NEOPLASIA: Definiciones y Clasificaciones PDF

NEOPLASIA DR. OSCAR ULLOA ORTIZ Definiciones  Neoformación=“crecimiento nuevo” = Neoplasia  Tumor:aumento de volumen “hinchazón” secundario a una inflamación.  Actualmente tumor = Neoplasia.  Cánceres la denominación actual de todos los tumores malignos.  NEOPLASIA ...

NEOPLASIA DR. OSCAR ULLOA ORTIZ Definiciones  Neoformación=“crecimiento nuevo” = Neoplasia  Tumor:aumento de volumen “hinchazón” secundario a una inflamación.  Actualmente tumor = Neoplasia.  Cánceres la denominación actual de todos los tumores malignos.  NEOPLASIA  Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no esta coordinado con los tejidos normales y que persiste tras cesar el estímulo que lo inicio, ya que este estímulo ha generado alteraciones genéticas que pasan de una célula a otra. Estos cambios genéticos permiten una proliferación excesiva, no controlada y autónoma y compiten por los nutrientes del huésped. PARENQUIMA Y ESTROMA Parénquima (huevos) Cartón (estroma ) Parénquima + estroma= órgano GENERALIDADES HISTOPATOLÓGICAS DE UNA NEOPLASIA (benignas o malignas). Un tumor esta formada por : 1) Células neoplásicas proliferantes 1 2 (parénquima) 2) Estroma : da sostén, determinan la conducta de la neoplasia (metástasis), nutren a las células neoplásicas (crecimiento de la neoplasia). Cuando el estroma reacciona a las células neoplásicas y se El parénquima determina su comportamiento colageniza se le biológico. Y el estroma determina su crecimiento y diseminación. llama desmoplasia.  Tumores benignos  Permanecen localizados en su sitio de originen (nunca dan metástasis).  Crecen de manera expansiva (no infiltran).  Dependiendo su localización anatómica pueden ser letales, a pesar de ser benignos. (meningiomas).  La mayoría son de crecimiento lento (no todos). TUMORES BENIGNOS Adenoma: tumores epiteliales benignos que se originan de glándulas o forman estructuras glandulares. ADENOMA DE TIROIDES Adenoma Intestinal  Cistoadenoma: Adenomas que producen grandes masas quísticas. Quistes mas adenomas Tumores malignos “canceres”  Hay dos tipos de tumores malignos: 1)De origen epitelial = Carcinomas 2)De origen mesenquimatoso = Sarcomas Si el carcinoma adquiere un crecimiento glandular (“adeno” significa glándula) se le denominan Adenocarcinoma. Dependiendo del origen mesenquimatoso del sarcoma (hueso, cartílago, tejido adiposo, musculo liso) se de denomina: osteosarcoma, condrosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma etc. CARCINOMA ADENO-CARCINOMA Tumores Mixtos  Teratomas: de las 3 capas germinales.  Coristoma: restos ectópicos de tejidos no transformados de un mismo sistema (ej: fragmentos de tejido pancreático en la pared del intestino).  Hamartomas: Masas desorganizadas del tejido propio de una localización en particular (ejemplo, una masa de cartílago hialino, mezclado con acinos serosos y áreas con epitelio respiratorio, todo desorganizado) DIFERENCIACION BIEN DIFERENCIADO MODERADAMENTE DIFERENCIADO POCO DIFERENCIADO o ANAPLASICO  Diferenciación  Un tumor Bien diferenciado es aquel que se asemeja mucho morfológicamente a la célula que le dio origen.  Un tumor Moderadamente diferenciado es aquel que se asemeja moderadamente a la morfología de la célula que le dio origen.  Un tumor Poco diferenciado es aquel que NO se asemeja a la morfología de la célula que le dio origen. (anaplasia, falta de diferenciación) TERATOMAS Características de la Anaplasia 1. PLEOMORFISMO (variedad en el tamaño y forma). NO ES SINONIMO DE NÚCLEOS Y CÉLULAS DE CONTORNO IRREGULAR. 2. NÚCLEOS HIPERCROMÁTICOS. 