Metabolismo de Biomoléculas PDF

Metabolismo de biomoléculas Etapas de la degradación oxidativa de los nutrientes Proteínas → aminoácidos 1. DIGESTION: Polisacáridos → monosacáridos Macromoleculas → monomeros...

Metabolismo de biomoléculas Etapas de la degradación oxidativa de los nutrientes Proteínas → aminoácidos 1. DIGESTION: Polisacáridos → monosacáridos Macromoleculas → monomeros Lípidos → ácidos grasos constituyentes absorción Glucolisis Oxidación del piruvato 2. FORMACION DEL ACETIL-CoA β-oxidación de ácidos grasos Desaminacion oxidativa de aminoácidos redox Coenzimas NADH y FADH2 3. CICLO DEL ACIDO CITRICO Y Cadena de transporte de electrones FOSFORILACION OXIDATIVA Síntesis de ATP Desechos: CO2, NH3, H2O  METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS  Glucólisis La glucólisis esta presente en casi todos los organismos sin importar si viven en condiciones aeróbicas o anaeróbicas. En condiciones anaeróbicas y en ausencia de mitocondrias, es la única forma que tienen las células animales de obtener ATP es la glucólisis. Posibles destinos de la glucosa Glucosa Transportador de glucosa Glucosa-6-fosfato Glucolisis Glucosa ATP 2ATP+2NADH +2Piruvato Hexoquinasa Vía de las ADP Síntesis de pentosas polisacáridos fosfato Glucosa-6-fosfato Almidón o Nucleótidos y glucógeno ácidos nucleicos NUCLEO  GLUCÓLISIS Ruta catabólica citoplasmática. Presente en casi todos los organismos. Comprende dos fases: una de inversión de energía y otra de generación de energía. Comprende diez pasos individuales: 1 Redox. 3 Isomerizaciones. 4 Transferencias de fosfato. Una molécula de glucosa → dos moléculas de piruvato, Generación neta de dos moléculas de ATP. Balance general: Inversión total: 2 moléculas de ATP. Ganancia neta total: 2 Moléculas de ATP. 2 moléculas de NADH. Etapas de la glucólisis Reacciones de la glucólisis Glucólisis: Ruta anaeróbica por medio de la cual los azúcares de seis carbonos se rompen, dando lugar a un compuesto de tres carbonos, el piruvato. Durante la glucólisis, parte de la energía potencial almacenada en la hexosa se libera y se utiliza para la síntesis de ATP a partir de ADP. Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ 2Piruvato + 2ATP + 2NADH + 2H+ ECUACIÓN GLOBAL  Regulación de la glucólisis ¿Como se Regula la Glucólisis? Regulando la Actividad enzimática Hexoquinasa PFK-1 Piruvato Quinasa Regulación de la glucólisis de la Fosfofructoquinasa-1 por la disponibilidad de ATP Entrada de otros azúcares en la ruta glucolítica Entrada de fructosa y galactosa LA FALLA DE LA ENZIMA FRUCTOSA 1P ALDOLASA PRODUCE INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA  Fermentación La fermentación permite la reoxidación del NADH a NAD+ para que la glucólisis siga funcionando en condiciones anaeróbicas Piruvato deshidrogenasa Piruvato descarboxilasa Lactato deshidrogenasa Aldehido deshidrogenasa Acohol deshidrogenasa Condiciones Levaduras Músculo aeróbicas  Fermentación Extrae energía de la glucosa (como ATP), sin consumir oxigeno ni cambiar las concentraciones de NAD+ o NADH. Glucolisis e- e-  Fermentación láctica Por ejemplo, en el musculo esquelético y eritrocitos Ruta de las pentosas fosfato Ruta de las pentosas fosfato Ruta fundamentalmente anabólica Dos funciones principales: (1) Proporcionar NADPH para la biosíntesis reductora (2) Proporcionar ribosa-5-fosfato para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos Además, actúa para metabolizar las pentosas del alimento, procedentes principalmente de la digestión de los ácidos nucleicos. Paso 1: la glucosa-6-fosfato se oxida a ribulosa-5- fosfato y CO2, con la producción de NADPH Paso 2: parte de la ribulosa-5-fosfato se convierte en otros azúcares de cinco carbonos, incluyendo la ribosa-5-fosfato. La