Manuale di Malattie Infettive e Microbiologia PDF

Manuale di Malattie Infettive e Microbiologia Nona edizione - Concorso Nazionale SSM 2023 ISBN 9788833411620 DEPOSITO LEGALE Come per Legge ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. www.academiamir.com [email protected] ACCADEMIA ITALIANA MEDICI SPECIALIZZANDI S.R.L. Via Ettore Carafa, 57 70124 - Bari...

Manuale di Malattie Infettive e Microbiologia Nona edizione - Concorso Nazionale SSM 2023 ISBN 9788833411620 DEPOSITO LEGALE Come per Legge ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. www.academiamir.com [email protected] ACCADEMIA ITALIANA MEDICI SPECIALIZZANDI S.R.L. Via Ettore Carafa, 57 70124 - Bari (Ba) - Italia P.IVA: 07625410720 www.accademiamedici.it GRAFICA, IMPAGINAZIONE ED ILLUSTRAZIONI Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E., Marika Perazzetti STAMPA Finito di stampare ad Ottobre 2022 da Imedisa È vietata qualsiasi riproduzione, anche parziale, di quest'opera. Qualsiasi copia o riproduzione effettuata con qualsiasi procedimento (fotografia, microfilm, nastro magnetico, disco o altro) costituisce una contraffazione passibile delle pene previste dalla legge sulla tutela dei diritti d'autore. 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Questo manuale è stato stampato con carta ecologica, sostenibile e senza cloro, ed è stato certificato secondo gli standard di FSC (Forest Stewardship Council). MI MALATTIE INFETTIVE E MICROBIOLOGIA MI MALATTIE INFETTIVE E MICROBIOLOGIA AUTORI Direzione editoriale MANCINI ANTONIO (16) MAGGIORE MARIA ELENA (16) MELE ALFONSO (36) MASTROLEO FEDERICO (32) Autori BINELLO NICOLÒ (54) VITALE CAROLINA (66) AIROLA CARLO (59) MASTROLEO FEDERICO (32) GUIDA ILARIA (6) Autori Pag. 5  Relazione generale degli autori ABBENANTE DIEGO (68) DOTTA DANIELE (35) MALLONE FABIANA (51) ROMOZZI MARINA (46) ACAMPORA NICOLA (30) EGIDDI SILVIA (27) MANCINI ANTONIO (16) ROTUNDO FIORAMANTE LELLO (60) AIROLA CARLO (59) FACCO MATTEO (4) MANCINI GIUSEPPINA (38) SACCONE LUCA (11) ALESSANDRI BONETTI MARIO (14) FERRANTE BANNERA ANNA (60) MARIANI ALESSANDRO (48) SANTALUCIA ROBERTO (52) ANDRESCIANI FLAVIO (45) FILIPPELLO GIULIA (65) MARINO ANNALISA (58) SAPIENZA JACOPO (67) ANZIVINO ROBERTA (72) FILIPPI NICOLA (44) MASTROLEO FEDERICO (32) SARLI WALTER MARIA (5) ARCIDIACONO MARIA GRAZIA (6) FIOCCOLA ANTONIO (3) MECCIA DONATO VITO (55) SCALIA LORENZO (13) ARIANNA ROSSANA (18) GIOTTA MASSIMO (22) MELE ALFONSO (36) SCALVINI DAVIDE (64) BARCHI ALBERTO (69) GIRARDI ANTONIA (26) MESCHI CLAUDIA (8) SCIANCALEPORE IRENE PASQUA (75) BARILLÀ GIOVANNI (9) GIURAZZA ROBERTO (1) NASILLO VINCENZO (10) SCRIMA OTTAVIO (50) BERTUGLIA GIUSEPPE (41) GLORIA FEDERICA (57) PACCONE ANDREA (24) TACELLI MATTEO (25) BINELLO NICOLÒ (54) GROSSO ANTONIO (37) PADERNI RUGGIERO (39) TRAMA FRANCESCO (2) CALANDRINO ANDREA (34) GUIDA ILARIA (6) PARASILITI CAPRINO MIRKO (29) TRAMONTANA FILIPPO (47) CASCELLA RAFFAELLA (21) IACONO ELISA (49) PATTURELLI MARTA (70) TROPEA FRANCESCO GIUSEPPE (60) CEDIRIAN STEPHANO (17) IANNONE CLAUDIA (62) PECORARO ALESSIO (37) TROVATO FEDERICA (56) CELSA CIRO (53) IOVINO LORENZO (31) PELAIA CORRADO (60) TURCATEL INDIA (43) CERASO ALESSIA (73) LAVORGNA MARIAROSARIA (18) PELLINO STEFANIA (33) VERGARA ANDREA (12) CONDELLO FRANCESCO (15) LEONARDI GIUSEPPE (71) PETRONE PAOLO (23) VITALE CAROLINA (66) CONTE ENNIO (63) LOI FEDERICO (43) PIGONI ALESSANDRO (20) VODOLA EMANUELE (28) CRAPISI ANGELO (7) LOVISOLO STEFANO (42) PORRO GIUSEPPE (74) DEL BONO CHIARA (43) MACELLARO MONICA (61) RICCI LORENZO (19) DIANA ALFREDO (63) MAGGIORE MARIA ELENA (16) ROMOLI MICHELE (40) (1) AO dei Colli - Ospedale Monaldi-Cotugno, Napoli - (22) Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Università (52) SC Chirurgia colorettale, Istituto nazionale dei tumori, AOU "Luigi Vanvitelli", Napoli, Napoli. IT degli Studi di Bari Aldo Moro, Bari. IT Milano. IT (2) AOSP Santa Maria - Terni - U.O.C. Chirurgia (23) Direzione Generale, ASL BA, Bari. IT (53) Sezione di Gastroenterologia ed Epatologia, Urologica ad indirizzo Andrologico ed (24) Division of Cardiology, Istituto Nazionale per lo Studio Dipartimento di Promozione della Salute, Materno- Uroginecologico, Terni. IT e la Cura dei Tumori “Fondazione Giovanni Pascale” Infantile, Medicina Interna e Specialistica di (3) AOUC Careggi, Università degli Studi di Firenze, IRCCS, Napoli. IT Eccellenza (PROMISE), Dipartimento di Discipline Firenze. IT Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche (25) Divisione di Endoscopia Pancreato-biliare e (DICHIRONS) Università di Palermo, Palermo. IT (4) Azienda Ospedale-Università degli Studi di Padova, Ecoendoscopia, Centro di Ricerca Clinica e Traslazionale Padova. IT sul Pancreas, IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele, (54) Specialista in Medicina Interna (5) Azienda Ospedaliera Universitaria Anna Meyer, Milano. IT (55) U.O.C. Radiologia, Ospedale della Misericordia, Firenze. IT (26) Divisione di Senologia Chirurgica, IRCCS-Istituto Europeo Grosseto. IT (6) Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale di Oncologia IEO Milano. IT (56) U.O.C. Clinica Dermatologica, Dipartimento di Policlinico di Bari, Bari. IT (27) Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio- Dermatologia e Venereologia, Policlinico Umberto I Medico di Roma, Roma. IT di Roma, Roma. IT (7) Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, Verona. IT (28) Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Fondazione (57) U.O.C. Dermatologia - Azienda Ospedaliera Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Roma. IT Universitaria Gaetano Martino, Messina, Messina. IT (8) Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana - UO Pneumologia, Pisa. IT (29) Endocrinology, Diabetes and Metabolism Department of (58) Università Campus Biomedico di Roma, Roma. IT (9) Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese di Santa Medical Sciences University of Turin, Torino. IT (59) Università Cattolica Sacro Cuore, Fondazione Maria alle Scotte, Siena. IT (30) Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, IRCCS, Roma. IT Roma. IT (10) Azienda Unità Sanitaria Locale di Modena, Modena. IT (31) Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA. (60) Università degli Studi di Catanzaro "Magna USA Graecia", Catanzaro. IT (11) Campus Bio-Medico, Roma. IT (32) IEO - Istituto Europeo di Oncologia, Milano. IT (61) Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi (12) Cardiologia Clinica, AORN Sant’Anna e San Sacco, Milano. IT Sebastiano, Università degli Studi della Campania (33) Igiene e Medicina Preventiva, Università degli Studi della “L. Vanvitelli”, Caserta. IT Campania "Luigi Vanvitelli". UOC SEP ASL Benevento, (62) Università degli Studi di Milano, ASST G.Pini-CTO Benevento. IT Milano, Milano. IT (13) Centro Alte Specialità e Trapianti (CAST), Divisione di Cardiologia, Policlinico Universitario G. Rodolico - (34) IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova. IT (63) Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli. IT S. Marco, Catania. IT (35) IRCCS Ospedale Policlinico San Martino Genova, Genova. (64) Università degli Studi di Pavia, Pavia. IT (14) Chirurgia Plastica Ricostruttiva ed Estetica, IT (65) Università di Catania, Catania. IT Università degli Studi di Milano, Milano. IT (36) OMCeO Cosenza, Cosenza. IT (66) Università di Tor Vergata, Fondazione Policlinico (15) Department of Cardiovascular Medicine, Humanitas (37) Ospedale Careggi, Dipartimento di Urologia. Università Universitario Tor Vergata, Roma. IT Clinical and Research Center, IRCCS, Rozzano, degli Studi di Firenze, Firenze. IT (67) Università Vita-Salute San Raffaele, Ospedale San Milano. IT Raffaele, Milano. IT (38) Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina, Roma. IT (16) Department of Interdisciplinary Medicine (D.I.M.), (68) U.O. Dermatologia, IRCCS Policlinico di S.Orsola, Università di Bari Aldo Moro, Bari. IT (39) Ospedale Humanitas Mater Domini, Castellanza. IT Bologna. IT (17) Dermatology Unit - IRCCS Azienda Ospedaliero- (40) Ospedale Maggiore, Bologna. IT (69) U.O. Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva Universitaria di Bologna, Department of (41) Ospedale Molinette Torino, Torino. IT Ospedale San Raffaele, Milano. IT Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine Alma Mater Studiorum University of Bologna, (42) Ospedale Policlinico San Martino, Genova. IT (70) U.O.C. Gastroenterologia e Epatologia. AOU Bologna. IT (43) Ospedale Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna. IT Federico II, Napoli. IT (18) Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e (44) Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia. IT (71) U.O.C. Nefrologia e Dialisi ASL Brindisi, Brindisi. IT Andrologia, Università Federico II di Napoli, Napoli. (45) Policlinico Campus Bio-medico, Roma. IT (72) U.O.C. Otorinolaringoiatria, Ospedale Di Venere, IT ASL BA, Bari. IT (46) Policlinico Gemelli, Roma. IT (19) Dipartimento di Neurologia Fondazione Policlinico (73) U.O.C. Otorinolaringoiatria, Ospedale S. Cimino, Campus Biomedico, Roma. IT (47) Policlinico Paolo Giaccone, Palermo. IT Termini Imerese. IT (20) Dipartimento di Neuroscienze e Salute mentale, (48) Policlinico Umberto I di Roma, Roma. IT (74) U.O.C. Otorinolaringoiatria, Ospedale V. Fazzi, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore (49) Policlinico Universitario, Catania. IT Lecce. IT Policlinico, Università di Milano. IT (50) Policlinico Universitario "A. Gemelli" - Università Cattolica (75) U.O.C. Otorinolaringoiatria, Policlinico di Bari, Bari. (21) Dipartimento di Scienze Biomediche, Università del Sacro Cuore Roma, Roma. IT IT Cattolica Nostra Signora del Buon Consiglio, Tirana. AL (51) Sapienza Università di Roma, Roma. IT AL=Albania / IT=Italia / USA=Stati Uniti Pag. 6 Autori ORIENTAMENTO CONCORSO NAZIONALE SSM Orientamento Concorso Nazionale SSM Pag. 7  SOMMARIO CAPITOLO 1 INFORMAZIONI GENERALI....................................................................................................11 1.1. Principi di microbiologia.............................................................................................................. 11 1.2. Antibiotici................................................................................................................................... 13 1.3. Informazioni generali sulla diagnosi microbiologica delle malattie infettive.................................. 20 CAPITOLO 2 SINDROMI CLINICHE.............................................................................................................22 2.1. Endocardite infettiva (EI)............................................................................................................. 22 2.2. Infezioni del sistema nervoso centrale I: meningite...................................................................... 26 2.3. Infezioni del sistema nervoso centrale II: altre infezioni................................................................ 33 2.4. Polmonite................................................................................................................................... 38 2.5. Infezioni addominali e intestinali................................................................................................. 42 2.6. Infezioni delle vie urinarie............................................................................................................ 46 2.7. Malattie sessualmente trasmissibili.............................................................................................. 48 2.8. Infezioni di cute e dei tessuti molli............................................................................................... 49 2.9. Osteomieliti................................................................................................................................ 51 2.10. Sepsi........................................................................................................................................... 53 2.11. Linfoistiocitosi emofagocitica...................................................................................................... 55 2.12. Infezioni nosocomiali.................................................................................................................. 56 2.13. Infezioni in pazienti immunodepressi e trapiantati....................................................................... 58 2.14. Febbre di origine sconosciuta...................................................................................................... 60 CAPITOLO 3 INFEZIONI BATTERICHE........................................................................................................63 3.1. Cocchi gram-positivi................................................................................................................... 63 3.2. Bacilli gram-positivi..................................................................................................................... 72 3.3. Cocchi gram-negativi (Neisseria).................................................................................................. 80 3.4. Bacilli e coccobacilli gram-negativi............................................................................................... 83 3.5. Bacilli gram-negativi enterici........................................................................................................ 85 3.6. Altri bacilli gram-negativi............................................................................................................ 93 3.7. Altre infezioni batteriche............................................................................................................. 96 3.8. Spirochete.................................................................................................................................. 98 3.9. Infezioni da Rickettsiaceae.......................................................................................................... 102 3.10. Infezioni da Mycoplasma............................................................................................................. 106 3.11. Infezioni da Chlamydia spp......................................................................................................... 108 CAPITOLO 4 TUBERCOLOSI E ALTRE MALATTIE DA MICOBATTERI...........................................................111 4.1. Tubercolosi................................................................................................................................. 111 4.2. Micobatteriosi non tubercolari.................................................................................................... 122 4.3. Lebbra........................................................................................................................................ 124 CAPITOLO 5 VIRUS....................................................................................................................................126 5.1. Informazioni generali.................................................................................................................. 126 5.2. Herpes simplex (HSV-1; HSV-2)................................................................................................... 126 5.3. Virus varicella-Zoster (VZV).......................................................................................................... 131 5.4. Virus Epstein-Barr (EBV)............................................................................................................... 133 5.5. Citomegalovirus umano (CMV)................................................................................................... 135 5.6. Virus HHV-6................................................................................................................................ 139 5.7. Virus HHV-7................................................................................................................................ 140 5.8. Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV o HHV-8)........................................................ 140 5.9. Vaiolo delle scimmie................................................................................................................... 142 5.10. Virus del mollusco contagioso..................................................................................................... 143 5.11. Parvovirus B19............................................................................................................................ 144 5.12. Papillomavirus (HPV)................................................................................................................... 146 5.13. Gastroenterite virale.................................................................................................................... 148 5.14. Enterovirus.................................................................................................................................. 149 5.15. Zoonosi virali............................................................................................................................... 151 5.16. Infezioni da filovirus.................................................................................................................... 156 5.17. Influenza..................................................................................................................................... 157 5.18. Virus respiratorio sinciziale.......................................................................................................... 