Introduction à la toxicologie - Concepts de base - MSN6027 PDF

Introduction à la toxicologie Département de santé environnementale et Concepts de base santé au travail MSN6027 Nolwenn Noisel, Ph. D. Professeu...

Introduction à la toxicologie Département de santé environnementale et Concepts de base santé au travail MSN6027 Nolwenn Noisel, Ph. D. Professeure adjointe, DSEST, École de Santé Publique, UdeM Références documentaires Notes de cours (sur Studium) Lectures Goupil-Sormany, I., Debia, M., Glorennec, P., Gonzalez, J. & Noisel, N. (2023). Environnement et santé publique: Fondements et pratiques. Presses de l’EHESP. https://doi.org/10.3917/ehesp.goupi.2023.01 En particulier, les chapitres 11, 12, 13 ▪ Autres sources documentaires Klaassen, C. D., Casarett, L. J., & Doull, J. (2019). Casarett and doull's toxicology : the basic science of poisons (Ninth). McGraw-Hill Education. (https://umontreal.on.worldcat.org/oclc/1089406245) Disponible en version papier et électronique via la bibliothèque de l’Université de Montréal. Coumoul, X. Toxicologie. Dunod. 2017. Lauwerys, R., Haufroid, V,. Hoet, P., et Lison, D., Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles, 5e édition, Masson, 2007 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 2 Monographies sur les produits chimiques ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) o http://www.atsdr.cdc.gov/ o Toxicological profiles (accessible par le site) International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans, Lyon, France o http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/ International Programme on Chemical Safety (IPCS) : o http://www.inchem.org/ o Joint Expert Committee on Food Additives (JECFA) Monographs, Environmental Health Criteria (EHC) U.S. Environmental Protection Agency (US EPA) : o Integrated risk information system : http://www.epa.gov/iris/ o Toxicological Review (accessible par IRIS) U.S. National Toxicology Program : https://ntp.niehs.nih.gov o Monographs, Report on carcinogen, Research report, Technical report MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 3 Plan du cours 1. Définitions 2. Concepts de base en toxicologie 2.1. Concept de dose 2.2. Potentiel toxique 2.3. Risque toxique 2.4. Facteurs influençant la réponse toxique à un produit chimique 2.5. Types d’effets toxiques : locaux, systémiques, cancérogènes 2.6. Interaction chimique 3. Continuum exposition - effet 3.1. Toxicocinétique et toxicodynamique 3.2. Relations dose-réponse MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 4 Toxicologie et environnement : préoccupation actuelle ? ??? MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 5 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 6 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 7 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 8 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 9 1. Définitions Toxicologie : « La science des poisons » Selon le Centre National de Ressources Textuelles et Lexicales (CNRTL) Ensemble des connaissances concernant les poisons, leurs effets sur l'organisme, les moyens de les déceler et les procédés thérapeutiques destinés à les combattre. Selon la Commission Européenne The study of the adverse effects of chemicals or physical agents on living organisms. Selon le glossaire de l’IUPAC Scientific discipline involving the study of the actual or potential danger presented by the harmful effects of substances on living organisms and ecosystems, of the relationship of such harmful effects to exposure, and of the mechanisms of action, diagnosis, prevention and treatment of intoxications. 10 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 1. Définitions Toxicologie : Science qui étudie les effets nocifs, néfastes des substances chimiques (physiques, biologiques) sur les organismes vivants (humains, animaux, plantes) ▪ But : Décrire les effets nocifs (QUOI?) Expliquer les mécanismes (COMMENT?) Prédire le risque (COMBIEN?) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 11 1. Définitions Différents types de substances ▪ Polluants environnementaux (air, eau, sol) ex : pesticides, métaux, solvants, dioxines ▪ Contaminants et additifs alimentaires ex : pesticides, nitrites (conservateur), BHT (antioxydant) ▪ Contaminants industriels ex : solvants, métaux, gaz, poussières, fumées ▪ Toxines naturelles ex : venins, toxine botulinique ▪ Médicaments ex : aspirine, acétaminophène, barbituriques ▪ Produits domestiques MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 12 1. Définitions Différents domaines de la toxicologie ▪ Descriptive Études expérimentales chez les animaux pour déterminer les effets toxiques (réponses biologiques) causés par l’exposition à des produits chimiques spécifiques ▪ Mécanistique Mécanismes