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Morfogénesis Carolina Pardo Departamento de Biología Facultad de Ciencias Naturales Universidad del Rosario Diferenciación celular no es suficiente para desarrollo Por más diferenciadas que estén las células, si no están organizadas en estructuras, no hay forma organizada y funcional. Células debe...

Morfogénesis Carolina Pardo Departamento de Biología Facultad de Ciencias Naturales Universidad del Rosario Diferenciación celular no es suficiente para desarrollo Por más diferenciadas que estén las células, si no están organizadas en estructuras, no hay forma organizada y funcional. Células debe organizarse para crear forma y conectarse, física y funcionalmente. Proceso por el cual un organismo crea y desarrolla sus características morfológicas, o sea, construye sus formas organizadas y funcionales. • Comprende muchos procesos biológicos, que no son azarosos. • No sólo comprende procesos embrionarios sino procesos en el adulto. Morfogénesis à interacción celular à comunicación celular à enviar mensaje que genera una respuesta Implica interacciones específicas proteína – proteína. – Interacciones elicitan una respuesta – cambios en expresión, metabolismo, muerte celular, etc. – Inicia en membrana con proteínas ancladas a ella o secretadas a través de ella. Forma de comunicarse Proteínas señalizadoras (ligandos) –secretadas por una célula para generar respuesta en otra (generalmente ligandos son pequeños). Receptores - proteínas de membrana que se unen a otras proteínas de membrana (de otra célula) o a ligandos (generalmente receptores son más grandes). Tipos de ligandos Moléculas gaseosas Moléculas hidrofílicas (proteínas) Moléculas hidrofóbicas (lípidos) Comunicación entre células adyacentes – señalización juxtacrina – mediada por proteínas de membrana Unión homofílica – cuando proteína receptora de una y otra célula son del mismo tipo. Unión heterofílica – cuando proteína receptora de una y otra célula son de diferentes tipos. Comunicación entre células adyacentes – señalización juxtacrina – SIN proteínas de membrana Canales que permiten flujo de iones y otras moléculas pequeñas ¿En plantas? Comunicación entre células cercanas (pero no en contacto) se da mediante secreción de proteínas en matriz extracelular – señalización paracrina. Comunicación entre células lejanas - señalización endocrina – viajan por torrente Comunicación yo con yo - señalización autocrina – señal y receptor están en la misma célula 1. Recepción Ligando y receptor se reconocen Proceso general de comunicación se da en 3 pasos 2. Transducción Receptor se activa por esta unión (generalmente receptor cambia de confirmación) • • Activa una vía de transducción de señales Amplifica señal 3. Respuesta - Activa expresión - Apaga expresión Efectos morfológicos, fisiológicos o de otro tipo 1. ¿Cómo a partir de células individuales se forman tejidos, y cómo a partir de tejidos se forman órganos? 2. ¿Cómo los órganos se forman en lugares específicos y cómo las células que los forman saben hacia dónde migrar para formarlos? 3. ¿Qué mantiene a las capas celulares separadas? 4. ¿Por qué los ojos se forman en la cabeza y no en otro lado? 5. ¿Cómo las células que necesitan migrar grandes distancias lo hacen? Afinidad celular diferencial - 50’s **Células ectodermales aisladas inmediatamente termina formación de tubo neural Las células asumen sus posiciones predestinadas independiente de con quién estén Afinidad selectiva (+ o – entre células en posiciones diferentes) à permite que las células sepan su posición en el embrión. Puede cambiar durante el desarrollo. Estos cambios de afinidad celular son fundamentales para morfogénesis. a: células intestinales b: células musculares c: células epidermis Hipótesis de adhesión diferencial (1964) – busca explicar los patrones de organización celular basado en principios termodinámicos Las interacciones celulares establecen jerarquías Si la posición final de A es interna a B y la posición de B es interna a C, esto implica que la posición final de A siempre será interna a C. Las células interactúan de forma que forman agregados con la menor energía libre posible entre ellas = las células se organizan en la forma termodinámica más estable posible. Se desarrolla concepto de fuerza de adhesión como medida de afinidad celular El embrión se