ribosa fosfato puede utilizarse en la síntesis de nucleótidos (su uso principal) o en el paso siguiente de la ruta de las pentosas fosfato. Paso 3: una serie de reacciones convierten tres moléculas de azúcares de cinco carbonos en dos moléculas de un azúcar de seis carbonos y una de un azúcar de tres carbonos Paso 4: algunos de estos azúcares se convierten en glucosa-6-fosfato, y el ciclo se repite. La ruta de las pentosas fosfato tiene diversos modos de funcionamiento para satisfacer diferentes necesidades metabólicas. Metabolismo del glucógeno Glucogeno-génesis (glucogénesis)  Metabolismo del glucógeno AA (prote) Síntesis y degradación del glucógeno Glicerol Gluconeogenesis Lactato Propionato GLUCOSA Ayuno y Ejercicio La síntesis y la degradación del glucógeno son procesos que, al igual que la glucolisis y la gluconeogenesis, no operan exactamente las mismas reacciones en direcciones contrarias. Metabolismo del glucógeno Regulación: proteína quinasa dependiente de AMPc  Metabolismo del glucógeno Regulación reciproca de la síntesis y la degradación  Metabolismo del glucógeno Resumen El glucógeno representa el principal carbohidrato de almacenamiento en el cuerpo, sobre todo en el hígado y el músculo. En el hígado, su importante función es proporcionar glucosa para tejidos extrahepáticos. En el músculo, sirve sobre todo como una fuente fácil de combustible metabólico para uso en el músculo. El músculo carece de glucosa 6-fosfatasa y no puede liberar la glucosa libre a partir del glucógeno. El glucógeno se sintetiza a partir de la glucosa mediante la vía de la glucogénesis. Se desintegra mediante una vía separada, la glucogenólisis. El cAMP integra la regulación de la glucogenólisis y la glucogénesis mediante promover la activación de la fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa en forma simultánea. La insulina actúa de manera recíproca al inhibir la glucogenólisis y estimular la glucogénesis. Las deficiencias hereditarias de las enzimas del metabolismo del glucógeno tanto en el hígado como en el músculo causan enfermedades por depósito de glucógeno. METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS (AG) Y TRIGLICÉRIDOS (TAG) Movilización de la grasa almacenada En el tejido adiposo, hormonas como la adrenalina, noradrenalina, glucagón y hormona adrenocorticotrópica estimulan la degradación de TAG.  Movilización de la grasa almacenada Los ácidos grasos (AG) de la hidrólisis de los triglicéridos (TAG) salen del adipocito al plasma sanguíneo Son posteriormente captados por los tejidos. El transporte de AG en el plasma sanguíneo requiere albumina Fases de la oxidación de los ácidos grasos 1. Forma Acetil-CoA 2. Utiliza NAD+ y FAD 3. Genera ATP 4. Sucede en: Ayuno prolongado y Diabetes  Activación y transporte de los AG a la mitocondria Acil-CoA sintetasa Estos ácidos grasos deben transportarse al interior de la matriz mitocondrial para su oxidación. Para ello deben activarse metabolicamente y ser transportados por un sistema específico. Los ácidos grasos de cadena larga necesitan un mecanismo de transporte especial para pasar a través de la membrana interna mitocondrial: conjugación a carnitina ¿Qué pasa con el glicerol después de la hidrolisis de los TAG? El glicerol y sus intermediarios son fácilmente interconvertibles en el hígado dependiendo de las necesidades del organismo. Gluco-neo-génesis Degradación oxidativa de los AG (ruta de la β- oxidación) Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, la oxidación de las acetil-CoA comienza por el carbono β y termina en la liberación de un fragmento de dos carbonos en forma de acetil-CoA. Cada paso requiere de cuatro reacciones que se repiten cíclicamente: 1) Oxidación por FAD 2) Hidratación 3) Oxidación por