selon lesquels les produits chimiques exercent leurs effets toxiques sur les organismes vivants Toxicocinétique Toxicodynamique ▪ Réglementaire Établissement de normes (valeurs de référence visant à prévenir les effets néfastes sur la santé) permises dans l’air ambiant, l’air des milieux industriels, l’eau et la nourriture U.S. EPA, OSHA, Santé Canada MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 13 1. Définitions Sources d’information sur la toxicité des substances chimiques ◼ Études épidémiologiques ◼ Études chez des volontaires ◼ Études animales - in vivo ◼ Études in vitro ◼ Études de modélisation - in silico Chambre d’inhalation, Laboratoire de Samy Haddad, Pavillon Roger-Gaudry MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 14 2. Concepts de base en toxicologie MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 15 2.1. Concept de dose « La dose fait le poison » MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 16 2.1. Concept de dose « La dose fait le poison » 3 aout 2023 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 17 2.1. Concept de dose « La dose fait le poison » Paracelse (1493-1541) : « Toutes les choses sont poison, et rien n’est sans poison ; seule la dose détermine ce qui n’est pas un poison ». Chaque substance en quantité suffisante peut produire des effets dommageables pour la santé humaine et même causer la mort. Un des principes de base en toxicologie : si on augmente la dose ou l’exposition, le nombre d’effets (proportion et/ou sévérité) augmente. Si on transpose aux médicaments : effets thérapeutiques à faibles doses et effets toxiques à fortes doses. MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 18 2.1. Concept de dose « La dose fait le poison » dose : quantité administrée Variables d’exposition Dose (quantité) : mg ou µg Souvent exprimée en mg/kg de poids corporel (pc) Dose quotidienne en mg/jour ou en mg/kg pc/jour NE PAS CONFONDRE AVEC Concentration (quantité par unité de volume) : mg/L, mg/g, mg/m3 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 19 2.2. Potentiel toxique ◼ Chaque produit peut être défini par une dose létale 50 ou LD50 Correspond à la dose qui provoque la mort de 50 % des animaux exposés à un produit chimique donné Sert à établir la toxicité intrinsèque d’un produit chimique Si la LD50 est élevée, la toxicité est faible Si la LD50 est faible, la toxicité est élevée S’il s’agit d’une concentration, on parle de CL50 (LC50) Depuis 2002 et dans le but de réduire la souffrance animale, l'OCDE a retiré de ses directives l'obligation de la mesure de la dose létale. MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 20 2.2. Potentiel toxique Potentiel toxique LD50 Potentiel toxique LD50 Casarett & Doull’s Toxicology, 9th edition (2019) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 21 2.2. Potentiel toxique ◼ Établissement d’une dose toxique 50 (TD50) ▪ Correspond à la dose qui provoque un effet toxique donné chez 50% des animaux exposés à un produit chimique ▪ Sert à établir la toxicité intrinsèque d’un produit chimique Si la TD50 est élevée, la toxicité est faible Si la TD50 est faible, la toxicité est élevée ▪ S’il s’agit de concentration, on parle de TC50 → Nécessité de définir l’effet toxique observé MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 22 2.3. Risque toxique ▪ Ce n’est pas parce qu’une substance est très toxique qu’elle présente un risque pour la santé ▪ Danger (hazard) : potentiel toxique ▪ Risque (risk) : probabilité qu’une substance produise un effet néfaste dans des circonstances spécifiques Risque = danger x exposition x susceptibilité va moduler le risque ▪ Innocuité (safety) : inverse du risque Contact cutané Pesticide MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 23 2.4. Facteurs influençant la réponse après 7 ”demi vie” il reste moins de 1% de la dose (on a tout éliminé ◼ Facteurs reliés au produit ◼ Propriétés physico-chimiques de la substance toxique État physique, structure moléculaire Caractéristiques physicochimiques : volatilité, solubilité dans l’eau, solubilité dans les lipides (ex: BPC vs. MeOH) Demi-vie : temps nécessaire pour éliminer la moitié de la dose ◼ Facteurs reliés aux conditions d’exposition ◼ Dose : dose d’exposition, dose absorbée, dose biologiquement efficace ◼ Voie : tractus gastro-intestinal (ingestion), poumons (inhalation), peau (cutanée) ◼ Durée : aiguë, subchronique, chronique ◼ Fréquence ◼ Facteurs reliés aux sujets ◼ Sexe ◼ Génétique (polymorphisme) ◼ Statut immunologique, nutritionnel, hormonal ◼ Pathologies MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 24 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.1. Effets locaux ▪ Effets qui se produisent au site de premier contact Peau Tractus gastro-intestinal Voies respiratoires