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Principes méthodologiques de la recherche clinique Master Coordination des Trajectoires de Santé Pr. Alain Duhamel – Pr. Jean-Baptiste Beuscart ULR 2694 – METRICS : Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales 1 Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clini...

Principes méthodologiques de la recherche clinique Master Coordination des Trajectoires de Santé Pr. Alain Duhamel – Pr. Jean-Baptiste Beuscart ULR 2694 – METRICS : Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales 1 Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Formulation de la recherche et protocole Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Formulation de la recherche et protocole Les grands type d’études en santé Méthodes Mixtes Qualitatives Synthèses (Syst. Review) Quantitatives Synthèses (Scoping review, Systematic review, meta analysis…) Synthèses de synthèses (Umbrella Review) 4 Protocole et publications Question scientifique Population 5 Comment la réalité est transformée en mots ? Comment la réalité est transformée en nombres ? Comment les mots sont-ils analysés ? Comment les nombres sont-ils analysés ? Protocole et publications Question scientifique Population Comment la réalité est transformée en mots ? Comment la réalité est transformée en nombres ? Comment les mots sont-ils analysés ? Comment les nombres sont-ils analysés ? 6 Méthodes mixtes Recherche quantitative en santé + Accès aujourd’hui à des bases de données représentant la population réelle ! 7 Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Formulation de la recherche et protocole 8 POPULATIONS EN RECHERCHE : PRINCIPES DE BASE DE LA RECHERCHE CLINIQUE 9 Principe général Recherche clinique Principe général Recherche clinique Résultats Principe général Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique Résultats concordants Pourquoi il faut être précis! Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique Résultats concordants Pourquoi il faut être précis! Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique Résultats concordants Pourquoi il faut être précis! Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique ??? Résultats concordants Pourquoi il faut être précis! Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique Résultats concordants ??? Hypothèses : - Incidence identique - Gravité identique - Même effet de l’intervention - Même impact des effets indésirables EXEMPLE DE L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE M2 OT - 2018 - JB Beuscart 17 Exemple des anti-hypertenseur Peu de débat sur les bénéfices AVC Insuffisance cardiaque Démence Insuffisance rénale Etc. M2 OT - 2018 - JB Beuscart 18 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 19 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 20 4) Exemple des antihypertenseur Peu de débat sur les bénéfices AVC Insuffisance cardiaque Démence Insuffisance rénale Etc. Alors pourquoi en parler ? A. La question est : pour quelle population les antihypertenseurs sont-ils des amis du vieillissement? M2 OT - 2018 - JB Beuscart 21 Recherche Recherche Recherche clinique clinique clinique Résultats concordants ??? Hypothèses : - Incidence identique - Gravité identique - Même effet de l’intervention - Même impact des effets indésirables M2 OT - 2018 - JB Beuscart 22 Fit / Robust M2 OT - 2018 - JB Beuscart 23 2340 PA > 65 ans, NHANES : Relation TA-Survie inversée Groupe « marche bien » : HTA = moins bonne survie Groupe « marche très mal »: HTA = meilleure survie M2 OT - 2018 - JB Beuscart 24 HTA systolique ↘ risque AVC ↗ risque AVC 571 PA > 85 ans Relation TA-AVC inversée M2 OT - 2018 - JB Beuscart 25 Etude prospective en EHPAD, observationnelle multicentrique en France et Italie. 