3. PERDIDA DE LA RELACIÓN NUCLEO.CITOPLASMA (LO NORMAL ES DE 1:6, EN LAS ANAPLASIAS LLEGA A 1:1). 4. ABUNDANTES MITOSIS Y MITOSIS ATÍPICAS. 5. PÉRDIDA DE LA POLARIDAD. 6. CÉLULAS TUMORALES GIGANTES. IRREGULARIDAD NUCLEAR Y CELULAR VS. PLEOMORFISMO NUCLEARY CELULAR Irregularidad nuclear y celular: Pleomorfismo Celular y nuclear: Contornos Irregulares pero de Contornos Irregulares y tamaños regulares variabilidad en el tamaño MITOSIS ATÍPICAS Normal Tripolar Tripolar Tetrapolar  RABDOMIOSARCOMA TUMOR ANAPLÁSICO (POCO DIFERENCIADO) Marcado pleomorfismo celular y nuclear.  DISPLASIA  Perdida de la orientación o arquitectura de un epitelio. Tiene núcleos irregulares, hipercromáticos. Puede ser de bajo o de alto grado. Las de alto grado se consideran carcinomas in situ. Exocervix Normal Exocervix con Displasia de alto grado NIC III = Carcinoma in situ NIC II NIC I INVASIÓN LOCAL  Tumores Benignos: generalmente son encapsulados, crecen como masas expansibles. Y el tumor no atraviesa la cápsula y queda aislado del tejido circundante normal.  Tumores Malignos: no tienen cápsula por lo que invaden e infiltran agresivamente al tejido circundante normal. Y siempre causan metastasis ya se a por diseminación por cavidades, linfática, vascular o nerviosa. GÁNGLIO CENTINELA Tumor benigno Tumor benigno encapsulado, bordes bien definidos y no infiltrante Tumor maligno Tumor maligno NO encapsulado, bordes mal definidos e infiltrantes Trastornos adquiridos predisponentes para el cáncer 1. INFLAMACIÓN CRÓNICA. 2. LESIONES PRECURSORAS. 3. ESTADOS DE INMUNODEFICIENCIA  INFLAMACIÓN CRÓNICA  Puede ser de etiología infecciosa o no.  Existe una proliferación CRÓNICA compensatoria de células para reparar el daño.  Las células madres incrementan (especialmente sensibles a la transformación).  Las células lesionadas crónicamente producen radicales libres con genotoxicidad.  La lesión epitelial crónica conlleva a la metaplasia para soportar a la lesión crónica (adaptación celular.)  Con el tiempo (años o décadas) este tipo de alteraciones pueden hacer que sobrevivan células mutadas y ocasionen cáncer. Ej: Infección por H.pylori y el ca. de estómago. LESIONES PRECURSORAS  Aparecen bajo un fondo inflamatorio.  Esófago de Barrett (reflujo gastroesofágico).  Metaplasia escamosa Bronquial (tabaco).  Metaplasia escamosa vesical (esquistosomiasis).  Hiperplasia endometrial  Leucoplasia (cavidad oral)  Adenoma velloso (si no se trata tiene una probabilidad de 50% de transformarse a una lesión maligna)  Infecciones virales: VHB, VEB, VPH, VIH Rasgos celulares del cáncer.  Autosuficiencia de las señales de crecimiento.  Insensibilidad de las señales inhibitorias del crecimiento.  Alteración en el Metabolismo celular (Efecto Warburg que produce lactato y abundantes sustancias carbonadas que sirven para elaborar los componentes celulares ).  Evasión de la apoptosis  Potencial ILIMITADO de replicación celular.  Angiogénesis sostenida.  Capacidad para invadir y generar metastasis.  Evade al sistema inmune. Protooncogenes , oncogenes y oncoproteinas  Protooncogenes: Genes normales cuyos productos fomentan la proliferación celular: Factores de crecimiento celular (PDGF, FGF,TGF )  Oncogén: versión mutada o sobreexpresada de protooncogenes, que expresan oncoproteínas.  Oncoproteínas: proteínas expresadas por oncogenes que estimulan la proliferación celular con una función autónoma (crecimiento autónomo, sin necesidad de factores de crecimiento.) Genes que expresan receptores factores de crecimiento  Gen ERBB1 codifica un receptor de crecimiento, el EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidermoide 1). Su mutación causa activa la expresión de este receptor especialmente en adenocarcinomas de pulmón y gastrointestinales.  