contenu (NT) est libéré dans la synapse par exocytose La NT est alors libre d'interagir avec les récepteurs post-synaptiques pour provoquer l'effet souhaité dans les cellules post-synaptiques Le NT et la membrane sont constamment recyclés Deux familles de récepteurs Il existe 2 grandes familles de récepteurs qui procèdent de façon différente pour évoquer la réponse postsynaptique: − Les récepteurs ionotropes, qui comportent deux domaines: un site extracellulaire qui se lie avec les neurotransmetteurs (un ligand) et un domaine transmembranaire formant un canal ionique − Les récepteurs métabotropes, qui ne comportent pas de canaux ioniques mais qui agissent en stimulant des molécules intermédiaires appelées ‘protéines G’ avec généralement des effets lents mais durables Étapes (génériques) de la neurotransmission Le neurotransmetteur est synthétisé et stocké dans le neurone La vague de dépolarisation (PA) se propage dans l'axone et atteint la terminaison nerveuse Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent L’ouverture des canaux calciques permet l’entrée de calcium L’afflux de calcium se fusionne aux vésicules contenant le NT Le NT est libéré dans la fente synaptique Le NT interagit avec les récepteurs membranaires postsynaptiques Les récepteurs réagissent La stimulation du récepteur provoque une modification dans l’excitabilité de la cellule post- synaptique NT est éliminé de la synapse PPSE et PPSI Passage d’ions à travers un récepteur Si le courant net qui passe à travers le canal ionique rapproche le potentiel de membrane du seuil alors son effet ionotrope à la jonction neuromusculaire: est excitateur, on parle de ‘potentiel excitateur’ ou PPSE ach a un recepteur nicotinique inoinotrope Même si les ions Na+ et K+ peuvent passer recepteur muscarinique metabotrope Si le courant net qui passe à travers le canal éloigne le à travers ce canal d’un récepteur ‘nicotinique’, le potentiel membranaire au repos de la fibre potentiel de membrane du seuil alors son effet est inhibiteur, musculaire du côté postsynaptique (-70mV à - on parle de ‘potentiel postsynaptique inhibiteur’ ou PPSI 80 mV) favorise beaucoup plus l’entrée de Na+ que la sortie de K+. L’effet net est une grande entrée d’ions positifs dans la fibre musculaire évoquant une forte dépolarisation ou PPSE Sommation des potentiels postsynaptiques La sommation des PPSEs et PPSIs permet au neurone d’intégrer tous les inputs électriques transmis par les milliers de synapses. Le déclenchement du potentiel d’action dépend de la balance entre PPSEs et PPSIs. Si les PPSEs l’emportent et le seuil est atteint, un potentiel d’action est déclenché au cône axonique et se propage le long de l’axone; si les PPSIs l’emportent, le neurone ne transmet pas son influx. Sommation des PPSE et PPSI La sommation peut être spatiale ou temporelle Sommation temporelle: les stimulations reçues successivement par un neurone dans un court intervalle de temps ont un impact plus important Sommation spatiale: différents neurones stimulent simultanément un même neurone Étapes (génériques) de la neurotransmission Le neurotransmetteur est synthétisé et stocké dans le neurone La vague de dépolarisation (PA) se propage dans l'axone et atteint la terminaison nerveuse Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent L’ouverture des canaux calciques permet l’entrée de calcium L’afflux de calcium se fusionne aux vésicules contenant le NT Le NT est libéré dans la fente synaptique Le NT interagit avec les récepteurs membranaires postsynaptiques Les récepteurs réagissent La stimulation du récepteur provoque une modification dans l’excitabilité de la cellule post- synaptique NT est éliminé de la synapse Inactivation synaptique Le neurotransmetteur doit être rapidement éliminé. L’élimination des transmetteurs peut se faire par: − Diffusion à partir des récepteurs synaptiques − Recapture par les terminaisons nerveuses ou par cellules gliales − Dégradation par des enzymes spécifiques (ex. acétylcholine) Transmission synaptique à la jonction neuromusculaire Recyclage des vésicules La fusion des vésicules ajoute de nouveaux éléments membranaires à la terminaison présynaptique mais ce surplus de membrane s’élimine La membrane des vésicules fusionnées est récupérée et réintégrée dans le cytoplasme par un processus d’endocytose Clin d’œil clinique La myasthénie grave  Clin d’œil