La localisation de l’effet dans les voies respiratoires dépend de la substance chimique et ses propriétés physico-chimiques La localisation de l’action des gaz irritants est déterminée principalement par leur solubilité (liposolubilité, hydrosolubilité) L’action des particules est déterminée par des facteurs anatomo- physiologiques MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 25 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.1. Effets locaux (suite) ▪ Voies respiratoires irritation des voies respiratoires supérieures (nez - gorge) : silice, formaldéhyde, acides, tabagisme bronchites : silice, métaux divers, oxyde d’azote, dioxyde de soufre asthme : formaldéhyde, isocyanates pneumoconioses : silice, amiante, béryllium, charbon, talc œdèmes pulmonaires et pneumopathies chimiques : oxyde d’azote, oxyde de soufre, chlore, ozone, vapeurs de certains métaux (cadmium, manganèse, cuivre) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 26 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.1. Effets locaux (suite) ▪ Peau dermatites d’irritation : acides, alcalins, solvants, détergents eczémas de contact : chrome, formaldéhyde, nickel, époxydes MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 27 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.2. Effets systémiques ▪ Effets délétères produits à un point distant du point de contact ▪ Requiert l’absorption et la distribution de la substance dans l’organisme → La substance rejoint la circulation sanguine systémique ▪ Il existe des organes cibles (un ou deux organes), i.e. un produit ne provoque pas le même degré de toxicité dans tous les tissus ▪ Le site où la concentration est la plus élevée n’est souvent pas l’organe cible organes cibles pour le plomb: cerveau, rein et organes reproducteurs MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 28 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.2. Effets systémiques ▪ Système nerveux système nerveux central : solvants en général, alcools, mercure, plomb atteintes du système nerveux périphérique : acrylamide, n-hexane, plomb, arsenic inhibition de l’acétylcholinestérase : insecticides organophosphorés maladie de Parkinson : manganèse, pesticides ▪ Foie stéatose, nécrose : trichloroéthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, furanes, dioxines, aflatoxine B1, alcools MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 29 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.2. Effets systémiques ▪ Reins atteintes glomérulaires : solvants, mercure atteintes tubulaires : chloroforme, tétrachlorure de carbone, trichloroéthylène, éthers de glycol, mercure, cadmium, plomb ▪ Système reproducteur tératogénicité : alcools, solvants aromatiques, gaz anesthésiants mortinatalité : solvants, oxyde d’éthylène MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 30 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.2. Effets systémiques ▪ Sang anémie (benzène, éthers de glycol, plomb, dérivés nitrés) leucopénie (benzène) inhibition de la cholinestérase (carbamates) ▪ Système respiratoire asphyxie : gaz en général, monoxyde de carbone, cyanures MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 31 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.3. Effets cancérogènes ▪ Cancer : néoplasme malin Retard de l’apoptose (mort programmée) Multiplication anarchique des cellules Perte de communication des cellules (gap junction) Formation de vaisseaux sanguins (angiogenèse) ▪ Trois étapes dans le processus cancérogène : 1. Initiation 2. Promotion 3. Progression MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 32 2.5. Types d’effets toxiques Substances chimiques Hormones Rayons Inflammation chronique Virus Facteurs de croissance Initiation Promotion Progression Étapes de la cancérogénèse Cellule Cellule Lésion Tumeur normale initiée précancéreuse maligne Acquisition de Lésion définitive Prolifération clonale l'indépendance de croissance, de l’ADN (mutation) des cellules initiées de l'expression phénotypique et absence de réparation de la malignité, et d'une instabilité génétique de plus en plus marquée MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 33 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.3. Effets cancérogènes ▪ Génotoxique : considérée sans seuil Substance dont l’effet cancérogène résulte d'une interaction directe avec le matériel génétique Ex : hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) – Benzo-a-pyrène ▪ Épigénétique : considérée avec seuil Substance dont l’effet cancérogène ne résulte pas d’une interaction directe avec le matériel génétique mais plutôt induit une prolifération incontrôlée Ex : TCDD, chloroforme → La nature de la substance cancérogène a un impact sur la relation dose-réponse et la façon d’estimer