Gen ERBB2 codifica a para un receptor de crecimiento, el HER2-neu (Receptor del factor de crecimiento epidermoide 2): Su mutación causa sobreexpresión de este receptor especialmente en adenocarcinomas de mama. Expresión normal del gen ERBB2 Amplificación del gen ERBB2 Genes de supresión tumoral  Gen RB: su mutación causa retinoblastoma.  Gen WT1: su mutación causa Tumor de Wilms.  Gen Tp53: “guardián genómico”. Si una célula tiene daño genético detienen el ciclo celular o lo repara o induce la apoptosis para evitar que su replicación  Gen APC: su mutación esta asociada a la poliposis adenomatosa familiar. Las personas con mutación de este gen tiene una probabilidad de hasta un 70% de presentar adenocarcinoma de colon.  Gen CDH1: codifica la proteína e-cadherina. Su mutación esta asociado a invasión y metastasis.  Gen PTEN: codifica una fosfatasa lípidica. Su mutación se asocia altamente con el carcinoma de mama y endometrio.  Genes NF1 y NF2: mutación causa neurofibromatosis 1 y 2 respectivamebte  Gen WT1: codifica un factor requerido para el desarrollo normal de tejidos urogenitales. Su mutación esta asociada al Tumor de Wilms  Gen VHL: codifica un componente de ubicuitina ligasa responsables de la degradación de los factores inducidos por la hipoxia. Su mutación causa el síndrome de von Hipple-Lindau. Síndrome de Von Hipple-Lindau Carcinoma de células Hemangioblastomas claras Riñón “Además esta asociado a quistes en páncreas, hígado y riñón. Cerebelo Retina CÍCLO CELULAR NORMAL  CICLO CÉLULAR NORMAL El ciclo celular se divide en dos fases: Interfase y Mitosis/Meiosis. La interfase consta de 3 etapas: G1, S, y G2. La célula que esta en reposo, es decir que no esta en división celular esta en etapa G0. Una ves que la célula decide dividirse entra de G0 a la primera etapa de la Interfase: G1. En esta etapa (G1) la célula madre duplica todos sus organelos y citoplasma para que su célula hija tenga en mismo numero de organelos y cantidad de citoplasma que la célula madre. En la etapa S corresponde a la síntesis de DNA, es decir, de 46 cromosomas se duplica a 92 cromosomas (46 destinados a la célula madre y 46 destinados a la célula hija). En la fase G2 sigue la síntesis de proteínas y organelos y cuando ya existe “dos de todo” esta lista para la división física de la célula: La mitosis o meiosis. La etapa mas peligrosa en donde ocurren los daños y errores en el DNA es en la etapa S.  P53 : Guardián del genoma En células normales el gen Tp53 esta inactivo por una enzima: la MDM2. Tras un daño del DNA o por hipoxia, la Tp53 se libera de los efectos inhibidores de la MDM2 y expresa la proteína p53 activa. Una vez expresado el p53 puede hacer 3 cosas: 1. Parada pasajera del ciclo celular para reparación del DNA. 2. Senescencia inducida por p53 y 3. Apoptosis inducida por p53.  1) Parada pasajera del ciclo celular inducida por el p53 Se debe a la inducción por parte del p53 que activa al gen CDKN1 el cual codifica al p21. El p21 es un inhibidor de CDK, el CDK normalmente impulsa la expresión de genes requeridos para progresar a la fase S, pero como está presente la p21, esta inhibe al CDK y detiene al ciclo en G1 para hacer “una pausa” y reparar el DNA dañado. Además el p53 induce a la proteína GADD45 reparadora de DNA dañado. Si se reparo con éxito el DNA cesan las señales de estabilización de p53 y descienden los niveles de p53 y desbloquea el ciclo celular. 