159 5.19. Coronavirus................................................................................................................................ 160 CAPITOLO 6 COVID-19..............................................................................................................................162 6.1. Eziologia..................................................................................................................................... 162 6.2. Epidemiologia............................................................................................................................. 163 6.3. Manifestazioni cliniche................................................................................................................ 165 6.4. Diagnosi..................................................................................................................................... 166 6.5. Terapia....................................................................................................................................... 168 6.6. Prevenzione................................................................................................................................ 170 Sommario Pag. 9  CAPITOLO 7 INFEZIONE DA HIV................................................................................................................174 CAPITOLO 8 INFEZIONI FUNGINE.............................................................................................................192 8.1. Principi di micologia.................................................................................................................... 192 8.2. Infezioni da Candida................................................................................................................... 192 8.3. Infezioni da Aspergillus............................................................................................................... 196 8.4. Criptococcosi.............................................................................................................................. 198 8.5. Pneumocistosi............................................................................................................................. 199 8.6. Altre infezioni fungine................................................................................................................ 200 CAPITOLO 9 MALATTIE DA PROTOZOI......................................................................................................202 9.1. Malaria....................................................................................................................................... 202 9.2. Leishmaniosi............................................................................................................................... 210 9.3. Tripanosomiasi............................................................................................................................ 214 9.4. Amebiasi intestinale e amebe a vita libera................................................................................... 214 9.5. Giardiasi..................................................................................................................................... 216 9.6. Criptosporidiosi........................................................................................................................... 217 9.7. Toxoplasmosi.............................................................................................................................. 217 CAPITOLO 10 INFEZIONI DA ELMINTI.........................................................................................................220 10.1. Nematodi intestinali.................................................................................................................... 220 10.2. Malattie da filarie........................................................................................................................ 221 10.3. Infezioni da cestodi..................................................................................................................... 224 BIBLIOGRAFIA.............................................................................................................................................227 INDICE DEGLI ACRONIMI.......................................................................................................................................228 Pag. 10 Sommario  Curiosità MI MALATTIE Circa 2 miliardi di persone presentano infezione da M. tuberculosis. Le stime del 2012 parlano di 8,6 milioni di nuovi casi nel mondo; di questi, il 15% presentava INFETTIVE E coinfezione da HIV e 1,3 milioni di morti per tubercolosi, seconda causa di mortalità da eziologia infettiva (superata solo dall'HIV). MICROBIOLOGIA CAPITOLO 1 INFORMAZIONI GENERALI 1.1. Principi di microbiologia stituito da acidi grassi legati ad un dimero di glucosamina e rappresenta la porzione tossica del LPS. Ancorato al lipide A Struttura batterica tramite un “ponte” di molecole di KDO (keto-deossi-ottonato) si trova la subunità centrale, o core, il quale è formato da Elementi costanti una catena polissacaridica genere-specifica. La terza subunità - Parete cellulare ancorata al core e protesa verso l’esterno della cellula è l’an- Presente in tutti i batteri, fatta eccezione per quelli apparte- tigene O, un polisaccaride complesso specie-specifico, che nenti al genere Mycoplasma, la parete cellulare è responsabile contiene ripetizioni di tre o sei residui di zuccheri. La composi- delle caratteristiche tintoriali, consentendone la classificazione zione e la lunghezza dell’antigene O si associano alla capacità come gram-positivi o gram-negativi. (SSM16, G, 1) di adesione del microrganismo e alla sua virulenza, giocando Il peptidoglicano (PC), anche detto mureina, svolge un ruolo un ruolo importante nella patogenesi del processo infettivo fondamentale nella parete cellulare batterica, conferendo e nell’evasione della risposta immunitaria (SSM14, M, 9). Lo forza strutturale alla cellula e contrastando la pressione osmo- spazio delimitato dalle due membrane (plasmatica ed esterna) tica del citoplasma. Il peptidoglicano è un polimero costituito costituisce lo spazio periplasmatico. da una porzione aminoacidica e una porzione glucidica. La - Membrana plasmatica componente polisaccardica è costituita dall’alternanza di N-ace- La membrana plasmatica costituisce un’importante barriera tilglucosamina (NAG) e acido N-acetilmuramico (NAM), uniti tra di permeabilità, e al suo interno avvengono diversi processi loro da legami β (1,4) glicosidici. All’acido N-acetilmuramico è metabolici biosintetici mediati da enzimi, nonché il trasporto covalentemente legata una catena pentapeptidica, che forma degli elettroni e la fosforilazione ossidativa. I mesosomi sono legami crociati, o interpeptidici, con la catena adiacente con- invaginazioni della membrana plasmatica dei batteri prodotti tribuendo alla formazione di una struttura bidimensionale, dalle tecniche di fissazione impiegate per preparare i campioni come una rete, intorno alla cellula. Questi legami crociati si per la microscopia elettronica. verificano per opera di una reazione di transpeptidazione, at- - Ribosomi traverso l’attività delle penicillin binding proteins (PBP). I ribosomi sono strutture intracitoplasmatiche, composti da Le pareti dei batteri gram-positivi sono formate da uno proteine e RNA (rRNA), in cui avviene la sintesi proteica. Sono spesso strato di peptidoglicano e da una membrana plasma- più piccoli dei ribosomi delle cellule eucariotiche (70S, con due tica interna. Inoltre, possono includere altri componenti, tra subunità, una da 50S e un'altra da 30S). i quali gli acidi teicoici e lipoteicoici e polisaccaridi complessi - Nucleo batterico = nucleotide = cromosoma (talora chiamati polisaccaridi C). Gli acidi teicoici sono polimeri Si tratta di un'unica molecola circolare di DNA bicatenario, di poliol-fosfato (ribitol-fosfato o glicerol-fosfato), solubili in ricoperto da RNA e proteine (polimerasi, non istoniche). La acqua, legati in modo covalente al peptidoglicano, ed essen- membrana nucleare è assente. ziali per la vitalità cellulare. Gli acidi lipoteicoici sono costitu- iti da una molecola di acido teicoico legata a un lipide della Elementi facoltativi membrana plasmatica. Queste molecole sono antigeni comuni - Capsula di superficie che caratterizzano i ceppi batterici e promuovono La capsula batterica è una struttura cellulare che ricopre ester- l’aderenza alla superficie di cellule animali. namente la parete batterica, generalmente da polisaccaridi Le pareti dei batteri gram-negativi sono più sottili e pre- (fatta eccezione per Bacillus anthracis, in cui è di natura poli- sentano