le risque MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 34 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.3. Effets cancérogènes ▪ Voies respiratoires Nez et fosses nasales : nickel, formaldéhyde Poumons : amiante, arsenic, chrome, nickel, radon, hydrocarbures aromatiques polycycliques, tabagisme ▪ Peau Hydrocarbures aromatiques polycycliques, arsenic, rayonnements ionisants ▪ Vessie Amines aromatiques, tabagisme ▪ Sang Benzène, rayonnements ionisants, oxyde d’éthylène MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 35 2.5. Types d’effets toxiques 2.5.4. Autres catégorisations ▪ Selon l’organe cible : reprotoxique (Pb), nephrotoxique (Cd), etc. ▪ Selon la durée de l’effet : effets réversibles vs. irréversibles ▪ Selon le moment d’apparition : effet immédiats vs. retardés ▪ Effets morphologiques, fonctionnels et biochimiques ▪ Réactions allergiques (hypersensibilité) ou idiosyncratiques (hypersusceptibilité : réactivité anormale à un produit chimique déterminée génétiquement) Ex: succinylcholine = relaxant musculaire Si déficience en cholinestérase plasmatique chez le patient, cela provoque une réaction musculaire prolongée MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 36 2.6. Interaction chimique ▪ L’exposition à des mélanges de produits chimiques dans l’environnement est la règle plutôt que l’exception. ▪ Les effets toxiques d’un produit chimique donné sont souvent différents lorsqu’il est présent dans des mélanges plutôt que seul. ▪ L'interaction chimique dépend toutefois de la concentration des différents constituants du mélange À faible exposition, les interactions devraient être négligeables A forte exposition, les interactions peuvent se produire MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 37 2.6. Interaction chimique ▪ Façons dont les produits interagissent : Additivité : les effets toxiques de deux ou plusieurs produits peuvent être additionnés. Ex : 2 + 3 = 5 Supra additivité : somme est olus grande que ce qui est attendu Synergisme : l’effet toxique total de deux ou plusieurs produits chimiques est plus élevé que si les effets toxiques de chaque produit étaient additionnés. Ex : 2 + 3 = 8 Potentialisation : la toxicité d’un produit chimique donné est accrue en présence d’un autre produit sans effet toxique qui agit comme catalyseur. Ex : 3 + 0 = 7 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 38 2.6. Interaction chimique Interaction supra-additive ▪ Substances causant un effet additif chez l’humain Combinaison des effets d’inhibition de l’acétylcholinsetérase des insecticides des organophosphorés : Parathion, Malathion, Diazinon, Guthion ▪ Substances causant un effet synergique chez l’humain Gaz ozone + dioxyde de soufre : augmentation de l’inflammation broncho-pulmonaire radon + tabac augmente de 7 fois le risque du cancer du poumon Solvants Toluène + n-hexane entraine une augmentation dommages membrane cellulaire, perturbation Ca2+ et changement statut redox glutathion Éthanol + CCl4 → hépatotoxicité ▪ Substances causant un effet de potentialisation chez l’humain Isopropanol (pas hépatotoxique) + CCl4 (hépatotoxique) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 39 2.6. Interaction chimique ▪ Façons dont les produits interagissent : Infra additivité Antagonisme : l’effet toxique total de deux produits chimiques est moindre que les effets toxiques des produits individuels. Ex : 5 + 3 = 6 ; 5 + 0 = 3 ; 5 + (-5) = 0 + = Effet toxique Effet toxique Effet toxique combiné d’un produit d’un autre produit moindre que prévu + = Produit sans Effet toxique Effet toxique combiné effet toxique d’un autre produit moindre que prévu MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 40 2.6. Interaction chimique Interaction infra-additive ▪ Différents types d’infra additivité ▪ De fonction : effets opposés Ex : Barbiturique ( pression s.) + Noradrénaline ( pression s.) ▪ Chimique : inactivation chimique Ex : Métaux (As, Hg, Pb) + Agent chelatant : EDTA; Mercure et sélénium ▪ De disposition : absorption, biotransformation, distribution, excrétion sont altérées, diminuant la dose ou la durée de contact à la cible Ex : charbon activé  absorption intestinale, diurétique  excrétion ▪ Récepteur : inhibition ou compétition sur récepteur Ex : CO + O2 sur hémoglobine MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 41 3. Continuum exposition - effet MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 42 3. Continuum Exposition-Effets +++ D’après Metcalf et Orloff, 2004 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 43 3.1. Toxicocinétique et toxicodynamique Biomarqueurs d'exposition Biomarqueurs d'effets Dose Concentration d'exposition Dose Effets Effets sur la aux tissus (doses absorbée biologiques santé cibles diverses) Distribution