2) Senescencia inducida por p53 La senescencia es un parado permanente del ciclo celular y ES IRREVERSIBLE. No se conoce bien el mecanismo, pero se queda congelada en el tiempo, y aunque no es una célula normal, NO PUEDE FORMAR TUMORES.  3) Apoptosis inducida por p53. Cuando el daño genético es lo suficientemente grave como para no repararlo, el organismo no se arriesga aponer la célula en un estado senesciente (congelado) y decide matar a la célula por medio de apoptosis al activar al p53 el cual activa a genes proapoptóicos como el BAX o el PUMA que inducen la muerte celular programada,  Que pasa cuando el el gen Tp53 pierde su función? Cuando el Tp53 pierde su función por mutación, no se expresa la proteína p53, por lo tanto no se repara el daño, no hay pausas en el ciclo celular. La célula con daño en su DNA pasa de GI a S. En la etapa S se sintetiza DNA mutado y la mutación pasa a la célula hija, produciendo células mutantes con expansión clonal y mutaciones adicionales formando un TUMOR MALIGNO, QUE NO PUEDE MORIR POR FALTA DE LA ACCIÓN PROAPOPTÓICA DEL p53, INMORTALIZANDO A LA CÉLULA NEOPLÁSICA MALIGNA. CASCADA METASTÁSICA  La metástasis se divide en 2: 1. Invasión a la MEC (matriz extracelular) 2. Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y coloninazación. MEMBRANA BASAL Membrana Basal Lamina Basal Lamina Fibrorreticular Lamina Basal Lamina Lucida (formada por laminina y fibronectina) (sintetizada por las células epiteliales) Lamina Densa (Colágeno IV, y heparansulfato) Lamina Fibrorreticular Formada por colágeno tipo (sintetizada por fibroblastos). III, IV y VII) E-Cadherina “Aflojamiento” de las uniones intercelulares debido a la pérdida de la “e-cadherina” (proteína transmembranosa en uniones adherentes). Degradación de la MB y de la MEC debido a colagenasas IV y metaloproteinasas sintetizadas por las células tumorales. En condiciones normales los filamentos de actina de las células se unen fuertemente a la laminina y al colágeno IV de la MB por medio de una proteína transmembrana llamada “integrina” en uniones tipo “contactos focales” ; si estas uniones se rompen la célula sufre apoptosis y muere. Esto no sucede con las células tumorales, las cuales se sueltan de la MB y evaden la apoptosis; además la MEC alterada (desmoplásica) expresa nuevas proteínas afines las integrinas de las células tumorales las cuales por medio de su corteza celular ( filamentos de actina) tiene locomoción y finalmente invaden. Las células tumorales que migraron a la MEC se unen a un vaso sanguíneo y debilitan las uniones interendoteliales internandose dentro del vaso sanguíneo proceso llamado: Intravasión. Una vez dentro del vaso sanguíneo las células tumorales suelen agregarse en acúmulos al cual se le adhieren plaquetas y linfocitos estabilizando más al acumulo tumoral y convirtiéndolo en Embolo tumoral. La detención y extravasación en lugares lejanos a la Intravasión es favorecida por la unión de las plaquetas que rodean al embolo tumoral al endotelio. En este proceso interaccionan las integrinas tumorales con las VCAM del endotelio (Adherensias fuertes), y con proteínas tumorales afines a los receptores de laminina de la MB vascular favoreciendo la salida de las células tumorales del vaso sanguíneo, proceso llamado Extravasación. Enseguida, las células tumorales expresan factores de adhesión a la MEC fijándose en ella, además de factores angiogénicos para terminar creciendo como masas tumorales metastásicas con circulación propia. La predilección que las células tumorales para invadir ganglios linfáticos es por la expresión de la molécula CD44 por parte de las células tumorales. Esta molécula se une al ac. hialurónico de las vénulas de endotelio alto en la paracorterza del ganglio linfático. Respuesta Inmune frente al cáncer  La respuesta inmune antitumoral mas eficaz son dadas por células citotoxicas: LTc CD8+ y LTNK. Produciendo perforinas y granzimas que causas apoptosis de las células neoplásicas.  