una composizione chimica più complessa. La parete peptidica). La sua presenza può essere rilevata mediante co- cellulare dei batteri gram-negativi è composta da due strati lorazione negativa con inchiostro di china. La capsula non è distinti, una sottile guaina di peptidoglicano (o mureina) e, strettamente necessaria per la crescita dei batteri, ma è molto più esternamente, una membrana esterna, dalla composi- importante per la sopravvivenza nell’ospite. In particolare, essa zione molto articolata. La membrana esterna è composta da esercita un’azione anti-fagocitica ed è uno dei maggiori fattori tre strutture principali: le lipoproteine (molecole che possie- di virulenza (S. pneumoniae, H. influnzae, N. menigitidis). Le ca- dono una componente lipidica, con la quale sono ancorate ratteristiche antigeniche hanno consentito lo sviluppo di vaccini sul lato interno della membrana, composto prevalentemente composti da polisaccaridi capsulari, così come la messa a punto da fosfolipidi, ed una componente proteica che sporge sul di test di laboratorio che rilevano antigeni capsulari. lato periplasmatico legandosi al peptidoglicano), le porine - Organuli esterni (proteine che formano canali, regolando il passaggio di mo- Flagelli lecole dall’interno verso l’esterno della cellula e viceversa) e Il flagello è un’appendice cellulare che si dirama dal corpo i lipopolisaccaridi (LPS). Ogni lipopolisaccaride, detto anche di alcune cellule batteriche, la cui funzione principale è ga- endotossina, è costituito a sua volta da tre elementi: lipide rantire la motilità del microrganismo. In microbiologia, a se- A, core e antigene O. Il lipide A è inserito tra i fosfolipidi che conda del numero e della distribuzione dei flagelli, i batteri compongono lo strato esterno della membrana esterna, è co- possono essere classificati come segue: Informazioni generali Pag. 11  MI Manuale AIMS www.accademiamedici.it 1) Monotrichi (un solo flagello, ad una estremità); 2) Anfitri- uno o più geni estranei. In particolare, i plasmidi F (fertilità), chi (due flagelli, alle estremità); 3) Lofotrichi (più flagelli ad sono in grado di effettuare la coniugazione e consentono l’e- un’estremità); 4) Peritrichi (più flagelli sparsi su tutta la su- spressione di pili coniugativi (o pili sessuali). I plasmidi R, o di perficie). Le spirochete si distinguono dagli altri phyla batte- resistenza, contengono geni la cui espressione conferisce resi- rici per la posizione dei loro flagelli, talora chiamati filamenti stenza agli antibiotici. I plasmidi COL, infine, contengono geni assiali, che decorrono longitudinalmente tra la parete batte- che codificano per batteriocine, proteine in grado di uccidere rica e la membrana esterna, nello spazio periplasmatico. altri batteri. Fimbrie (pili) Le fimbrie si trovano principalmente nei batteri gram-nega- tivi, e ne esistono due tipi: Ricorda... - Pili sessuali Presenti in quantità esigue, 1-4 per batterio, intervengono La coniugazione consiste nel processo di trasferimento nel trasferimento del materiale genetico fra batteri me- unidirezionale di materiale genetico, mediato da un plasmide, che diante coniugazione. richiede contatto “fisico” tra due cellule batteriche - Pili comuni La trasduzione si definisce come il trasferimento di frammenti di Abbondanti (fino a 200 per batterio), distribuiti regolar- DNA tra due cellule batteriche mediante un virus batteriofago mente sulla superficie cellulare, permettono l’adesività alle La trasformazione consiste nell’acquisizione di frammenti di DNA superfici mucose dell’ospite. solubile dall’ambiente circostante da parte di cellule batteriche “competenti” (Bacillus, Haemophilus, Neisseria, S. pneumoniae) - Spore (endospore) La trasfezione consiste nel trasferimento di materiale biologico Una endospora è una struttura batterica dormiente, molto (ad esempio, DNA) in cellule eucariote, (ad esempio, di resistente e incapace di riprodursi, prodotta da alcuni micror- mammifero) per lo studio della funzione e dei meccanismi di ganismi appartenenti al phylum dei Firmicutes. Il nome “endo- controllo dei geni spora” è parzialmente inappropriato, in quanto non si tratta di una vera spora (non costituisce la progenie), ma piuttosto di una forma batterica ridotta, in stato di quiescenza, in cui il microrganismo è in grado di trasformarsi. La formazione di Ribosomi Cromosoma Plasmidi endospore è solitamente innescata da una carenza di nutrienti e si verifica in alcuni batteri gram-positivi (generi Bacillus e Clo- stridium). L’endospora è formata da DNA batterico, ribosomi Flagello e grandi quantità di acido dipicolinico (dipicolinato di calcio). L’acido dipicolinico, in particolare, è una molecola specifica delle spore, che sembra essere di fondamentale importanza per la loro capacità di mantenere lo stato di quiescenza. Le endospore sono in grado di sopravvivere in assenza di sostanze nutritive, e sono resistenti alle radiazioni ultraviolette, all’essica- zione, alle alte temperature, al congelamento e ai disinfettanti. Un singolo microrganismo è in grado di produrre una e una sola endospora. Le spore sono circondate da uno strato sot- Mesosoma Membrana tile, nota come exosporium, che sovrasta il rivestimento, ed è plasmatica costituito da peptidi antigenici. Il rivestimento, o tunica, che agisce da setaccio nei confronti di molecole di grandi dimen- Inclusioni di Fimbria Parete cellulare sioni, è resistente a molte sostanze tossiche e può contenere riserva enzimi coinvolti nel processo di germinazione. È composto da cheratina e altre proteine specifiche, che rendono l’endospora estremamente resistente. La corteccia, o cortex, si trova al di Figura 1.1: Struttura batterica. sotto del rivestimento ed è formata da molecole di peptido- glicano. Infine, circondato da un’ulteriore parete, si trova il core, che contiene il DNA cromosomico racchiuso in proteine I batteri possono essere infettati da virus specifici dei batteri simili alla cromatina note come SASP (piccole proteine solubili denominati batteriofagi. in acido), in grado di proteggerlo dalle radiazioni ultraviolette e dal calore. Il core contiene anche altre strutture cellulari, quali ribosomi e altri enzimi, ma non è metabolicamente at- Meccanismi di danno tissutale e malattia tivo. La riattivazione della spora avviene quando le condizioni Tossine batteriche ambientali lo consentono (presenza di nutrienti, temperatura Alcuni batteri causano malattia grazie alla loro capacità di pro- ottimale). La riattivazione si divide in tre fasi: l’attivazione (dei durre tossine, di cui si riconoscono due categorie: le esotossine e processi metabolici), la germinazione (in cui viene riassorbita le endotossine. Le esotossine, di natura proteica, sono secrete la tunica) e infine l’esocrescita (in cui ha luogo lo sviluppo nell’ambiente extracellulare sia da batteri gram-positivi sia da definitivo del batterio).(SSM16, G, 21) gram-negativi. Tra queste vanno annoverate le enterotossine, che - DNA extracromosomico = plasmidi identificano un gruppo eterogeneo di esotossine con un tropismo Il plasmide è una molecola di DNA circolare a doppio fila- selettivo per la mucosa intestinale. Al contrario, le endotossine, mento, presente nel citoplasma dei batteri e capace di di natura polisaccaridica (lipopolisaccaride e lipo-oligosaccaride), replicarsi indipendentemente dal cromosoma. I plasmidi con- non sono secrete al di fuori della cellula, ma costituiscono parte tengono le informazioni genetiche che codificano per alcune integrante della parete dei batteri gram-negativi e sono respon- caratteristiche specifiche, come la resistenza dei batteri agli sabili della loro tossicità sistemica. antibiotici, e trovano largo impiego nella biologia molecolare per riprodurre frammenti di DNA e per inserire in un batterio Pag. 12 Informazioni generali  Malattie Infettive e Microbiologia MI GRAM+ GRAM- COCCHI COCCOBACILLI COCCHI BACILLI Coccobacilli Catalasi+ Catalasi- Listeria spp. Neisseria spp. Haemophilus spp. FERMENTANTI NON FERMENTANTI Staphylococcus FERMENTANTI LENTI Streptococcus spp. Moraxella spp. spp. Bordatella spp. E. coli Pseudomonas spp. Serratia spp. COAGULASI EMOLISI LANCEFIELD Klebsiella spp. Proteus spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. ATIPICI ANAEROBI Rickettsia spp. Chlamydia spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. Clostridium spp. Bacteroides spp. Peptostreptococcus spp. Figura 1.2: Classificazione dei batteri. Invasione Ricorda... Molti batteri hanno la capacità d’invadere in profondità i tessuti e di moltiplicarsi al loro interno come si verifica, ad esempio, Sulfametossazolo e trimetroprim sono usati insieme e la loro nelle infezioni da pneumococco, meningococco, H. influenzae associazione prende il nome di cotrimossazolo B, E. coli K1 (in questi casi