Farmacología Dermatológica PT 1 PDF

FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA PT 1 Variables determinantes en la respuesta ➔ Variación regional: escroto, cara, axilas piel cabelluda + permeables. ➔ Gradiente de concentración: a mayor concentración del fármaco incrementa absorción. ➔ Dosificación: Reservorio...

FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA PT 1 Variables determinantes en la respuesta ➔ Variación regional: escroto, cara, axilas piel cabelluda + permeables. ➔ Gradiente de concentración: a mayor concentración del fármaco incrementa absorción. ➔ Dosificación: Reservorio; la piel. Vida ½ local puede ser prolongada. ➔ Vehículos y oclusión: Maximizan. Vehículos ➔ Vehículo: es donde viene el principio activo. ➔ Solubilidad del principio activo en él. ➔ Velocidad de liberación fármaco/Vehículo. ➔ Capacidad del V de hidratar el estrato córneo para más penetración. ➔ Estabilidad del fármaco en el vehículo ➔ Interacciones químicas, físicas entre vehículo, estrato córneo, y principio activo. Escoger según tipo de lesión ➔ Dependiendo del vehículo: tinturas, compresas húmedas, loción, gel, aerosol, polvo, pasta, crema, espuma, ungüento. ➔ El ungüento retarda la evaporación al contrario, tinturas y compresas húmedas. ➔ Lesiones inflamadas como exudado, vesícula, costra, usar secantes como tinturas, compresa húmeda y lociones. ➔ Xerosis de la inflamación crónica, descamación, y liquenificación usar lubricantes como cremas, ungüentos. ➔ Zonas pilosas: tinturas, lociones, geles, espumas y aerosoles. ➔ Intertriginosas: cremas en emulsión evanescente, pues no maceran. ANTIBACTERIANOS TÓPICOS ➔ Se usa para ○ La prevención de infecciones en heridas limpias. ○ El tratamiento de dermatosis y heridas infectadas ○ Disminuir colonización nasal SA ○ Desodorización axilar ○ TX acné común ○ En heridas quirúrgicas nosocomiales ○ Combinados con esteroides en dermatitis del pañal, otitis externa, eccema impetiginizado ➔ Microorganismos en dermatosis infectadas: S. Aureus, SBHGA. Bacitracina ➔ Familia polipéptidos, inhibe la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular. ➔ Se usa para Estreptococo, neumococo, SA, cocos anaerobios, tétanos, difteria, Neisseria. ➔ Sola o combinación con neomicina, polimixina B. ➔ Disminuye temporalmente la colonización por SA. Polimixina B ➔ P. aeruginosa, E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Acinetobacter. ○ Solo tiene acción para gram negativos. ○ Proteus, Serratia son resistentes y los Gram +. ➔ Viene en ungüento o solución. ➔ Absorción en piel denudada y puede ser neuro y nefrotóxico. ➔ Pueden causar resistencia con el uso. Mupirocina ➔ Es el que más se usa en infecciones de piel. ➔ Inhibe la síntesis de proteínas uniéndose a la isoleucil-tRNA sintetasa, impide incorporación de la isoleucina a las proteínas. ➔ Solo tienen acción en Aerobios Gram + (SARM). ➔ Se usa mucho en Impétigo. ➔ Intranasal ungüento eliminar estado de portador de S. aureus. ○ Hay pacientes en hemodiálisis que también lo necesitan. Neomicina y gentamicina ➔ Son aminoglucósidos. ➔ Activos contra E. Coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter. ➔ Gentamicina S. aureus y mejor para P. aeruginosa ➔ Neomicina sola o combinada. ➔ Produce sensibilización en eczema ➔ Absorción en piel denudada. ○ Los pacientes con exantema los pueden poner peor. Ozenoxacina ➔ Quinolona no fluorada bactericida contra S. aureus (incluye SARM) y Estreptococo beta hemolítico tipo A. ➔ Uso en impétigo. ➔ Crema al 1% ATBS tópicos para el acné vulgar y rosácea ➔ Eficacia menos que administración sistémica, usar solo casos leves. ➔ Acción: Propionibacterium acnes. ➔ Clindamicina y eritromicina. ➔ Metronidazol; en crema para rosácea. ○ Actúa sobre Demodex brevis. ➔ Sulfacetamida: acné v. y rosácea. ➔ Dapsona gel: acné vulgar  ANTIMICÓTICOS ➔ Imidazoles tópicos: clotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, sertaconazol, bifonazol. ○ Para tratar tiñas superficiales. ○ Son los más utilizados. ○ Actúan contra dermatofitos como Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, y levaduras como Candida Albicans, Pityrosporum orbiculare. ○ Están disponibles en crema, loción, supositorio o crema vaginal, champú, laca para uñas. ○ Combinados o no con corticoides. ○ Aplicación 1-2 veces al día por 2-3 semanas (por lo menos). ➔ Candidiasis del paroniquio o intertriginosa aplicar 3-4 veces/día. ➔ Dermatitis seborreica Ketoconazol champú hasta lograr mejoría. ➔ Ciclopirox: Dermatofitos y levaduras, al 8% para onicomicosis leve a moderada. ➔ Alilaminas: Terbinafina naftifina; ○ Efectiva para dermatofitos, menos contra levaduras, inhiben epoxidasade escualeno, clave para síntesis de ergosterol. ➔ Tolnaftato: Activo contra dermatofitos, y P. Orbiculare pero no cándida. ➔ Lacas para uñas: 85% onicomicosis no responden. ○ Funcionan mejor en estadios iniciales. ○ Eficacia mejora combinando con TX oral o avulsión química ○ Imidazoles para uñas: tioconazol, bifonazol, sertaconazol, efinaconazol. Puede que sea más ácido salicílico. ○ Alilaminas: Ciclopirox ○ Tavaborol (bloquea síntesis proteica). ➔ Nistatina: (cremas, suspensión, óvulos, gotas). ○ De lo que más se usa en el hospital ○ Útil solo en cándida. ○ No contra dermatofitos. ○ Infecciones mucosas y cutáneas. ○ No absorción vía digestiva. ○ Nistatina crema aplicar 2-3 veces/día. ○ Afección mucosas suspensión 5ml y 2 ml lactantes 4 veces/día por 2 semanas. FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS ORALES EN DERMATOLOGÍA ➔ Derivados azólicos orales: fluconazol, itraconazol, ketoconazol (desuso). ➔ Griseofulvina, solo en indicaciones precisas. ➔ Terbinafina, también venía en crema. Derivados azólicos orales ➔ Ketoconazol: náusea, prurito, ginecomastia, hepatitis, interacción, limitan su uso vía sistémica (solo tópico ya no se usa oral).  ➔ Fluconazol se usa en candidiasis mucocutánea, 100 mg/día, y días alternos para dermatofitos. Tiñas (piel y uña). ➔ Itraconazol se usa en onicomicosis 200 mg/día con alimentos durante 3 meses. ○ En pulsos 400 mgs/día por 1 semana por mes por 3-4 meses. ○ Resultados similares en pulsos y + barato. ○ Vigilar función hepática y cardiaca. ○ Interacción con benzodiacepinas o estatinas, aumenta sus concentraciones y en el último caso riesgo de rabdomiólisis. Griseofulvina ➔ Producida por el hongo Penicillium griseofulvum. ➔ Eficaz para dermatofitos pero no para levaduras(no Cándida). ➔ Mientras más pequeña la partícula, mejor la absorción. ○ Ultra micronizada alcanza concentraciones plasmáticas bioequivalentes a la mitad de la dosis micronizada. ○ Micronizada viene en comprimidos de 250 y 500 mg y el preparado ultra micronizado en 125, 165, 250, y 330 mgs y cápsulas de 250 mgs ○ Dosis adulto forma micronizada es de 500 a 1,000 mg/día en DU o dividida con las comidas (grasa mejora abs.) ○ Niños menores de 2 años; 10-20mg/Kg/día ➔ Tratamiento a elección para la Tiña del cuero cabelludo 4-6 semanas o más; tiña corporis 2-4s. ○ Uñas de las manos 6 meses y de los pies 18 meses (hay recaídas). Casi no se usa en las uñas. ○ Puede provocar cefalea, GI, fotosensibilidad (no exponerse al sol), neuritis periférica, confusión, alergias. ○ Leucopenia, proteinuria, hepatitis, sensibilidad cruzada con penicilinas. Terbinafina ➔ Eficaz por vía oral para onicomicosis por dermatofitos. ➔ Dosis 250 mg/día durante 6 semanas en dedos de las manos y 12 semanas para dedos de los pies. ○ Se puede usar en cabeza pero no se usa porque es muy cara. ○ Vigilar pruebas de función hepática. Los dermatofitos son los agentes más frecuentes de onicomicosis, y de ellos T. Rubrum. Levaduras: Cándida albicans. ANTIVÍRICOS TÓPICOS ➔ Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir. ○ Aciclovir tópico ungüento al 5%. Es el más usado. ○ Penciclovir crema al 1%. ➔ Son análogos sintéticos de la guanina con actividad inhibitoria sobre la familia herpes virus. ➔ Usados en Herpes oral.  