Celulas dendríticas: Además de ser CPA´s, algunas de estas células son citotóxicas y son llamadas “killer DC´s”. Muchas de estas células no reaccionan bien como células citotóxicas debido a que son inmaduras por a la presencia de VEGF, M-CSF, IL-6, ph 20%). Se asocia a factores externos: Luz UV (sol), estrógenos y fármacos.  LES PATOGENIA 1. Defectos hereditarios de las células plasmáticas que producen autoanticuerpos. 2. Defecto de células LTh2 que causa que los LB se conviertan en células plasmáticas productoras de autoaticuerpos. (Linfocitos B autoreactivos) 3. La lesión celular se produce por el depósito de complejos inmunes (Hipersensibilidad III) o lesión por anticuerpos contra los eritrocitos (Hipersensibilidad II) 4. Los ANA no penetran a las células ( es decir, no pueden unirse a los núcleos. ), pero cuando una célula es lesionada y expone su núcleo se forman los complejos ADN- ANA que se depositan en los vasos sanguíneos causando vasculitis necrotizante fibrinoide o en el riñón causando nefritis Lúpica. También es afectada la piel y músculo  Clases de Nefritis Lúpicas I. Nefritis mesangial mínima lúpica. II. Nefritis proliferativa mesangial. III. Nefritis Lúpica focal. IV. Nefritis Lúpica Difusa. (más frecuente y más fatal) V. Nefritis membranosa lúpica. VI. Nefritis Esclerosante Avanzada lúpica CORPÚSCULO RENAL Nefritis Mesangial mínima lúpica. (Clase I) INFRECUENTE Hay depósitos de IC (inmunocomplejos) No hay cambios a MO (microscopía de luz), pero si a ME (microscopia electrónica) o con Inmunofluorescencia. Nefritis Proliferativa Mesangial (clase II) Proliferación de células mesangiales. Es acompañada de acúmulos de matriz mesangial sin afectación de capilares glomerulares. LESIÓN DIFUSA LESIÓN FOCAL LESIÓN GLOBAL LESIÓN SEGMENTARIA  DEPOSITOS SUBENDOTELIALES Nefritis Lúpica focal. (Clase III) Puede ser global o segmentaria. Hay tumefacción, proliferación endotelial y mesangial con necrosis capilar y trombos hialinos Clínica: Hematuria, proteinuria, hasta llegar a insuficiencia renal aguda Medias lunas Nefritis Lúpica Difusa (IV) Es la mas frecuentes y la mas grave. Las lesiones son similares a la clase III, pero difieren en extensión. Pueden ser global o segmentarias. Las medias lunas corresponden a una proliferación de mesangio, endotelio y epitelio (podocitod). Hay depósitos subendoteliales de IC. Pueden haber fibrosis de todo el glomérulo,, hematuria , proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal grave. (por esto es la más grave, y desgraciadamente la mas frecuente.) Nefritis Membranosa Lúpica (clase V) Engrosamiento difuso de las paredes vasculares secundario a un depósito subepitelial de IC. Cursa con síndrome nefrótico. Nefritis Esclerosante Avanzada Lúpica (VI) Esclerosis más del 90 % de los glomérulos Representa una nefropatía terminal. Anomalía dominante: Lesiones tubulointersticiales. Pueden encontrarse folículos linfoides secundarios (que pueden ser la fuente de los anticuerpos lúpicos.) Dermatopatía Lúpica Eritema en cara y puente de la nariz (exantema en mariposa, 50% de los px.) Se exacerba con la luz solar. Histopatología; Degradación vacuolar de la capa basal, con edema en la dermis e infiltración perivascular e inclusive vasculitis