l'invasività è in relazione con la cap- sula antifagocitaria caratteristica di questi batteri). Gli antibiotici che inibiscono la sintesi proteica (ad eccezione degli aminoglicosidi) sono farmaci batteriostatici, ovvero in Risposta infiammatoria grado di inibire temporaneamente la proliferazione batterica. Contribuisce in misura maggiore o minore alla distruzione tissutale Al contrario, gli antibiotici appartenenti a tutti gli altri gruppi e alla comparsa di segni e sintomi della malattia infettiva, mediante e gli aminoglicosidi sono farmaci battericidi, capaci cioè di produzione di citochine e rilascio di prodotti tossici dalle cellule provocare la lisi della cellula batterica. A volte, tuttavia, questa infiammatorie attivate, capaci di danneggiare cellule e tessuti. distinzione perde di significato, poiché l’attività batteriostatica o battericida di un antibiotico può dipendere dalla suscettibilità del microrganismo al farmaco e dalle concentrazioni di farmaco 1.2. Antibiotici raggiunte nel sito di infezione. Classificazione Elementi di farmacodinamica Una delle principali classificazioni degli antibiotici è quella che Dal punto di vista farmacodinamico gli antibiotici vengono sud- prevede la loro suddivisione in base al meccanismo di azione. divisi in farmaci tempo-dipendenti e concentrazione-dipendenti. Secondo questa classificazione, tutti gli antibiotici possono ap- Gli antibiotici tempo-dipendenti esercitano l’attività anti-bat- partenere a una delle seguenti classi: terica in funzione del tempo: la loro concentrazione plasma- - inibitori della sintesi della parete cellulare, i quali agi- tica deve risultare costantemente superiore alla MIC (minimal scono inibendo il processo di biosintesi del peptidoglicano inhibitory concentration), ovvero la più bassa concentrazione di (beta-lattamici, glicopeptidi); antibiotico in grado di inibire la crescita in vitro di un microrga- - inibitori della sintesi proteica, i quali agiscono a livello della nismo. A questo gruppo appartengono i beta-lattamici e i glico- subunità ribosomiale batterica 30S (aminoglicosidi, tetracici- peptidi. Gli antibiotici concentrazione-dipendenti esercitano, line, glicilcicline) o 50S (macrolidi, lincosamidi, oxazolidinoni, invece, un effetto anti-batterico tanto maggiore quanto più cloramfenicolo); grande è il picco di concentrazione plasmatico raggiunto, e non - inibitori del metabolismo cellulare, ed in particolare della richiedono generalmente la ripetizione della dose giornaliera produzione di acido folico (sulfamidici, come il sulfametos- a seconda dell’emivita plasmatica. A questo gruppo apparten- sazolo; trimetroprim); N.B.: le due molecole comprese nella gono aminoglicosidi e fluorochinoloni. In conclusione, mentre associazione cotrimossazolo (TMP-SMX, Bactrim ®) – ossia il l’attività degli antibiotici tempo-dipendenti è ottimale dopo in- trimetroprim (TMP) e il sulfametossazolo (SMX) – prese sepa- fusione continua o a seguito di dosi frazionate, l’attività degli ratamente hanno un effetto batteriostatico, mentre associate antibiotici concentrazione-dipendenti viene massimizzata con diventano rapidamente battericide; dosi più elevate di farmaco in intervalli di tempo più distanziati. - inibitori della sintesi di acidi nucleici (chinoloni, rifamicine, metronidazolo, nitrofurantoina); Elementi di farmacocinetica - farmaci che alterano la permeabilità di membrana (poli- Gli antibiotici che agiscono a livello intracellulare (nucleo, ri- mixine, lipopeptidi). bosomi) sono molecole liposolubili, capaci di attraversare la membrana cellulare: hanno buona biodisponibilità per via orale (eccetto gli aminoglicosidi) e il loro metabolismo è principal- mente epatico. Gli antibiotici che agiscono a livello della parete cellulare (beta-lattamici e glicopeptidi) e gli aminoglicosidi sono Informazioni generali Pag. 13  MI Manuale AIMS www.accademiamedici.it molecole idrosolubili, che non attraversano la membrana pla- Penicilline smatica. Di conseguenza la via di somministrazione preferita, Le penicilline sono caratterizzate da un punto di vista chimico spesso, è endovenosa e quella di eliminazione renale. dalla presenza del nucleo centrale penamico (acido amino-6-pe- (Vedere le Tabelle 1.1 e 1.2 alla pagina successiva) nicillanico, o penam) e sono classificate a seconda dello spettro di azione in penicilline naturali, penicilline anti-stafilococciche, Resistenza agli antibiotici penicilline ad ampio spettro e penicilline anti-Pseudomonas. La resistenza antibiotica di un microrganismo indica la sua capa- - Penicilline naturali e derivati cità di resistere all’azione di uno o più agenti antibiotici. La resi- La penicillina G (o benzil-penicillina) costituisce la principale stenza può variare enormemente tra specie batteriche diverse, penicillina naturale, e deriva direttamente dalla fermentazione ma anche all’interno della stessa specie, questo perché i mec- del fungo Penicillum chrysogeum. Il suo spettro di azione canismi di resistenza agli antibiotici possono essere intrinseci a comprende cocchi gram-positivi (in particolare streptococchi), una specie batterica (resistenza primaria), oppure acquisiti. bacilli gram-positivi anaerobi (in particolare clostridi e actino- La resistenza primaria può essere sostenuta da differenti mec- miceti), alcuni batteri gram-negativi (N. meningitidis) e spiro- canismi, i principali includono: inattivazione dell’antibiotico (do- chete (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira vuta a geni cromosomici che codificano per enzimi idrolitici), interrogans). La penicillina G, tuttavia, rimane l’antibiotico di efflusso attivo (mediante pompe di efflusso), ridotta captazione prima scelta solo in un numero limitato di infezioni, tra cui si dell’antibiotico (ne è un esempio la ridotta permeabilità della annoverano la sifilide, le infezioni da clostridi e l’actinomicosi. membrana esterna dei batteri gram-negativi per alcune classi Il farmaco può essere somministrato per via endovenosa (mul- di antibiotici). tiple somministrazioni giornaliere) o per via intramuscolare La resistenza acquisita invece riguarda lo sviluppo di resi- (preferibilmente in formulazione depot: procaina o benzatina). stenza a un antibiotico in una popolazione batterica originaria- La penicillina V, che con la penicillina G condivide lo spettro mente sensibile. Questo tipo di resistenza può essere sostenuta antibatterico, è disponibile nella sola formulazione orale ed è sia da geni localizzati nel cromosoma batterico sia di origine in effetti stabile a pH acido (a differenza della penicillina G). plasmidica. Nel primo caso (meno frequente) è dovuta a mu- - Penicilline anti-stafilococciche tazioni de novo nei geni cromosomici. Nel secondo caso (più Appartengono a questo gruppo oxacillina, (flu)cloxacillina, frequente) la resistenza è determinata dall’acquisizione di geni meticillina e nafcillina, accomunate dall’eccellente attività con- da altri batteri mediante coniugazione, trasformazione o tra- tro gli stafilococchi coagulasi-positivi (S. aureus) e coagulasi- sduzione. I meccanismi più frequentemente coinvolti sono la negativi, ivi inclusi i ceppi produttori di penicillinasi. Quando modificazione del target di azione del farmaco, l’inattivazione S. aureus risulta sensibile a questi farmaci prende il nome di enzimatica dell’antibiotico e l’efflusso attivo. MSSA (stafilococco aureo meticillino-sensibile). Inoltre i meccanismi di resistenza possono essere espressi costante- - Penicilline ad ampio spettro mente nel tempo (resistenza costitutiva) oppure la loro espres- Le penicilline appartenenti a questo gruppo (amoxicillina, sione può essere indotta dall’esposizione all’agente specifico. ampicillina) sono molecole di semisintesi, stabili a pH acido e dotate di spettro di azione più ampio rispetto alle penicilline Antibiotici β-lattamici sopra descritte. L’amoxicillina ha un’eccellente biodisponibi- Tutti gli antibiotici beta-lattamici agiscono attraverso il legame lità se somministrata per via orale, e rappresenta il farmaco con le transpeptidasi batteriche, anche dette PBP, penicillin-bin- di scelta per numerose infezioni. L’ampicillina, invece, deve ding-proteins, inibendo la sintesi dei legami peptidici crociati tra essere somministrata per via parenterale e costituisce la te- le catene del peptidoglicano (SSM14, M, 10). Hanno attività rapia di prima linea nelle infezioni da Listeria monocytogenes battericida in quanto inibiscono la sintesi della parete cellulare. ed Enterococcus faecalis (entrambi resistenti intrinsecamente I beta-lattamici includono le penicilline, le cefamicine, le cefalo- alle cefalosporine). Al fine di allargare ulteriormente lo spet- sporine, i carbapenemi e i monobattamici. tro di azione antimicrobica, includendo ceppi produttori di Inibitori della