clinique Syndrome myasthénique Lambert-Eaton  Clin d’œil clinique Mécanismes des médicaments anti-crises Neurotransmetteurs Propriétés des neurotransmetteurs synthes des enzymes puis transporter vis le cytosquelette Les neuropeptides sont puis stocke localement synthétisés au corps cellulaire (réticulum endoplasmique) et doivent être transportés jusqu’à la terminaison Lent : 0.5 à 5 mm Rapide : 400 mm par jour par jour Vésicule à centre clair Vésicule à centre dense Les neurotransmetteurs à petite molécules sont synthétisés dans la terminaison Réponses postsynaptiques rapides Différences dans: -synthèse -stockage -libération -élimination Réponses postsynaptiques lentes mais durables Neurotransmetteurs principaux Nom Région des corps Projections Sous-types de Actions principales neuronaux majeures récepteurs Glutamate SNC entier SNC entier AMPA -Transmission excitative NMDA -Modulation de plasticité synaptique Métabotrope -Activation de 2ème messager GABA SNC entier SNC entier GABAA, GABAB -Transmission inhibitrice Rétine GABAc Dopamine Mésencéphale Striatum, cortex D1-5 -Neuromodulation préfrontal, cortex limbique, nucleus accumbens, amygdale Sérotonine Mésencéphale et pont SNC entier 5-HT1-7 -Neuromodulation (noyaux du raphé) Histamine Hypothalamus et SNC entier H1-3 -Neuromodulation excitatrice mésencéphale Glycine SNC entier SNC entier Glycine -Transmission inhibitrice Neurotransmetteurs principaux Nom Région des corps Projections Sous-types de Actions principales neuronaux majeures récepteurs Acétylcholine Cornes antérieures de la Muscles Nicotinique Contraction des muscles moelle squelettique (ionotrope) Noyaux préganglionnaires du Ganglion autonomes Nicotinique Fonctions autonomes système nerveux autonome (ionotrope) Ganglions parasympathiques Glandes, muscle Muscarinique Fonctions parasympathiques lisse, muscle (métabotrope) cardiaque Prosencéphale basal Cortex cérébral Muscarinique et nicotinique Neuromodulation Région pontomésencéphalique Régions sous- Muscarinique et nicotinique Neuromodulation corticales Norépinephrine Ganglions sympathiques Muscle lisse, muscle α et β Fonctions sympathiques (noradrénaline) cardiaque Pont SNC entier α et β Neuromodulation Acétylcholine Neurotransmetteur à petite molécule Synthèse: Choline (présente dans le plasma) + acétyl coA (cycle du glucose) forme acétylcholine par choline acétyltransférase Élimination: dégradation par l’enzyme acétylcholinestérase (AChE) Multiples fonctions dans le système nerveux avec deux classes majeures de récepteurs Acétylcholine: Récepteur nicotinique ionotrope Récepteur cholinergique nicotinique Trouvé dans: -Jonction neuromusculaire (JNM) -Système nerveux autonome -SNC Récepteur ionotrope (canal ionique): Laisse passer les ions Na+ et K+, évoquant un PPSE Acétylcholine: Récepteur muscarinique métabotrope Récepteur cholinergique muscarinique: -Majoritaire dans le cerveau, répond à l’acétylcholine -Effets inhibiteurs -Récepteurs couplés aux protéines G (pas un canal ionique!) Se retrouve dans: - Striatum (système moteur) - Système autonome parasympathique -Ganglions périphériques -Cœur (nerf vague) -Muscles lisses -Glandes Glutamate: La pédale de gaz du cerveau Neurotransmetteur excitateur le plus important dans le SNC Synthèse: glutamine ou cycle de Krebs Élimination: Transporteurs à haute affinité (EAAT) côté présynaptique et glie Trois récepteurs ionotropes: AMPA, NMDA kaïnate AMPA/kaïnate: courants Na+ et K+ NMDA: courants Na+, K+ et Ca2+ Trois groupes de récepteurs métabotropes: -Effets plus lents et divers -Diminue ou augmente l’excitabilité Glutamate: Bouchon de magnésium Les récepteurs NMDA sont essentiels à la mémoire et à la plasticité synaptique encephalite aux NMDA Récepteur NMDA: Dépendants du voltage et perméable au Ca2+ Bloqué par Mg2+ au potentiel de repos. Dépolarisation repousse le Mg2+ et laisse entrer Na+ etCa2+  GABA et Glycine GABA: Neurotransmetteur inhibiteur le plus Glycine important Surtout dans interneurones inhibiteurs de la Synthèse: glutamate ou pyruvate moelle Élimination: transporteur à haute affinité (GAT) Synthèse: sérine Trois types de récepteurs: Élimination: transporteurs spécifiques GABAa, GABAc: ionotropes (Cl-) Récepteur similaire à GABAa (Cl-) et GABAb: métabotrope (ouverture de canaux K+) L’effet de neurotransmission GABA inhibitrice L’ouverture de canaux chloriques rend la membrane plus