1127 PA > 80 ans Mesure TA standardisée Suivi de 2 ans Résultats: Association entre décès et TA basse si la TA basse est due à un traitement par 2 anti-HTA ou plus M2 OT - 2018 - JB Beuscart 26 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 27 Exemple des antihypertenseurs La fragilité modifie le rapport bénéfice/risque A. Risque augmenté : plus fragile… B. Bénéfice attendu : identique ou diminué ? (manque d’évidence) C. Exemple de l’hypertension artérielle Pas si simple car risques également liés à HTA non contrôlée Un peu mais pas trop? Plutôt un rapport risque / risque ! Abstention : - HTA non contrôlée ? - Décompensation cardiaque - hypoTA orthostatique et chute - aggravation troubles cog… Traitement : - Risque décès ? - Risque asthénie ? - Risque dénutrition ? - Risque de bas débit ? M2 OT - 2018 - JB Beuscart 28 Ils déterminent la population « cible » et donc les patients chez qui les résultats pourront être appliqués IMPORTANCE DES CRITÈRES D’INCLUSION ET D’EXCLUSION M2 OT - 2018 - JB Beuscart 29 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 30 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 31 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 32 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 33 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 34 M2 OT - 2018 - JB Beuscart 35 Proportion (%) d’essais cliniques qui excluent les patients avec poly-pathologie Prévalence (%) de patients qui ont une poly-pathologie dans la vraie vie CpC HTA ICC AVC FA Diabète BPCO Buffel du Vaure et al. BMJ Open (2018) Douleur Dépr. Démence CpC : cardiopathie chronique HTA : hypertension artérielle ICC : insuf. Cardiaque chronique AVC : accident vasculaire cérébral FA : fibrillation atriale BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive Dépr. : dépression 36 Proportion (%) d’essais cliniques qui excluent les patients avec poly-pathologie Prévalence (%) de patients qui ont une poly-pathologie dans la vraie vie CpC HTA ICC AVC FA Diabète BPCO Buffel du Vaure et al. BMJ Open (2018) Douleur Dépr. Démence CpC : cardiopathie chronique HTA : hypertension artérielle ICC : insuf. Cardiaque chronique AVC : accident vasculaire cérébral FA : fibrillation atriale BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive Dépr. : dépression 37 Proportion (%) d’essais cliniques qui excluent les patients avec poly-pathologie Prévalence (%) de patients qui ont une poly-pathologie dans la vraie vie CpC HTA ICC AVC FA Diabète BPCO Buffel du Vaure et al. BMJ Open (2018) Douleur Dépr. Démence CpC : cardiopathie chronique HTA : hypertension artérielle ICC : insuf. Cardiaque chronique AVC : accident vasculaire cérébral FA : fibrillation atriale BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive Dépr. : dépression 38 Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Formulation de la recherche et protocole Essais cliniques Pathologie Intervention Population Critère de jugement + analyse statistique 40 Médecine basée sur l’évidence Pathologie Intervention Population Critère de jugement 41 Médecine basée sur l’évidence Pathologie Intervention Population Critère de jugement Synthèse 42 Problème Pathologie Intervention Population Critère de jugement Synthèse Hétérogénéité (inconsistency) Prévenir l’hétérogénéité (ex: CONSORT statement) 43 Exemple hétérogénéité des outcomes Polypathologie (1) Révision de la médication: – Augmente le caractère approprié et la pertinence de la prescription – Résultats contradictoires sur l’effet sur la ré-hospitalisation et la mortalité Polymédication(2) Revues systématiques : – Le niveau de preuve est insuffisant pour la majorité des critères de jugement car le choix des critères est hétérogène entre les essais cliniques (3) 1) K. Barnett et al. Lancet 2012;380:37-43 2) R.A. Payne et al. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:575–581 3) M. Viswanathan et al. JAMA Intern Med. 2015; 175:76-87 44 Revue de littérature : critères de jugement 45 Revue de littérature : critères de jugement Les domaines couverts par les critères de jugement sont variables Les critères de jugement utilisés dans un domaine donné sont hétérogènes 46 Revue de littérature : critères de jugement Les domaines couverts par les critères de jugement sont variables Les critères de jugement utilisés dans un domaine donné sont hétérogènes 47 Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Formulation de la recherche et protocole Notion de biais Ecart entre l’interprétation d’un résultat observée et la réalité – Biais de sélection Recrutement, survie sélective, volontariat, attrition, etc. – Biais d’information/classement : La mesure ou l’observation d’un phénomène est incorrecte et conduit à mal classer les sujets (M+/- ; E+/-) Suivi, subjectivité enquêteur, mémoire (ou rappel)… – Biais de confusion 49 Exemple de biais de sélection 50 Exemple de biais d’information C’est à cause de OUI ? NON 51 Exemple de biais de confusion Problématique : – Une étude épidémiologique a généralement pour but de mettre en évidence une association entre une exposition et un événement – Confusion: l’association entre l’exposition étudiée et un événement donné est induite, majorée ou minorée, voire éliminée par un facteur ou un groupe de facteurs C Objet de la Recherche E M E M 52 Exemple de biais n°3 confusion Trisomie 21 et nombre d’enfants Nb d’enfants Âge de la mère T21 53 Déterminer l’analyse statistique à l’avance On joue? A quoi ? 1) Choix du jeu 2) Distribution des cartes 3) Jeu avec hasard 54 Déterminer l’analyse statistique à l’avance On joue? A quoi ? 1) Choix du jeu 2) Distribution des cartes 3) Jeu avec hasard Belote! 1) Distribution des cartes 2) Choix du jeu 3) Jeu truqué 55 Essais cliniques Pathologie Intervention Population Critère de jugement + analyse statistique 56 Médecine basée sur l’évidence Pathologie Intervention Population Critère de jugement 57 Médecine basée sur l’évidence Pathologie Intervention Population Critère de jugement Synthèse 58 Problème Pathologie Intervention Population Critère de jugement Synthèse Hétérogénéité (inconsistency) Prévenir l’hétérogénéité (ex: CONSORT statement) 59 Exemple hétérogénéité des outcomes Polypathologie (1) Révision de la médication: – Augmente le caractère approprié et la pertinence de la prescription – Résultats contradictoires sur l’effet sur la ré-hospitalisation et la mortalité Polymédication(2) Revues systématiques : – Le niveau de preuve est insuffisant pour la majorité des critères de jugement car le choix des critères est hétérogène entre les essais cliniques (3) 1) K. Barnett et al. Lancet 2012;380:37-43 2) R.A. Payne et al. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:575–581 3) M. Viswanathan et al. JAMA Intern Med. 2015; 175:76-87 60 Revue de littérature : critères de jugement 61 Revue de littérature : critères de jugement Les domaines couverts par les critères de jugement sont variables Les critères de jugement utilisés dans un domaine donné sont hétérogènes 62 Revue de littérature : critères de jugement Les domaines couverts par les critères de jugement sont variables Les critères de jugement utilisés dans un domaine donné sont hétérogènes 63 Messages n°1 1) L’objectif d’un bon protocole est de prévenir au maximum les biais (ou au moins les avoir identifiés) 2) L’objectif d’un bon protocole est d’assurer une recherche de qualité avec un rapport des résultats correspondant aux standards internationaux 3) Moyennant ces conditions, différentes recherches répondant aux mêmes objectifs pourront être poolées Objectifs & plan Présenter les concepts relatifs à la recherche clinique et à sa rédaction sous forme de protocole scientifique: 1. Les différents types d’étude 2. Population 3. Importance du critère de jugement (introduction) 4. Notion de biais 5. Foomulation de la recherche et protocole Objectifs et critères de jugement FORMULATION DE LA RECHERCHE 66 Les objectifs d’une étude de recherche clinique ◆ Une question principale (on ne disposera que d’un « échantillon » d’individus) Exemple : Obésité morbide - Gastric By Pass (GBP) et Dumping Syndrom (DS) ◆ Basée sur les connaissances actuelles (revue de la littérature, guidelines, …) ◆ Indiquer très précisément la population étudiée Obésité morbide traitée par GBP ◆ Nécessité de prioriser les objectifs : Un objectif principal Intérêt de la procédure d’éducation du patient par Infirmier Référent Chirurgie pour diminuer le risque de DS Quelques