DNA-girasi: - Chinolonici Sintesi della parete cellulare: - Beta-lattamici THF - Vancomicina DNA DHF mDNA Metabolismo acido folico: Inibizione della 50 50 50 sintesi di RNA: - Cotrimossazolo 30 30 30 - Rifamicine Inibitori della sintesi proteica PABA (subunità ribosomiale 50S): - Macrolidi Inibitori della sintesi proteica - Lincosamidi (subunità ribosomiale 30S): - Oxazolidinoni - Tetracicline - Amminoglicosidi Figura 1.3: Meccanismo di azione delle principali classi di antibiotici. Pag. 14 Informazioni generali  Malattie Infettive e Microbiologia MI (rappresentano un’alternativa alle penicilline), le cefalosporine ADEGUAMENTO DOSE ANTIBIOTICO di III e IV generazione si caratterizzano per la loro elettiva attività Linezolid contro i gram-negativi. Clindamicina - Cefalosporine di 1ª generazione Non necessaria Metronidazolo Sono dotate di ottima attività contro i gram-positivi. Apparten- Azitromicina gono a questo gruppo la cefazolina e la cefalexina. Cefazolina Ceftriaxone si utilizza per le infezioni da “S. aureus meticillino-sensibile” e nella profilassi pre-operatoria. Adeguamento richiesto solo Ciprofloxacina - Cefalosporine di 2ª generazione nell’insufficienza renale grave Daptomicina Hanno una buona attività contro i gram-positivi e una debole (ClCr 4 Complicanze locali (ascesso, settimane) a carico delle meningi, che può essere sostenuto da pseudoaneurisma, fistola, vegetazione in Urgente numerose malattie infettive, alcune neoplasie maligne (meta- accrescimento) stasi di carcinoma, emopatie), malattie infiammatorie croniche Emocolture persistentemente positive o autoimmuni (sarcoidosi, vasculite primitiva del sistema ner- Urgente voso centrale, LES), o reazioni di ipersensibilità a farmaci (FANS, nonostante terapia antibiotica sulfamidici, isoniazide). Infezione da funghi o germi multiresistenti Urgente o elettivo (Pseudomonas, bacilli gram-negativi, ecc.) Meningiti acute con liquor purulento-torbido Endocardite su valvola protesica da Urgente o elettivo stafilococchi o bacilli gram-negativi non- Eziologia HACEK La meningite con liquor molto torbido o purulento è general- mente causata da batteri. Prevenzione dell’embolismo I microrganismi implicati più di frequente negli adulti sono lo EI mitralica o aortica con vegetazione Urgente pneumococco (primo per frequenza) ed il meningococco. I estesa (>10 mm) su valvola nativa con programmi di vaccinazione di massa in Italia hanno portato alla insufficienza o stenosi valvolare severa notevole riduzione della prevalenza e dell’incidenza di menin- e basso rischio operatorio ed almeno un gite da Haemophilus influenzae di tipo B e alla scomparsa di episodio embolico questa entità nella popolazione vaccinata. EI mitralica o aortica con vegetazione estesa Urgente - S. pneumoniae (SSM19, G, 98) (>10 mm) Lo Streptococcus pneumoniae è la principale causa di me- Vegetazioni molto estesa (>30 mm) Urgente ningite acuta ad eziologia batterica nell’adulto e, insieme a Neisseria meningitidis, nel bambino di età superiore a 1 mese. In emergenza: entro 5/uL). rimane integro) e le crisi comiziali. La pressione intracranica è In particolare, le manifestazioni neurologiche sono determinate generalmente nella norma o solo lievemente aumentata. dalla sede anatomica dell’infiammazione. Cefalea persistente con o senza rigidità nucale, idrocefalo, deficit di nervi cranici, radicolopatia, disturbi cognitivi e della personalità costituiscono Meningiti acute con liquor limpido e glicorrachia diminuita i sintomi cardinali. Non è infrequente peraltro che le manife- La causa più frequente è la meningite da Listeria monocyto- stazioni cliniche siano parzialmente o completamente sovrap- genes. ponibili a quelle delle meningiti subacute, da cui si possono Listeria monocytogenes è l’unica specie del suo genere in differenziare solo per la durata superiore alle 4 settimane. grado di causare malattia nell’uomo. La Listeria è un cocco- In caso di localizzazione intracranica, è particolarmente caratte- bacillo aerobio e anaerobio facoltativo, beta-emolitico, aspori- ristico il coinvolgimento dei nervi cranici, del tronco encefalico e geno, gram positivo, che presenta una caratteristica motilità in della superficie posteriore dei lobi frontali e temporali (menin- microscopia ottica. Cresce bene a temperature di refrigerazione gite della base). In questi casi, sono comuni la riduzione del (da 4° a 10 °C), ed è un parassita intracellulare facoltativo. I suoi visus (deficit del II nervo cranico), diplopia (deficit del III, IV e/o habitat principali sono il suolo e la materia vegetale in decompo- VI), ipo-anestesia del volto (deficit del V), paralisi facciale perife- sizione. La maggior parte delle infezioni da Listeria negli adulti si rica (deficit del VII), ipoacusia e/o disturbi dell’equilibrio (deficit ritiene derivino dall’ingestione orale del batterio e dalla succes- dell’VIII), alterazioni sensori-motorie dell’orofaringe (deficit del siva penetrazione della mucosa intestinale con disseminazione IX, X, XI) e/o ipo-anosmia (deficit del I). sistemica. La Listeria è un comune contaminante degli alimenti In presenza di localizzazione spinale, possono essere presenti sia processati che non, di origine vegetale e animale, in grado dolore radicolare, deficit di sensibilità o motilità, incontinenza di sopravvivere e moltiplicarsi a temperature di refrigerazione urinaria o fecale. Pag. 28 Sindromi cliniche  Malattie Infettive e Microbiologia MI Dal punto di vista clinico, inoltre, esistono due varianti di menin- chirurgico, la necessità di terapie prolungate e/o nutrizione per gite cronica: persistente o ricorrente. Nel primo caso i sintomi via parenterale, la presenza di candidosi disseminata. e le alterazioni del liquor sono costantemente presenti, mentre Altre cause di meningite subacuta o cronica fungina sono Coc- nelle forme ricorrenti essi si risolvono spontaneamente per poi cidioides immitis e Histoplasma capsulatum, particolarmente ricomparire a distanza di tempo con le medesime caratteristiche. frequenti negli Stati Uniti, e di raro riscontro in Italia. Le cause di meningite cronica sono numerosissime, e accanto Infine, tra le forme di natura parassitaria, si segnalano: alle malattie infettive devono altresì essere considerate le neo- - Toxoplasma gondii: causa relativamente frequente di me- plasie maligne (metastasi di carcinoma, linfoma, leucemia), le ningite protozoaria nei pazienti HIV-positivi, è spesso associata malattie infiammatorie croniche o autoimmuni (sarcoidosi, va- alla concomitante presenza di ascesso cerebrale. sculite isolata del sistema nervoso centrale, LES) e l’assunzione - Trypanosoma brucei: protozoo endemico in alcune regioni cronica di farmaci (FANS, sulfamidici, isoniazide, carbamaze- dell’Africa e responsabile della malattia del sonno. pina, lamotrigina). Inoltre, alcune malattie sono tipicamente - Acanthamoeba spp.: causa di meningoencefalite granu- associate a forme ricorrenti, come le meningiti chimiche (da le- lomatosa amebica in soggetti imunodepressi e/o defedati a akage da tumore epidermoide o craniofaringioma), la sindrome prognosi infausta. di Vogt-Koyanagi-Harada, la malattia di Behçet, e la meningite - Angiostrongylus cantonensis e Gnathostoma spinge- di Mollaret (spesso associata a infezione da HSV-2). rum: elminti responsabili di meningiti eosinofile in individui Di seguito sono elencati i principali microrganismi responsabili che hanno consumato rispettivamente molluschi o pesce crudi di meningite cronica di natura batterica: in alcune aree del Pacifico meridionale o in Oriente (Giappone, - Mycobacterium tuberculosis: è una delle cause più fre- Tailandia). quenti e sarà trattata in dettaglio poco oltre. - Treponema pallidum: la sifilide (secondaria o terziaria) può In relazione all’ampio spettro eziologico, le caratteristiche del essere causa di meningite subacuta o cronica, e deve essere liquido cefalo-rachidiano delle meningiti croniche varia a se- sospettata nei pazienti ad alto rischio di malattie sessualmente conda della causa. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la trasmesse; i pazienti affetti da HIV, peraltro, hanno un elevato pleiocitosi del liquor è mononucleata. Allorché, dopo almeno rischio di infezione a decorso aggressivo. 