négative, l’éloignant du seuil de déclenchement d’un PA→ effet inhibiteur Monoamines Catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline) ainsi que histamine et sérotonine. Impliquées dans nombre de fonctions cérébrales (pharmacopée en psychiatrie). Grands systèmes provenant du tronc cérébral modulant la sensation, le mouvement et la conscience. Monoamines Catécholamines : Noradrénaline, adrénaline, dopamine Synthétisés à partir de la tyrosine Noradrénaline Synthèse: Dopamine Élimination: Recapture par transporteurs, NET, Cible des amphétamines et de certains antidépresseurs (augmente) Dans le locus coeruleus et projections cérébrales diffuses Relié à l’excitation, vigilance et attention, stress (sympathique), apprentissage Rôle dans le sommeil/éveil Récepteurs métabotropes (couplés aux protéines G) Dopamine Synthèse: Tyrosine Élimination: Recapture par transporteurs, DAT et dégradée par enzymes (ex. MAO). Cible des amphétamines et certains antidépresseurs (augmente) antipsychotique Substance noire → rôle de la dopamine dans la motricité − Progressivement détruite dans la maladie de Parkinson Rôle dans les comportements de récompense renforcement et motivation Récepteurs métabotropes activent ou inhibent l’enzyme adénylyl cyclase Adrénaline Synthèse et élimination: Similaires à noradrénaline Agit de pair avec la noradrénaline Taux faible au niveau du SNC Projections vers les ganglions sympathiques de la moelle (vasomoteur); vers l’hypothalamus (réponses cardiovasculaire et endocrine) Histamine et sérotonine Histamine Synthèse: Histidine Élimination: Transporteur inconnu puis dégradé par enzyme Concentré dans l’hypothalamus. Rôle dans l’éveil et l’attention, dans les allergies (cible des anti- histaminiques pour combattre les allergies, qui nous endorment aussi ) Récepteurs métabotropes, couplés aux protéines G Sérotonine (5-hydroxytryptamine/5-HT) Synthèse: Tryptophane Élimination: Transporteur spécifique, SERT Cible des antidépresseurs et de l’ecstasy: augmente effet Noyaux du raphé (pont) avec projections diverses. Rôle dans le sommeil, vigilance, rythme circadien, humeur et émotivité. SI MANQUE : impulsivité, agressivité, troubles de l’humeur Récepteurs métabotropes et un récepteur ionotrope excitateur (5HT3) Neuropeptides Substance P Peptides opioïdes Hypotenseur Endorphines, enképhalines et dynorphines Hippocampe et néocortex Disséminés dans tout le cerveau, souvent Libérée par les fibres nociceptives co-transmetteurs (GABA ou 5-HT) Rôle analgésique douleur chronique association des douleur aux souvenirs emotion negative Récepteurs métabotropes, couplés aux protéines G effet de dependance et de tolerance Protéines G et leurs cibles Effecteurs: généralement des enzymes (ex. adénylyl cyclase, phopholipase C) produisant des seconds messagers (ex. AMPc) qui vont activer des effecteurs ultérieurs (généralement des kinases ) Seconds messagers Les neurones utilisent une variété de seconds messagers comme signaux intracellulaires. Ces messagers diffèrent par leur mode de production et d’élimination ainsi que par leurs cibles et leurs effets. Neurotransmetteurs du système nerveux autonome Le système nerveux autonome est une partie du système nerveux périphérique responsable de fonctions non volontaires Sa fonction dépend de trois neurotransmetteurs: Acétylcholine Noradrénaline (ou norépinephrine) Adrénaline (ou épinéphrine) Modèle simplifié du système nerveux autonome Système sympathique (thoraco-lombaire) Partie centrale incluant l’hypothalamus et la substance réticulée du tronc cérébral Partie périphérique composée des neurones préganglionnaires et les neurones postganglionnaires Les corps cellulaires du deuxième neurone (préganglionnaire) sont dans la corne intermédiolatérale de la moelle épinière entre D1 et L3 Système sympathique Les neurones préganglionnaires sont cholinergiques (ciblant récepteurs nicotiniques) Synapses dans ganglions paravertébraux ou prévertébraux avec les neurones postganglionnaires Les ganglions se trouvent à distance de leurs organes effecteurs Système sympathique Les neurones postganglionnaires sont le plus souvent adrénergiques parce que le neurotransmetteur sécrété est la noradrénaline Ces neurones postganglionnaires adrénergiques innervent plusieurs organes dont les yeux, les bronches, le cœur, les vaisseaux, le tractus gastro- intestinal, les reins, les uretères, la