NAD+ 4) Tio-lisis por CoA Degradación oxidativa de los AG (ruta de la β-oxidación)  Rendimiento energético de la oxidación de los ácidos grasos Cn-acil-CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA → Cn-2-acil-CoA + FADH2 + NADH + Acetil-CoA+ H+ El rendimiento de ATP por la oxidación de la palmitoil-CoA (16C) genera 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetil-CoA para formar CO2 y H2O : SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS ✓Se produce en el hígado: en el citosol de los hepatocitos ✓Se sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas y/o muchos carbohidratos ✓La mayor parte se sintetizan a partir de los carbohidratos del alimento ✓Complejo multi-enzimático: acido graso sintasa. PASOS EN LA SÍNTESIS DE ACIDOS GRASOS Consta de 2 PASOS PRINCIPALES: 1. Síntesis de Malonil CoA → Acetil CoA Carboxilasa. 2. Síntesis de Palmitato por adición de 2C al Acido graso en crecimiento → Sintasa de Acido Graso. Reacción Neta de Síntesis de Palmitato (16C)  Paso 1: Producción de Malonil-CoA La ACC es inhibida por altas concentraciones de ATP y glucagón La ACC es activada por la insulina y la epinefrina ACETIL CoA CARBOXILASA (ACC)  Paso 2: Elongación de los ácidos grasos Secuencia de reacciones catalizada por el complejo multienzimático: Sintasa de ácidos grasos Se adicionan 2C al acido graso que esta siendo sintetizado con el gasto de 2 NADPH, por medio de cuatro reacciones. Realizado principalmente por enzimas del retículo endoplasmático El acido palmítico (16:0) se obtiene tras 6 ciclos de elongación Síntesis de los precursores de diversos derivados de los AG, como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielinización. Dependiendo de las condiciones celulares, el palmitato puede usarse en la síntesis de otros lípidos o puede ingresar en el RE, donde enzimas adicionales catalizan las reacciones de elongación y de desaturación. Los animales tienen desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5. Ácidos Grasos Esenciales Resumen  Destino metabólico del Acetil-CoA cuando se acumula más allá de su capacidad de oxidación o de uso para la síntesis de ácidos grasos. Ceto- Produce, cuerpos cetónicos: génesis Acetoacetato Β-hidroxibutirato Acetona Se produce durante la inanición y en la diabetes no controlada, donde el suministro de energía depende de la β-oxidación de los ácidos grasos. Cuerpos cetónicos Diversos tejidos, en particular el cerebro y los músculos cardiaco y estriado, utilizan los cuerpos cetónicos para generar energía. Formación de cuerpos cetónicos Formación de cuerpos cetónicos Formación de cuerpos cetónicos Formación de cuerpos cetónicos Los cuerpos cetónicos pueden considerarse como una forma hidrosoluble y transportable de unidades acetilo. El tejido adiposo libera los ácidos grasos, que en hígado son transformado en unidades acetilo, que las exporta como acetacetato a otros tejidos. Acetacetato también posee una función reguladora: concentraciones altas de acetacetato en sangre indican abundancia de unidades acetilo y produce un decrecimiento en la velocidad de lipólisis en el tejido adiposo.  METABOLISMO DEL COLESTEROL Y LIPOPROTEÍNAS Colesterol: un lípido indispensable , precursor de ácidos biliares, vitamina D y hormonas esteroideas Biosíntesis del colesterol Aunque todos los tejidos pueden sintetizar colesterol, la mayor parte se sintetiza en el hígado. El exceso de colesterol en la dieta reduce su síntesis endógena. La concentración en la membrana de colesterol libre constituye el regulador más importante de dicha síntesis. Tres procesos diferenciados: 1. Conversión de fragmentos C2 (acetato) en un precursor isoprenoide C6 (mevalonato) 2. Conversión de seis mevalonatos C6 en el escualeno C30 (a través de intermediarios C5 activados) 3. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol C27 Los intermediarios clave en la síntesis del colesterol son mevalonato, farnesil pirofosfato, escualeno y lanosterol.  Requerimientos de la síntesis La producción de 1 mol de colesterol requiere: ✓18 moles de acetil-CoA. ✓36 moles de ATP. ✓16 moles de NADPH. La mayoría de las reacciones biosintéticas tienen lugar en el citoplasma Algunas requieren enzimas unidas a las membranas del retículo endoplasmático.  Regulación de la síntesis de colesterol En circunstancias normales, existe una relación inversa entre la ingesta dietética de colesterol y su biosíntesis La regulación de la concentración intracelular de colesterol implica a la HMG-CoA reductasa, al receptor de las LDL, a la 7α-hidroxilasa y una serie de receptores nucleares Un aumento de la concentración intracelular de colesterol ocasiona: ✓ ↓Actividad y expresión génica de la HMG-CoA reductasa → limita la síntesis de colesterol ✓ ↓ Receptores de LDL → limita la entrada de colesterol a las células ✓ ↑ paso de colesterol y de fosfolípidos desde la célula a las apolipoproteínas A (lipoproteína de alta densidad, HDL) ✓ ↑ Tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares → excreción  Lipo-proteínas Lipoproteínas: ensamblaje supramolecular para transporte de lípidos METABOLISMO DE PURINAS Y PIRIMIDINAS  Rutas metabólicas de biosíntesis Las rutas de novo para la síntesis y utilización de los ribonucleótidos (naranja) y los desoxirribonucleótidos (azul). La mayoría de los organismos pueden sintetizar nucleótidos de purina y pirimidina a partir de precursores de bajo peso molecular, en cantidades suficientes para satisfacer sus necesidades. Estas denominadas rutas de novo son prácticamente idénticas en todo el mundo biológico  Biosíntesis de novo de los nucleótidos de purina Ocurren diez reacciones, algunas de las cuales son catalizadas por complejos multienzimaticos Al finalizar se produce el ácido inosínico o inosinato (IMP, inosina 5’-monofosfato) - Esta contiene la base nitrogenada de la hipoxantina 10 rxn  Biosíntesis de novo de los nucleótidos de purina Los nucleótidos son activos en el metabolismo, principalmente en forma de nucleósidos trifosfato. El GMP y el AMP se convierten en sus correspondientes trifosfatos a través de dos reacciones de fosforilación sucesivas La conversión en los difosfatos comporta la acción de quinasas específicas dependientes de ATP La fosforilación del ADP a ATP se produce a través del metabolismo energético (fosforilación oxidativa o fosforilaciones a nivel de sustrato). También puede formarse a partir de ADP por la acción de la adenilato quinasa, que actúa en la dirección contraria El ATP es el donador de fosfato para la conversión del GDP (y otros nucleósidos difosfato) al nivel de trifosfatos, mediante la acción de la nucleósido difosfato quinasa El IMP constituye un punto de ramificación en la síntesis de los nucleótidos de purina  Biosíntesis de novo de los nucleótidos de Pirimidina Ocurre en el hígado y es mas simple que la síntesis de purinas (nueve reacciones) Inicia con la formación de carbamoil fosfato y carbamoil aspartato a partir de Asp, Gln, THP, (se requieren 2 ATP) Las tres primeras reacciones están catalizadas por una enzima multifuncional en eucariotas, la proteína CAD  Biosíntesis de novo de los nucleótidos de pirimidina No es ramificada → se sintetiza primero el monofosfato de uridina (UMP) y el monofosfato de citidina CMP se sintetiza a partir del UMP La síntesis del anillo de pirimidina se completa antes de añadir la ribosa-5-fosfato, la cual proviene del PRPP En animales, la síntesis de pirimidinas se regula a través de la regulación de la enzima Carbamoil Fosfato Sintetasa II (CPS