3 settimane di malattia, predominino i neutrofili, le principali - Borrelia burgdorferi: la malattia di Lyme va inclusa nella eziologie includono determinate forme batteriche (Nocardia, diagnosi differenziale nelle aree endemiche, soprattutto nei Brucella, Actinomyces), la meningite da Candida e alcune cause soggetti con storia personale di morso di zecca; nello stadio II non infettive (LES, farmaci). Infine, la presenza di eosinofili nel di malattia (precoce disseminato) possono comparire segni di liquor deve far sospettare un’infezione elmintica (specie se la interessamento neurologico per l’insorgenza di meningite a li- conta è molto elevata), un’infezione fungina, una neoplasia ma- quor limpido, spesso associata a deficit multipli di nervi cranici ligna o un processo infiammatorio cronico (sarcoidosi). e radicolopatia; in Europa e in Asia, a differenza che negli Stati Uniti, il primo sintomo neurologico è il dolore radicolare, men- Nel corso della prima settimana, inoltre, alcuni microrganismi, tre i segni classici di meningo-encefalite sono generalmente in particolare M. tuberculosis, possono indurre una risposta assenti (sindrome di Bannwarth, o meningopolineurite). immunitaria caratterizzata prevalentemente da polimorfonu- - Brucella spp.: la brucellosi, “il grande mimo delle malattie cleati (PMN) o in rapporto di 1:1 tra PMN e linfociti. Pertanto infettive”, può causare meningite a liquor limpido di lunga la presenza di PMN nel liquor prelevato nei primi giorni dalla durata, ed è spesso associata a febbre, artromialgie ed in- comparsa dei sintomi non deve portare ad escludere eziologie teressamento vertebrale; deve sempre essere sospettata nei di meningite “linfocitaria”. soggetti che abbiano consumato latticini non pastorizzati e/o esposti a mucche, pecore, capre. Tubercolosi e coinvolgimento del SNC - Nocardia spp.: causa poco frequente di meningite cronica, La tubercolosi del sistema nervoso centrale costituisce circa il che colpisce soprattutto gli individui immunocompromessi, ed 5% dei casi di TBC extrapolmonare e colpisce prevalentemente è spesso associata alla concomitante presenza di ascesso cere- bambini e individui immunocompromessi, in particolari affetti brale. da infezione da HIV-AIDS; oltre il 90% dei casi di coinvolgi- - Leptospira spp.: causa rara di meningite a liquor limpido, mento del SNC da M. tuberculosis è attribuibile a meningo- che, se non trattata, può durare fino a 4 settimane. encefalite. Infine, si segnalano tutte le forme di meningite acuta a liquor Generalmente si presenta come meningite subacuta/cro- torbido parzialmente trattate, le infezioni parameningee e le nica, che si manifesta con cefalea e lievi alterazioni dello stato actinomicosi del cavo orale, e il morbo di Whipple. mentale, dopo un periodo prodromico di alcune settimane ca- Nel novero delle meningiti croniche di origine fungina, devono ratterizzato da febbricola e sintomi costituzionali. Se non preco- essere considerati i seguenti agenti eziologici: cemente diagnosticata, la meningite tubercolare può evolvere - Cryptococcus neoformans: causa relativamente frequente rapidamente con la comparsa di rigidità nucale e grave obnubi- di meningite a liquor limpido nei pazienti con deficit dell’im- lamento del sensorio. Tipico è l’interessamento dei nervi cranici, munità cellulo-mediata, ed in particolare affetti da AIDS (conta in particolare di quelli deputati alla motilità dell’occhio. Nelle CD4 50-60 anni, - meningite stafilococcica: 14 giorni (almeno); gravi comorbidità) è necessario associare l’ampicillina. - meningite da HSV-2: 7 giorni (ruolo dell’aciclovir incerto); - meningite tubercolare: 2 mesi di terapia di induzione (HRZE) + Nei neonati, la maggior parte dei casi di meningite è causata almeno 7 mesi di terapia di consolidamento (HR); da S. agalactiae e bacilli gram-negativi. Tuttavia, ancorché ab- - meningite criptococcica: almeno 2 settimane di terapia di in- biano un ruolo epidemiologicamente meno rilevante, anche duzione (amfotericina B + flucitosina), 8-10 settimane di te- i cocchi gram-positivi e la Listeria devono essere coperti dalla rapia di consolidamento (fluconazolo ad alte dosi), almeno 6 terapia antibiotica empirica. Il regime di prima linea nel neo- mesi di terapia di mantenimento (fluconazolo a basse dosi). nato, pertanto, è costituito dalla combinazione di ampicillina e cefotaxime (il ceftriaxone è da impiegarsi con cautela). I pa- Infine, nelle forme virali da enterovirus (le più comuni) o da zienti sottoposti a intervento neurochirurgico o con storia arbovirus non è indicata alcuna terapia specifica. recente di trauma cranico sono ad elevato rischio di menin- gite stafilococcica (S. aureus, CoNS) o da bacilli gram-negativi TERAPIA ANTIBIOTICA (Enterobacteriaceae, P. aeruginosa), spesso multiresistenti. In INDICAZIONE EMPIRICA questi casi la terapia antibiotica empirica, al fine di ampliare ulteriormente lo spettro d’azione, prevede la combinazione di Bambini e adulti 50 anni e/o con gravi Ceftriaxone + vancomicina + attività anti-Pseudomonas). La stessa terapia, in associazione comorbidità ampicillina all’ampicillina per il rischio di meningite da Listeria, è racco- Neonati Cefotaxime (o gentamicina) + mandata inoltre nei pazienti con neutropenia e/o deficit del ampicillina sistema immunitario. Trauma cranico o intervento neurochirurgico Ceftazidime + vancomicina Nella meningite acuta con liquor limpido e glucosio normale è ragionevole cominciare il trattamento con aciclovir endove- Neutropenia e/o Ceftazidime + vancomicina + noso fino a quando non si disponga del risultato della PCR per immunodepressione ampicillina enterovirus e dell’herpesvirus nel LCR. Tabella 2.7: Trattamento empirico della meningite acuta. Per quanto riguarda la meningite tubercolare, è fondamentale l'alto indice di sospetto. Poiché molto spesso le colorazioni del LCR non consentono di visualizzare i microrganismi, in caso di Prognosi della meningite sospetto fondato è importante iniziare rapidamente il tratta- La mortalità è del 3-7% nella meningite da H. influenzae, N. me- mento empirico, in attesa degli esami colturali, con la quadru- ningitidis e streptococchi del gruppo B, del 15% in quella dovuta a plice terapia (isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide). L. monocytogenes e del 20% in quella pneumococcica. Le sequele Pertanto, in Italia, tutti i casi di meningite linfocitaria a decorso neurologiche sono più comuni nelle forme pneumococciche, ed Pag. 32 Sindromi cliniche  Malattie Infettive e Microbiologia MI includono sordità neurosensoriale, deficit neuropsicologici (in 2.3. Infezioni del sistema nervoso centrale II: particolare a carico della memoria), idrocefalo (comunicante o altre infezioni ostruttivo), crisi comiziali e segni focali permanenti. Profilassi antibiotica Encefalite virale La profilassi antibiotica è raccomandata solo per: Definizione 1. Meningite da meningococco; Per encefalite si intende un processo flogistico a carico del 2. Meningite da Haemophilus influenzae. parenchima cerebrale, prevalentemente di origine virale e a decorso acuto. I termini meningoencefalite e encefalomielite I farmaci utilizzati sono: ciprofloxacina (solo per meningococco, indicano la concomitante presenza di infiammazione rispettiva- solo per gli adulti), ceftriaxone o rifampicina. Il farmaco di rife- mente a livello delle meningi e del midollo spinale. rimento per la donna gravida è il ceftriaxone. Eziologia MENINGOCOCCO HAEMOPHILUS Numerosissimi sono i virus che direttamente o indirettamente possono essere causa di encefalite ed in parte lo spettro ezio- CIPRO- logico risulta sovrapponibile a quello delle meningiti acute di 500 mg dose singola FLOXACINA origine virale, pur con frequenze diverse. In particolare, la prima causa di encefalite sporadica è l’HSV-1, 250 mg im o ev dose che tipicamente colpisce bambini e giovani adulti (5-30 anni) al CEFTRIAXONE 1 g im o ev per 2 giorni singola primo episodio o adulti di età >50 anni a seguito di riattivazione. Meno comuni sono le encefaliti da VZV, che possono compli- 600 mg ogni 12 ore 600 mg/die per 4 giorni RIFAMPICINA care la storia naturale della varicella (nei bambini) o dello zoster per 2 giorni (negli adulti >60 anni), e le forme da EBV, che caratteristica- mente interessano bambini e adolescenti durante le prime due Tabella 2.8: Profilassi antibiotica della meningite batterica. settimane di malattia. Le encefaliti epidemiche, invece, sono prevalentemente cau- Per la meningite da meningococco, la profilassi è raccomandata sate da arbovirus, possono colpire tutti gli individui (anche in per i contatti stretti che siano entrati in contatto con il caso indice assenza di particolari fattori di rischio) e seguono un andamento fino a 7 giorni prima l’esordio dei sintomi nel caso indice e va stagionale, verificandosi per lo più nei mesi caldi. La trasmis- somministrata entro 48 ore dall’esordio dei sintomi nel caso indice sione all’uomo è mediata da artropodi vettori (ad esempio, (in pratica, dalla diagnosi di malattia nel caso indice, ci sono due zanzare del genere Culex, zecche del genere Ixodes) e veicolata giorni di tempo per recuperare tutti i contatti stretti e profilassarli). dalla presenza di ospiti animali (in particolari uccelli). La forma Si definisce contatto stretto 1) chi frequenti quotidianamente il più comune è