vessie Système sympathique Exceptions: glandes sudoripares sont cholinergiques muscariniques Les cellules de la médullosurrénale sont des neurones postganglionnaires ayant perdu leur axone et libérant la noradrénaline systémiquement Système parasympathique (crânio-sacré) Les neurones préganglionnaires sont cholinergiques (ciblant récepteurs nicotiniques) La fibre nerveuse préganglionnaire va jusqu’à l’organe innervé, souvent avec synapse dans l’organe lui-même (contrairement au système sympathique) Les neurones postganglionnaires sont aussi cholinergiques, mais ciblant récepteurs muscariniques Système parasympathique (crânio-sacré) La partie crânienne du système parasympathique comprend les fibres nerveuses cheminant dans les nerfs crâniens III, VII, IX et X III: constriction de la pupille et l’accommodation du cristallin VII: Salivation et lacrimation IX: Salivation X (nerf vague): Effets cardiaques, digestifs, respiratoires Système parasympathique (crânio-sacré) La partie sacrée du système parasympathique comprend les fibres nerveuses cheminant par S2-S4 Côlon descendant, le sigmoïde et le rectum Vessie Organes génitaux Récepteurs cholinergiques Les récepteurs nicotiniques sont activés par la nicotine et par l’acétylcholine Présents dans les neurones postganglionnaires − Synapse entre les neurones préganglionnaires et postganglionnaires (sympathiques et parasympathiques) − Jonction neuromusculaire Bloqués par le curare Les récepteurs muscariniques sont activés par la muscarine et par l’acétylcholine Présents dans les cellules effectrices stimulées par les neurones postganglionnaires: − Parasympathiques − Cholinergiques du sympathique (glandes sudoripares, vasodilatation dans les muscles squelettiques) Bloqués par l’atropine Récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergiques sont activés par la noradrénaline et l’adrénaline ou adrénaline seulement Les récepteurs adrénergiques produisent une stimulation dans certains organes et une inhibition dans d’autres  Neurotransmetteurs et récepteurs autonomes Nom Région des corps Projections Sous-types de Actions principales neuronaux majeures récepteurs Acétylcholine Noyaux préganglionnaires Ganglion Nicotinique Fonctions autonomes du système nerveux autonomes autonome Ganglions Glandes, muscle Muscarinique Fonctions parasympathiques postganglionnaires lisse, muscle parasympathiques cardiaque Noradrénaline Ganglions Muscle lisse, α1 α2 β 1 β 2 Fonctions sympathiques postganglionnaires muscle cardiaque sympathiques Effets de la stimulation sympathique Mydriase Vision de loin par relaxation des muscles ciliaires Bronchodilatation pour amener plus d’air dans les alvéoles Accélération du rythme cardiaque Augmentation de la force de contraction Vasodilatation musculaire pour amener plus de sang aux muscles Diminution du péristaltisme intestinal avec augmentation du tonus des sphincters Diminution du débit urinaire Relaxation de la vessie (rétention urinaire) Éjaculation, celle-ci pouvant être inhibée par certains médicaments Sudation (acétylcholine) Contraction des muscles piloérecteurs Effets de la stimulation parasympathique Myosis (constriction de la pupille jusqu’à 1,5 mm) par contraction des muscles circulaires de l’iris Vision de près par constriction des muscles ciliaires, ce qui augmente la convexité et la force du cristallin (l’accommodation) Bronchoconstriction Ralentissement du rythme cardiaque Sécrétion augmentée des glandes digestives : salivaires, gastriques et pancréatiques Augmentation du péristaltisme intestinal avec relâchement des sphincters Contraction de la vessie qui se vide Érection Médicaments modulant le système nerveux autonome Énormément de médicaments agissent en modulant le système nerveux autonome Stimulent ou bloquent le système sympathique ou parasympathique de manière plus ou moins ciblée Peuvent être classifiés en 4 catégories: Sympathomimétiques (phényléphrine (α), salbutamol (β)) Bloqueurs adrénergiques Parasympathomimétiques (pilocarpine, pyridostigmine) Bloqueurs cholinergiques (atropine-corrige la bradycardie)  Clin d’œil clinique L’asymétrie des pupilles le plus souvent due a latteinte du 3  Clin d’œil clinique atteinte des fibres nerveuses sympathiques Syndrome de Horner ptosis anhydrose constriction de la pupile enophtalmie Clin d’œil clinique Paralysie de Bell Clin d’œil clinique Un cas d’épilepsie focale