puede ver como un estado de equilibrio hasta que cambien las propiedades adhesivas de uno o más tipos celulares y se buscará de nuevo un estado de equilibrio. Fuerza de adhesión está mediada por varias moléculas de adhesión Caderinas: calcium dependent adhesion molecules. • Proteínas transmembranales que interactúan con las caderinas de las células adyacentes. • Críticas para establecer y mantener conexiones entre células. • Ancladas a su célula por un complejo de proteínas llamadas cateninas. • Caderinas y cateninas interactúan con los microfilamentos de actina (citoesqueleto) cohesión Líneas celulares iguales excepto por cantidad caderinas La habilidad de las células para unirse entre sí depende de la cantidad de caderinas que tengan expresadas en la membrana Cantidad y no identidad de caderinas determina quién migra al interior Tipo de caderina expresada es importante para mantener límites entre tejidos. Si tienen poca afinidad, se separan poblaciones celulares. P B Clave para establecer límite entre sistema nervioso y piel N caderina – tubo neural Ambas de ectodermo E caderina – epidermis Matriz extracelular apoya las interacciones entre células Matriz extracelular – red de macromoléculas secretadas por las células que forman una región de material no celular entre las células. – Adhesión celular – Migración celular – Formación de capas epiteliales • Macromoléculas como: – Colágeno – Proteoglicanos – Glicoproteínas – fibronectina y laminina. Proteoglicanos – fundamentales para transporte de factores paracrinos proteína central (core) + polisacáridos (pluma) Heparán Sulfato (HS) Condroitín Sulfato Principales proteoglicanos. Pueden unirse a diferentes factores paracrinos y son fundamentales para presentarlos a sus receptores (especialmente HS para migración, morfogénesis y diferenciación). Glicoproteínas - Fibronectina – sirve como molécula de adhesión uniendo sustratos entre sí – alineamiento adecuado de células con matriz extracell. Embrión Xenopus Fibronectina orienta los movimientos de las células del mesodermo. Es como el pavimiento de los caminos que recorren algunas células (no moléculas). pej cells germinales y cardiacas. Mutantes de fobronectina en pollos – dos corazones. Glicoproteínas - Laminina – componente de la lámina basal (junto con el colágeno tipo IV) – tipo sábana Ayuda a adhesión celular, crecimiento, cambio de forma y migración celular. Integrinas Receptores de membrana que interactúan con las proteínas de la ECM (extracell matrix). En el exterior celular se unen a residuos Arginina-GlicinaAspartato (RGD) de fibronectina y laminina. En el interior celular se unen a las proteínas a-actinina y talina, que se conectan al esqueleto de actina. Así, se mueve la célula contrayendo el esqueleto de actina hacia la matriz extracelular. Señalización celular Coordina la construcción de órganos Células señalizadoras cambian comportamiento de vecinas Cambian forma, tasa de mitosis, o destino Esta interacción de corto rango se llama INDUCCIÓN Inducción: interacción de corto rango entre dos o más células o tejidos de diferentes historias y propiedades. Inductor: tejido que produce una(s) señal que cambia el comportamiento celular del otro tejido. Respondedor: célula inducida, debe tener una proteína receptora para el factor paracrino y la habilidad de responder a la señal. Competencia: habilidad de responder a una señal inductiva específica. Formación de ojo es excelente ejemplo de inducción Ectodermo es competente a señales paracrinas del cerebro (en formación), y en respuesta forma la vesícula óptica (abultamiento) Vesícula óptica – expresa Rho GTPasas – induce formación de las fibras de los lentes. Células del lente secretan factores paracrinos para formar la retina. Sólo el ectodermo de cabeza es competente a las señales para formar la vesícula óptica, Sin vesícula óptica no hay inducción de lente Ningún otro tejido tiene las señales paracrinas que activen lente. La inducción tiene especificidad regional (regionalización) Ej. Piel mesodermo ectodermo Posición de mesenquima dermal (mesodermo) le indica al epitelio epidermal (ectodermo) qué debe formar (independientemente de origen de este epitelio), siendo la regionalización fundamental para morfogénesis La inducción tiene especificidad genética El respondedor sólo será competente si su genoma se lo permite – o sea, si