rappresentata dall’encefalite del Nilo occidentale, caso indice, 2) i conviventi del caso indice, 3) i partner sessuali, causata da un virus a RNA appartenente alla famiglia Flaviviri- 4) i compagni di classe, 5) i colleghi di lavoro che condividono dae e trasmesso all’uomo da una zanzara del genere Culex, che la stessa stanza, 6) gli operatori sanitari esposti alle secrezioni si è resa responsabile di numerosi focolai epidemici soprattutto respiratorie del caso indice (manovre rianimatorie, di intuba- in Nord America, ma la cui incidenza è in aumento anche in zione, altre manovre assistenziali che possano generare aeroso- Italia. Altre encefaliti da Flavivirus includono l’encefalite di Saint lizzazione in ambienti chiusi come le ambulanze), 7) le persone Louis, l’encefalite giapponese, l’encefalite da zecca dell’Europa che sono restate sedute accanto al caso indice per almeno 8 ore Centrale, l’encefalite russa di primavera-estate. D’altra parte, (per esempio in un viaggio aereo). il virus dell’encefalite equina orientale e quello dell’encefalite equina occidentale sono arbovirus appartenenti alla famiglia Per la meningite da H. influenzae, la profilassi è raccomandata Togaviridae, di più frequente riscontro nel continente ame- nel caso in cui tra i contatti conviventi del caso indice vi siano ricano ed anch’essi trasmessi all’uomo attraverso il morso di bambini di età 20% delle proteine totali). Anticorpi anti-morbillo sono co- scopo anti-infiammatorio. stantemente presenti nel liquor e il genoma virale può essere identificato mediante tecniche di biologia molecolare. Ascesso cerebrale Non esiste un trattamento efficace per la PESS (isoprinosina in Definizione associazione o meno con interferon-alfa). Per ascesso cerebrale si intende un’infezione suppurativa del Le altre complicanze neurologiche del morbillo sono più precoci parenchima cerebrale, caratteristicamente delimitata da una e comprendono l’encefalite (che compare entro 1-14 giorni dal capsula vascolarizzata. Cerebrite invece è il termine che iden- rash) e l’encefalomielite acuta disseminata (che compare du- tifica un’infezione suppurativa dell’encefalo non delimitata da rante la fase di convalescenza, entro 2 settimane dall’esantema). una capsula, che può rappresentare la fase precoce dell’evolu- zione dell’ascesso. Paraparesi spastica tropicale (virus HTLV-1) La paraparesi spastica tropicale, anche detta mielopatia asso- Patogenesi ciata a infezione da HTLV-1, è una malattia neurologica pro- Gli ascessi cerebrali hanno origine da uno dei tre meccanismi gressiva che colpisce prevalentemente il sesso femminile. La descritti di seguito: trasmissione di HTLV-1 avviene principalmente durante l’allat- - Diffusione per contiguità tamento, tuttavia sono riconosciute altre forme di contagio, Costituisce il meccanismo patogenetico di circa il 30% dei casi. Mastoidite Craniotomia con separazione Edema Celle mastoidee della dura madre dal cranio Ascesso Mastoidite Ascesso Diffusione ematogena Embolia settica Endocardite Figura 2.8: Patogenesi degli ascessi cerebrali. Sindromi cliniche Pag. 35  MI Manuale AIMS www.accademiamedici.it Il focolaio infettivo è generalmente presente a livello dell’o- neralmente dipende dalle dimensioni e dalla sede del processo recchio medio (otite media), della mastoide (mastoidite) o dei infettivo. La classica presentazione clinica (cefalea, febbre e seni paranasali (sinusite). Meno frequentemente è documen- deficit neurologici focali) è presente in meno del 50% dei tata un’infezione odontogena o a livello del cavo orale. In tutti casi. Il sintomo più comune (presente in circa il 75% dei pa- questi casi, l’ascesso cerebrale è sostenuto da un’infezione zienti) è la cefalea, seguita da deficit neurologici focali (emipa- polimicrobica. resi, afasia, disturbi del campo visivo), che compaiono in oltre - Diffusione ematogena il 60% dei casi. Solo nella metà dei pazienti (50%) la febbre Rappresenta il meccanismo patogenetico di circa il 25% dei è presente al momento dell’insorgenza dei sintomi, e la sua casi. Gli ascessi sono generalmente multipli e sostenuti da assenza non consente di escludere la diagnosi di ascesso ce- un’infezione monomicrobica. Si distribuiscono con maggiore rebrale. Inoltre, possono essere documentate crisi comiziali frequenza in territori dell’arteria cerebrale media, ma possono (15-35% dei casi) o manifestazioni cliniche secondarie ad iper- comparire in qualsiasi sede. I principali fattori di rischio sono tensione endocranica. le infezioni pleuro-polmonari piogene, l’endocardite batterica, le cardiopatie congenite con shunt destro-sinistro, e le malfor- Diagnosi mazione artero-venose polmonari. La diagnosi di ascesso cerebrale è tipicamente neuroradiolo- - Diffusione per continuità gica. La RMN con mezzo di contrasto costituisce l’esame di Costituisce il meccanismo patogenetico in caso di trauma cra- elezione, che rispetto alla TC è dotato di maggiore sensibilità nico penetrante o intervento neurochirurgico. nell’identificazione di lesioni precoci (cerebrite), localizzate nella Infine, va ricordato che in circa un quarto dei pazienti con fossa cranica posteriore o satelliti. Nelle sequenze T1-pesate, ascesso cerebrale, non è possibile identificare la fonte infet- l’ascesso cerebrale appare con un core centrale ipointenso e tiva primitiva né individuarne il meccanismo patogenetico una capsula iperintensa, circondato da un’area di edema ipoin- (ascesso criptogenico). tensa. Al contrario, nelle sequenze T2 il nucleo centrale e l’area (Vedere la Figura 2.8 alla pagina precedente) di edema circostante risultano iperintensi, mentre la capsula ap- pare come un anello ben definito e ipointenso. La diagnosi dif- ferenziale con altre lesioni occupanti spazio (neoplasie primitive del sistema nervoso centrale o metastasi cerebrali) può essere facilitata dalle sequenze in diffusione (DWI), in cui la lesione ascessuale mostra caratteristicamente un aumento del segnale, cui corrisponde una sua riduzione nelle immagini in ADC. Alla TC l’ascesso appare come una regione ipodensa provvi- sta di ring enhancement post-contrastografico e delimitata da un’area di edema circostante, anch’essa ipodensa. L’ago-aspirato stereotassico sotto guida TC costituisce l’e- same di scelta per la diagnosi microbiologica, e in alcuni casi assolve anche a una funzione terapeutica. La PL non è indicata, non contribuisce alla diagnosi e comporta il rischio di erniazione cerebrale. Tuttavia, se si analizzasse il liquor, si risconterebbero un aumento della pressione, mode- Figura 2.9: Ascesso cerebrale. sta pleiocitosi neutrofila, iperprotidorrachia, normoglicorrachia ed esami colturali negativi (ad esclusione dei casi di meningite concomitante). Ricorda... La causa più frequente di ascesso cerebrale nei pazienti con AIDS è Toxoplasma gondii Ricorda... La PL è controindicata nell'ascesso cerebrale Eziologia - Diffusione per contiguità Streptococchi del gruppo viridans (in particolare il sottogruppo milleri), anaerobi - Diffusione ematogena S. aureus, streptococchi del gruppo viridans (in particolare il sot- togruppo milleri), inoltre anaerobi e bacilli gram-negativi (in caso di ascesso polmonare o bronchiectasie). - Diffusione per continuità S. aureus, bacilli aerobi gram-negativi, incluso P. aeruginosa (spesso multiresistenti). - Pazienti immunocompromessi Nocardia spp., Listeria monocytogenes Aspergillus spp., Toxo- plasma gondii, Candida spp., Cryptococcus neoformans, Mu- corales. Segni clinici In generale, il quadro clinico dell’ascesso cerebrale può variare Figura 2.10: Immagine RMN cranio (sequenze T1) di ascesso cerebrale. da forme indolenti ad altre particolarmente aggressive, e ge- Pag. 36 Sindromi cliniche  Malattie Infettive e Microbiologia MI Trattamento (lesioni cistiche, lesioni ad impregnazione contrastografica e/o La terapia dell’ascesso cerebrale si basa sul drenaggio neurochi- lesioni calcifiche) nel contesto epidemiologico adeguato. rurgico della raccolta e sull’impiego di una terapia antibiotica L’approccio iniziale ai pazienti con neurocisticercosi consiste empirica ad alte dosi e somministrata per via parenterale. nella gestione dei sintomi, se presenti, come quelli dovuti a iper- In particolare, la terapia antimicrobica da intraprendere in tensione endocranica (intervento chirurgico e/o corticosteroidi) attesa delle indagini microbiologiche deve essere guidata dalla e le convulsioni (terapia anticomiziale). Inoltre, prima di iniziare il presunta patogenesi della formazione dell’ascesso e dalla pre- trattamento, è sempre necessario eseguire un esame del fundus senza di eventuali fattori di rischio del paziente (immunode- oculi, al fine di escludere lesioni oculari che, al momento dell’i- pressione). In particolare, di seguito sono elencati gli schemi nizio della terapia