necrotizante fibrinoide. Por IHQ hay depósitos de IC y complemento en la unión dermoepidérmica. Este hallazgo NO es patognomónico de LES, también se encuentran en Esclerodermia y dermatomiositis  CARDIOPATIA POR LES Puede haber una pericarditis sintomática o asintomática e inclusive una miocarditis con infiltración de células mononucleares. La valvulopatia se presenta en las v. mitrales y aórticas, se caracteriza por un engrosamiento difuso de las valvas lo que puede ocasionar una insuficiencia o estenosis valvular. Los mas característico es la endocarditis de Libman-Sacks: son lesiones verrucosas únicas o múltiples de 1 a 3 mm EN LA SUPERFICE DE CAULQUIER VÁLVULA CARDÍACA  CUADRO CLÍNICO Debutan con fiebre de origen desconocido y fotofobia Mujer Joven con exantema de mariposa, fiebre, artlalgias, fotosensibilidad cutánea, dolor pleuritític. El 100% son ANA positivos pero no son específicos de LES. Hematuria, proteinuria, Sd. Nefrótico clásico. Anemia y trombocitopenia Psicosis, convulsiones, Enfermedad coronaria aguda Se consume el complemento por los IC Supervivencia a 5 años 90% y a 10 años 80%  Lupus eritematoso Discoide Crónico A diferencia del LES no tiene afectación sistémica. Manifestaciones cutáneas ctz por placas cutáneas con edema, eritema, descamación con atrofia cútanea alrededor de la placa eritematosa elevado. Aparecen en cara, cuero cabelludo, o pueden ser ampliamente diseminadas (espalda). En las biopsias puede haber depósitos de IC con complemento en la unión dermoepidermica. Lupus eritematoso Discoide Crónico  LUPUS ERITEMATOSO INDUCIDO POR FARMACOS. Estos fármacos inducen a LES: hidralazina, procaidamina, isoniacida, d- penicilamida, anti-TNF Solo 1/3 presentan síntomas de LES.  Tolerancia inmunitaria y Enfermedad Autoinmune DR. OSCAR ULLOA ORTIZ Definiciones  Tolerancia inmunitaria: Falta de respuesta inmunológica por parte de los linfocitos hacia un antígeno. La tolerancia puede ser central o periférica (es decir toleramos a ciertos antígenos)  Autotolerancia inmunitaria: Falta de respuesta inmunológica hacia los propios antígenos (autoantígenos) de un individuo. (es decir toleramos a nuestros propios antígenos: autoantígenos) Tolerancia inmunitaria central Proteína AIRE es un regulador autoinmunitario la cual le presenta autoantígenos de tejido periférico al LT para que este, ya en la circulación , no ataque al tejido periférico propio.  MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA PERIFÉRICA  ANERGIA  SUPRESIÓN POR LINFOCITOS T REGULADORES  ELIMINACIÓN CLONAL POR ACTIVACIÓN DE LA MUERTE CELULAR INDUCIDA. (ELIMINACIÓN POR APOPTOSIS). ANERGIA En CPA´S: B7 (ligando coestimulante) En LT vírgenes: CD 28 : RESEPTOR ACTIVADOR CTLA-4 : RECEPTOR INHIBIDOR (ANERGIA) SUPRESIÓN POR LINFOCITOS T REGULADORES (SUPRESORES)  ELIMINACIÓN CLONAL POR ACTIVACIÓN DE LA MUERTE CELULAR INDUCIDA. (ELIMINACIÓN POR APOPTOSIS). (Fas= receptor proapoptóico (FasL= Ligando para en receptor Fas)  ENFERMEDAD AUTOINMUNE  Se define como fracaso a la autotolerancia.  Este fracaso puede ser por susceptibilidad genética o factores ambientales.(especialmente infecciones) 1. Susceptibilidad Genética (MULTIGENÉTICA): Mutaciones que afectan a las MHC, defectos en Fas-FasL, defectos en la producción de LT supresores(reguladores). 2. Infecciones: Las infecciones pueden causar una sobre producción de coestimulantes (B7) y superan la vía de la tolerancia periférica. En las infecciones algunos antígenos “mimetizan” a los autoantígenos por lo tanto el sistema inmune ataca al tejido propio pensando que esta atacando al antígeno: autoinmunidad.