II) Síntesis y salvamento de dTMP UTP se necesita para la producción de ARN pero no para el ADN - Si se produce dUTP en exceso se producen errores de sustitución (dUTP por dTTP) Salvamento mediante la hidrolisis de dUTP por dUTPasa Interferencias con la timidilato sintasa disminuye la producción de dTMP - Las células cancerígenas consumen rápidamente el dTMP para la replicación del ADN - El fluorodeoxiuridilato es un inhibidor irreversible de la enzima (afecta células de rápido crecimiento como los folículos capilares, medula ósea, mucosa intestinal y sistema inmune) - El paso de la dihidrofolato reductasa puede inhibirse competitivamente por análogos de DHF (antifolatos, aminopterina, metotrexato, entre otros) Biosíntesis de los desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTP) La mayor parte del carbono que fluye por las rutas de síntesis de nucleótidos va a parar al depósito de ribonucleósidos trifosfato (rNTP) - La mayoría de las células contienen una cantidad de RNA que es de 5 a 10 veces la de DNA (los ribonucleótidos desempeñan un gran número de funciones metabólicas, mientras que los desoxirribonucleótidos sólo se emplean como constituyentes del DNA) La fracción relativamente pequeña que se deriva hacia la síntesis de los dNTP es de gran importancia para la célula → casi exclusivamente en la biosíntesis del DNA En la mayor parte de los organismos, la biosíntesis de los desoxirribonucleótidos para la síntesis del DNA se inicia a nivel del ribonucleósido difosfato, con la reducción de la ribosa a 2 desoxirribosa La biosíntesis de los dNTP incluye dos procesos específicos: la conversión de la ribosa en desoxirribosa y la conversión del uracilo en timina - Ambos procesos se producen a nivel del nucleótido (ribonucleotido rNDP reductasa) - Tienen un gran interés desde el punto de vista del mecanismo (regulación, quimioterapia del cáncer, enfermedades infecciosas) - Una sola enzima reduce los cuatro ribonucleótidos comunes a los correspondientes 2’- desoxirribonucleótidos  Degradación de los ácidos nucleicos e importancia del salvamento de nucleótidos En los animales, la hidrólisis extracelular de los ácidos nucleicos ingeridos constituye la principal vía de obtención de bases y nucleósidos. No obstante, la mayoría se degradan y se excretan Ruta de Catabolismo Ruta de Salvamento La degradación puede producirse intracelularmente, como consecuencia de la muerte celular o extracelularmente durante la digestión de los ácidos nucleicos ingeridos en el alimento  Degradación de Pirimidinas Los nucleótidos de pirimidina se sintetizan y rescatan mediante rutas de salvamento, en las que intervienen enzimas fosforilasas y quinasas, comparables a las que se han presentado para las purinas - En humanos se reciclan a partir de nucleósidos pero las bases libres de pirimidinas no se rescatan El CMP y el UMP se degradan a bases similares a las purinas: - Fosforilación - Desaminación - Rompimiento del enlace glucosidico El catabolismo de timina da lugar al acido β-aminoisobutirico, NH3+ y CO2 El catabolismo de citosina y uracilo ocurre en el hígado formando β-alanina, que puede convertirse a malonil-CoA (síntesis de acido grasos) y NH3+ y CO2  Degradación de Purinas El AMP se desamina para producir IMP (musculo) o se hidroliza para producir adenosina (demás tejidos animales) El catabolismo de los nucleótidos de purina da lugar a ácido úrico  Trastornos del metabolismo de Purinas GOTA: acumulación excesiva de acido úrico y sales de urato en sangre (insolubles) Formación de cristales de urato sódico en el liquido sinovial de las articulaciones Inflamación de las articulaciones (artritis) y su degeneración https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Enfermedades-y-Condiciones/Gota