Perturbations biologiques tissulaire via la circulation Toxicodynamique sanguine Élimination par métabolisme et excrétion Biodisposition du toxique demi vie Toxicocinétique ADME: absorption,Distribution,Metabolisme< MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel Elimination 44 3.1. Toxicocinétique et toxicodynamique ◼ Toxicocinétique Étude du cheminement des xénobiotiques dans un organisme, en fonction du temps (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) ADME ◼ Toxicodynamique Étude des processus impliqués dans la production des effets toxiques → Mode d’action de la substance à l’organe cible MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 45 3.1. Toxicocinétique et toxicodynamique ◼ Toxicodynamique Exemple de mécanismes d’action de contaminants environnementaux Noisel, Bonvalot & Coumoul, 2023 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 46 3.2. Relation dose-réponse ▪ Relation entre une dose d’exposition et un effet ▪ D’un point de vue pratique, deux types de relation dose-réponse (RDR) : RDR « graduelle » ou individuelle RDR « quantale » Ces deux types de réponse sont conceptuellement identiques Abscisse = dose; Ordonnée = réponse MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 47 3.2. Relation dose-réponse ◼ RDR Individuelle ou « graduelle » (« graded ») Réponse d’un individu à différentes doses d’un produit chimique Augmentation de la sévérité / intensité des effets reliée à la dose Ex: % inhibition en fonction de la dose d’exposition ◼ Également appelée relation dose-effet MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 48 Relation dose-réponse individuelle ou « graduelle » la sévérité augmente avec la dose Service de répertoire toxicologique – CSST, 2004. 49 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 3.2. Relation dose-réponse ◼ Individuelle ou « graduelle » (« graded ») ◼ Une substance donnée peut présenter autant de relations dose-effet qu’elle provoque d’effets sur la santé Ex : Nickel - irritations des voies respiratoires supérieures - dermatite de contact - néphrotoxicité - cancer des poumons et des fosses nasales MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 50 Relation dose-réponse « graduelle » Exemple du chlorpyrifos et de l’inhibition de la cholinestérase dans le cerveau échelle logarythmique MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 51 3.2. Relation dose-réponse ▪ RDR « Quantale » Relation dose-réponse dans une population Caractérise la distribution de réponses à différentes doses dans une population d’individus Distribution due à la variation biologique (différence de susceptibilité entre individus) ! NECESSITÉ de déterminer au préalable le niveau de l’effet étudié Ex: % de la population atteignant un niveau d’inhibition de 5% de l’acétylcholine estérase, en fonction de la dose d’exposition au carbamate (pesticide) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 52 Relation dose-réponse « quantale » plus la dose aumente plus la proportion de la population atteint agmente Service de répertoire toxicologique – CSST, 2004. MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 53 3.2. Relation dose-réponse ▪ Différentes formes de courbe dose-réponse : Substances non cancérogènes Substances cancérogènes Hormèse (« hormesis ») Éléments essentiels MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 54 3.2. Relation dose-réponse Substance non cancérogène Effets prononcés Réponse  % de réponse élevé SEUIL Effets légers % de réponse faible Aucun effet Effets observés Augmentation de la dose de la substance  MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 55 3.2. Relation dose-réponse Substance non cancérogène 100% x Réponse % 50% x 5% x x x 0 1 2 10 50 Dose (mg/kg) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 56 3.2. Relation dose-réponse ▪ À partir d’études toxicologiques chez l’animal, chez des volontaires humains ou d’études épidémiologiques chez l’humain, il est possible de déterminer : NO(A)EL ou no-observed (adverse) effect level niveau d’exposition le plus élevé sans effet (néfaste) DSENO : Dose sans effet nocif observé LO(A)EL ou lowest observed (adverse) effect level niveau d’exposition le plus faible présentant un effet (néfaste) DMENO : Dose minimale avec effet nocif observé 1. On détermine d’abord la LOAEL – 1ere dose avec un effet statistiquement significatif 2. Puis la NOAEL qui est la dose immédiatement inférieure MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 57 3.2. Relation dose-réponse Relation dose-réponse Substance non cancérogène MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 58 3.2. Relation dose-réponse ▪ À partir d’études toxicologiques chez l’animal, chez des volontaires humains ou d’études épidémiologiques chez l’humain, il est possible