objectifs secondaires (préparent les études futures) ◆ Chaque objectif est décliné en un critère de jugement Un critère de jugement principal Apparition d’un DS dans les 3 mois Quelques critères de jugement secondaires Statistiques et Recherche Biomédicale Les critères de jugement ◆ Aussi appelés « Outcomes » ou « Endpoints » Primary Endpoint / Primary outcome Secondary Endpoints / Secondary outcomes ◆ Importance du Critère de Jugement Principal : détermine le résultat majeur de l’étude. Vis à vis des Autorités réglementaires Pour la publication scientifique des résultats ◆ Le nombre de sujets de l’étude est calculé à partir du critère principal Statistiques et Recherche Biomédicale Conditions sur le Critère de jugement principal ◆ Doit être pertinent par rapport à l’objectif principal de l’étude ◆ Doit être validé dans recommandations,…) ◆ Doit être simple, d’interprétation facile pour tous les investigateurs ◆ Reproductible d’une mesure à l’autre ◆ Idéalement, déjà utilisé comme critère principal dans d’autres études dans le domaine la pathologie Statistiques et Recherche Biomédicale étudiée (guidelines, En pratique ◆ Les critères de jugement peuvent être : des critères cliniques : PAS/PAD, une EVA de douleur, … des critères biologiques : l’HbA1c, la CRP, … une durée de vie… ◆ Mais également : Des critères médico-économiques : durée de séjour, durée d’intervention, … Des critères para-médicaux : charge en soins (PRN sur les 3 premiers jours par exemple), … Statistiques et Recherche Biomédicale Introduction : les différentes phases des essais thérapeutiques 70% Phase pré clinique In vitro & in Vivo (animaux) Phase I Détermination DMT et dose recommandée 33% Phase II Etude d’efficacité et tolérance Eligibilité phase III Etudes cliniques exploratoires 25 à 30 % Phase III Preuve d’efficacité Evaluation tolérance Etudes confirmatoires Phase IV Post Marketing Efficacité / Tolérance dans ≠ populations Etudes d’utilisation Les étapes de la recherche 72 Le protocole Statistiques et Recherche Biomédicale Rédaction du Protocole Obligation réglementaire Nécessaire pour garantir la bonne méthodologie ◆ ◆ ◆ L'introduction = « rationnel » décrire l'état actuel des connaissances sur le sujet expliquer le problème scientifique fournit des références bibliographiques Les objectifs de l'étude : décrire l'objectif principal de l'étude et les objectifs secondaires. les objectifs doivent être précis et déduits du paragraphe précédent. La sélection des patients = en rapport avec la population étudiée décrire la méthode de recrutement, définir des groupes éventuels, préciser les critères d'inclusion et de non-inclusion. Statistiques et Recherche Biomédicale Rédaction du Protocole ◆ Les critères de jugement : définir très précisément le critère de jugement principal décrire les critères secondaires ◆ Exemples : ◆ pourcentage de guérison, mesure d'un paramètre biologique, score, Survie globale, survie sans récidive Aire sous la courbe ROC … A chaque critère on associera sa procédure d'analyse statistique. Statistiques et Recherche Biomédicale Rédaction du Protocole ◆ Plan d'expérience (design) = Comment les groupes sont constitués pour répondre à la question ◆ Nombre de sujets recrutés : s'il est basé sur un calcul, indiquer les éléments du calcul et les justifier (données bibliographiques, étude exploratoire...). si pas de calcul statistique, étude exploratoire et fournir une justification (articles antérieurs). ◆ Information recueillie : description des paramètres enregistrés, mode de recueil. ◆ Analyses statistiques : décrire précisément les analyses statistiques. ◆ Documents annexes : lettre d'information, consentement éclairé, références bibliographiques, cahier d'observation, CV des investigateurs. Statistiques et Recherche Biomédicale Messages n°2 1) Rédaction experte multidisciplinaire 2) Objectif doit être très clair et détermine pathologie/intervention/population 3) Critères de jugement et analyse statistique doivent être adaptés à cet objectif et validés à la fois par des cliniciens et des méthodologistes