tiene los genes que deben ser activados Las instrucciones del mesodermo donador cruzaron la barrera de especies (rana – salamandra) pero la respuesta del epitelio es especie específica. El mesodermo donador les indicó a células ectodermales que hiciera una boca, y ellas respondieron haciendo la boca que sabían hacer Factores paracrinos Interacción paracrina: cuando las proteínas sintetizadas por una célula se difunden pequeñas distancias para inducir cambios en células vecinas. • Factores paracrinos: moléculas difusibles que funcionan en un rango de 15 células. • Se pueden establecer gradientes de factores paracrinos que regulan expresión genética = estos factores se conocen como morfógenos. Morfógeno: molécula bioquímica difusible que puede determinar el destino de una célula dependiendo de su concentración. Es decir: • Células expuestas a altas concentraciones de un morfógeno encienden un set de genes. • Células expuestas a bajas concentraciones del mismo morfógeno encienden un set de genes diferente. • Cada conjunto de células tendrá un destino diferente. Tipo celular 1 Tipo celular 2 Tipo celular 3 mesodermo 90’s - Jhon Gurdon en Xenopus estructuras más dorsales células musculares vasos sanguíneos y corazón La mayoría de factores paracrinos se pueden clasificar de acuerdo a su estructura en: 1. Familia del factor de crecimiento fibroblasto (FGFs) 2. Familia Hedgehog 3. Familia Wnt 4. Superfamilia TGF-b (transforming growth factor) = familia TGF-b, familia activina, proteínas morfogénas óseas (BMPs), proteínas nodales, familia Vg1, entre otras. La mayoría de factores paracrinos se pueden clasificar de acuerdo a su estructura en: 1. Familia del factor de crecimiento fibroblasto (FGF) 2. Familia Hedgehog 3. Familia Wnt 4. Superfamilia TGF-b = familia TGF-b, familia activina, proteínas de proteínas morfogénas óseas (BMPs), proteínas nodales, familia Vg1, entre otras. Familia Hedgehog – señalización de varios tipos celulares – morfógeno gradientes En vertebrados Desert hedgehog (dhh): necesario para espermatogénesis. Indian hedgehog (ihh): necesario para crecimiento óseo post-natal Sonic hedgehog (shh): muchas funcionas. Drosophila • asegurarse de que las neuronas motoras sólo vienen de la parte ventral del tubo neural. • formación de vertebras a partir de somitas • formación de plumas en lugar adecuado en aves • que el meñique siempre sea el dedo más posterior. Familia Hedgehog – vía El receptor Patched – no es transductor de señales, sino que reprime a Smoothened Ci o Gli atrapados en microtúbulos donde son clivados y una porción puede entrar a núcleo a reprimir expresión de genes Cuando Smoothened activo Ci o Gli liberados de microtúbulos, no clivaje, pueden entrar enteros a núcleo a activar expresión de genes Familia Hedgehog ISH en embrión de pollo Intestino Sistema nervioso Extremidades Importante en el patronamiento de extremidades en vertebrados, diferenciación neural, desarrollo de retina y páncreas, y morfogénesis facial entre muchas otras cosas. Sobre expresión – rol en cáncer Ciclopía - shh Familia Wnt Al menos 11 miembros conservados entre vertebrados En humanos hay 19 Wnts. Wingless Drosophila • Establecer polaridad en extremidades de insectos y vertebrados. • Promover proliferación de células madre. • Desarrollo de sistema urogenital en mamíferos – mutantes: ovarios sintetizan testosterona. Familia Wnt – vía canónica – b catenina dependiente Heparan Sulfato – proteoglicanosfundamental para su transporte, lo que retrasa la difusión y lleva a que Wnt se concentre mucho en su zona de producción Familia Wnt – vía no canónica – b catenina independiente fosfolipasa Migración celular Señalización juxtacrina Interacción juxtacrina: cuando las proteínas de membrana de la célula inductora interactúan directamente con los receptores de células vecinas, sin ningún tipo de difusión extracelular. Tres familias principales • Proteínas Notch – formación de riñón, páncreas, corazón. Receptores fundamentales de sistema nervioso. • Moléculas de adhesión celular • Receptores eph – ligandos efrinos - ambas células envían y reciben señales la una a la otra, generalmente de atracción o repulsión. Vía Notch Células que expresen las proteínas Delta, Jagged o Serrate en su membrana activan células vecinas que expresen Notch en su membrana celular. Funciona como un TF esperando a ser despertado.