de déterminer : BMD ou Benchmark dose Dose théorique associée à un % de réponse donné, déterminée statistiquement Contrairement au NOAEL et au LOAEL, la BMD n’est pas une dose expérimentale En général Chez l’animal = dose associée à une réponse de 10 % de l’effet → BMD10 Dans les études épidémiologiques humaines = dose associée à un % de réponse de 1 ou 5% → BMD5 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 59 3.2. Relation dose-réponse Substance non cancérogène Chez l’animal * 10 BMD MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 60 3.2. Relation dose-réponse Substance cancérogène sans seuil ou génotoxique 100% Inobservable Réponse % q* x 50% Observable x Inobservable x 2 10 50 Dose (mg/kg) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 61 3.2. Relation dose-réponse Substance cancérogène sans seuil (génotoxique) Excès de risque de cancers = point expérimental = simulation mathématique Dose (mg/kg/j) ou concentration (mg/L ou mg/m3) « Point of departure » ou POD : souvent une BMD Pente Pente : Slope factor (mg/kg/j)-1 ou Unit risk ((mg/L)-1 ou (mg/m3)-1) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 62 3.2. Relation dose-réponse Substance cancérogène sans seuil ▪ À partir d’études toxicologiques chez l’animal, chez des volontaires humains ou d’études épidémiologiques chez l’humain, il est possible de déterminer la pente de la courbe dose réponse au niveau des faibles doses « Slope factor » : la pente de la relation entre une dose exprimée en mg/kg/j et un excès de risque de cancer Le « slope factor » s’exprime en (mg/kg/j)-1 et correspond à un excès de risque de cancer pour une personne exposée à 1 mg/kg/j de contaminant « Unit risk » ou risque unitaire : la pente de la relation entre une concentration d’exposition (mg/L ou mg/m3) et un excès de risque de cancer Le risque unitaire s’exprime en (mg/L)-1 ou (mg/m3)-1 et correspond à un excès de risque de cancer pour une personne exposée à 1 mg/L ou 1 mg/m3 de contaminant MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 63 3.2. Relation dose-réponse Substance cancérogène sans seuil ▪ Exemples (http://www.popstoolkit.com/tools/HHRA/SF_HealthCanada.aspx) Oral slope factor Inhalation slope Inhalation unit risk Chemical Name CAS Number Chemical Class (mg/kg-d)-1 factor (mg/kg-d)-1 (mg/m3)-1 Arsenic 7440-38-2 inorganic 1.8 28 6.4 Benzene 71-43-2 organic 0.226 0.0146 0.0033 Cadmium 7440-43-9 inorganic 42.9 9.8 Chromium, 18540-29-9 inorganic 331 75.8 hexavalent Chromium, total 7440-47-3 inorganic 47.6 10.9 Nickel, oxidic/sulphidic/ NA inorganic 5.5 1.3 soluble Nickel, soluble NA inorganic 3.1 0.71 Trichloroethylene 79-01-6 organic 0.00025 0.0027 0.00061 (TCE) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 64 3.2. Relation dose-réponse Substance cancérogène avec seuil (épigénétiques) LOAEL BMD Approche idem aux non cancérogènes MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 65 3.2. Relation dose-réponse Élément essentiel EFFETS Zone nutriments de essentiels toxicité Zone toxiques d’absence homéostasie non d’effet nutriments seuil de seuil de DOSE carence surdose Adapté de Casarett & Doull’s Toxicology MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 66 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 67 Exercice d’application Répartition de la classe en groupes Désigner un rapporteur dans chaque groupe Chaque groupe analyse une courbe de relation dose réponse (RDR1 pour le groupe 1, etc.) et détermine : o NOAEL o LOAEL o BMD5 o BMD10 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 68 Exercice d’application NOAEL LOAEL BMD5 BMD10 RDR1 15 20 20 30 RDR2 RDR3 15 30 18 22 RDR4 RDR5 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 69  LOAE NOAEL MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 70 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 71 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 72 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 73 MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 74 Unité fonctionnelle du rein : le néphron Collège National de Pharmacologie Médicale, 2016. MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 75 Effet de la voie d’exposition sur réponse toxique ◼ La rapidité et l’importance des effets toxiques suit généralement l’ordre : intraveineuse ◼ Notion de Notion de toxicocinétique concentration ◼ inhalation à la cible ◼ intrapéritonéale ◼ sous-cutanée Importance du « véhicule » ◼ intramusculaire ◼ orale ◼ cutanée MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 76  Relation dose-concentration aux tissus cibles selon différents taux d’élimination Concentration à la cible Zone de toxicité t½ = 5h t½ = 1 j t½ = 1 an 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps (j) MSN6027 © Tous droits réservés, Nolwenn Noisel 77