INMUNOREGULADORES ➔ Imiquimod: Aprobado para el tratamiento de las verrugas vulgares genitales y perianales externas, queratosis actínica en la cara y piel cabelluda, y carcinomas basocelulares primarios. ○ Estimula las células mononucleares periféricas para secretar IFN alfa y a los MCF a sintetizar IL-1, 6, 8 y TNF-alfa. ○ Aplicarse al tejido de la verruga tres veces por semana y dejar sobre la piel durante 6 a 10 horas antes de lavar hasta la erradicación de las verrugas no más de 16 semanas. ○ En queratosis actínica aplicar dos veces por semana, dejar 8 horas antes de lavar. ○ Si se deja para un Carcinoma basocelular superficial se deja cinco veces por semana hasta 1 cm circundante durante 6 semanas. Si no mejora se hace una cirugía. Efectos secundarios: inflamación local, erosión superficial, absorción percutánea mínima. Tacrolimus y Pimecrolimus: inhibidores de calcineurina ➔ Tratamiento para la dermatitis atópica. ➔ Inhiben la activación de linfocitos T y previenen la liberación de citoquinas inflamatorias y mediadores de las células cebadas luego de estimularlas con complejo ATG-IgE. ➔ Tacrolimus ungüento al 0.03% y 0.1% y Pimecrolimus crema al 1%. ○ Aprobados para menores de 2 años de edad. ○ También se puede usar de forma sistémica. ○ Aplicación cada 12 h a la piel afectada hasta que mejore. ○ Efecto adverso sensación urente, mejora con el uso ○ No mejoría uso PO. ➔ Dupilumab: monocuerpo antagonista de receptor de IL-4, reduce actividad de IL-13. ○ Se usa subcutáneo en la dermatitis atópica a partir de los 6 años. ○ Es muy caro. ECTOPARASITICIDAS ➔ Permetrina: Pediculus humanus, Pthirus pubis, Sarcoptes scabiei. ○ Absorción percutánea < 2%. Es muy buena porque casi no se absorbe. ○ El fármaco residual persiste hasta durante 10 días después de aplicarlo. ○ Para escabiosis aplicar crema al 5% en el cuerpo desde cuello hasta los pies, dejar por 8-14 horas y lavar. ○ Viene también en enjuague en crema al 1% para pediculosis dejar 10 minutos y enjuagar. ○ Puede provocar ardor, prurito (en las noches principalmente), hormigueo transitorios. ➔ Lindano (Hexaclorociclohexano): llamado hexacloruro gamma de benceno, erróneamente porque no hay anillo de benceno en la fórmula. ○ El problema de este medicamento es que se absorbe casi 10% de la dosis, se concentra en tejido graso incluido el cerebro. ○ Disponible en champú o loción 1%.  ○ Pediculosis capitis o pubis aplicar 30 ml del champú sin echar agua, durante 4 minutos y enjuagar. ○ No indicada aplicación adicional a menos que se encuentren liendres vivas una semana después. ○ Por su toxicidad en escabiosis dar una sola aplicación del cuello a los pies, dejar 8 a 12 hrs y lavar, evitar una segunda dosis antes de 1 semana. ○ Usar con precaución en lactantes, niños y embarazadas. ○ No usar en recién nacidos ni pacientes con antecedentes convulsivos. ➔ Crotamiton: Escabicida antipruriginoso, se absorbe poco, crema o loción 10%. ○ Aplicar desde el cuello hasta los pies cada 24 h. ➔ Azufre precipitado al 5% (jabón): escabicida, olor desagradable, alternativa en lactantes y embarazadas. ➔ Malatión: loción al 0.5% ○ Es un organofosforado. Precaución por toxicidad. ○ Inactivado por esterasas de carboxilo + rápido humanos que insectos ○ Se usa en la pediculosis. Aplicar en el cabello seco peinar a las 4-6 h para retirar piojos y liendres. ➔ Benzoato de Bencilo: solo se usa tópica al 25%. ○ Se usa en pediculosis y escabiosis. ○ No se conoce su mecanismo de acción. ○ Actúa sistema nervioso de los parásitos ○ Aplicar por 4 noches y lavar al otro día. ○ Evitar piel inflamada y mucosas ○ Se recomienda lavar ropa, tratar a la familia del paciente. ○ No usar en menores de 1 año. Ivermectina: crema 1% uso en rosácea en adultos solo en la cara. ○ Loción 0.5% aprobada en niños menores de 6 meses cuando tienen pediculosis y/o sarna. Viene en gotas y son de uso único.  FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA PT 2 FÁRMACOS QUE AFECTAN LA PIGMENTACIÓN ➔ Hidroxiquinona, Mequinol, Monobenzona: se usan para disminuir la hiperpigmentación de la piel. ○ La Monobenzona causa despigmentación irreversible (tóxica sobre melanocitos). Es irreversible, de una vez "mata" a los melanocitos. ○ Los otros dos inhiben la enzima tirosinasa interfiriendo con la síntesis de melanina de forma temporal. PSORALENOS ➔ Trioxisaleno y Metoxaleno se usan para el tratamiento de repigmentación en vitíligo y psoriasis. ○ Foto activados por LUV-A de longitud de onda larga 320- 400 nm. ➔ La fotoquimioterapia con psoralenos vía oral. ○ Pero hay riesgo a largo plazo de cataratas y cáncer de piel. FILTROS SOLARES ➔ Contienen compuestos (3) químicos que absorben la LUV llamados filtros solares o materiales opacos como el dióxido de titanio que reflejan la luz. ➔ Compuestos: ○ Ácido p aminobenzoico (PABA). Casi todos absorben la LUV B 280-320 nm causante del eritema y bronceado. La exposición crónica a estos límites de longitud de onda induce envejecimiento de la piel y carcinogénesis. ○ Esteres del PABA; benzofenonas Esteres PABA las benzofenonas oxibenzona, dioxibenzona y sulisobenzona absorben rango > de 250 a 360 nm, pero su efectividad en el rango de eritema UVB es < que PABA. ○ Dibenzoilmetanos. La radiación UVA de 320-400 nm también causa envejecimiento y cáncer. Son los de mejor acción. Los Dibenzoilmetanos absorben longitudes de onda en todo el rango mayor de UVA máximo a los 360 nm. La sensibilidad a UVA produce EPL (tipo alergia o manchas), Lupus cutáneo, y fotosensibilidad por fármacos. ○ Son los mejores de acción para estas entidades. Factor de protección solar SPF ➔ SPF es el parámetro de la eficacia de un filtro para absorber la LUV que causa eritema. ○ Número de veces que el filtro aumenta la capacidad de veces que el filtro aumenta la capacidad de defensa natural de la piel. SPF 15: 1/15 de los RUV llegará a la piel. Individuos de piel clara se recomienda SPF > 15, de 2-14 solo protegen de quemaduras solares.  ○ La razón entre la dosis mínima de eritema con el filtro solar y la dosis mínima de eritema sin este. ○ La FDA limita el valor máximo a 50 porque hay datos insuficientes que > valores protegen más. ○ VER PRESENTACIÓN. PREPARADOS PARA EL ACNÉ Ácido Retinoico: o Tretinoina; es la forma ácida de la vitamina A. ➔ Tratamiento tópico eficaz para el acné vulgar. ➔ Se absorbe 50 kg): 7.5-15 mg/día ○ Artritis idiopática juvenil: 0.125 mg/kg una vez al día; dosis máxima: 7.5 mg/día. ➔ Rofecoxib (Vioxx) y Valdecoxib (Bextra) retirados por incremento de eventos trombóticos cardiovasculares ➔ El Celecoxib tiene una nota de precaución emitida por FDA acerca de este riesgo ➔ Otros más modernos, etoricoxib (Arcoxia), lumiracoxib (Prexige). AINES NO SELECTIVOS ➔ Diclofenaco: Menos úlcera GI que otros no selectivos ○ A 150mg/día altera la tasa de FG. ○ Elevación de TTSS más frecuente que otros. ○ Preparados oftálmicos al 0.1%, gel, suspensión y gotas, supositorios, y administración IM. ➔ Flurbiprofeno: Afecta también la síntesis de TNF-alfa, y óxido nítrico, viene para uso PO, IV, oftálmico, toxicidad rara: rigidez, ataxia, temblor, mioclonías.  ➔ Ibuprofeno: Dosis de 2,400mgs/día equivale a 4 gramos de ASA en antiinflamatorio, pero a menudo se prescribe a dosis menores con la que tiene efecto analgésico, no inflamatorio. ○ Ibuprofeno igual que indometacina para cierre del DA en prematuros ya oral o IV ○ Disminuye menos el gasto urinario y menor retención de líquido ○ No usar en ptes con pólipos nasales, angioedema, asma inducida por ASA ○ Efectos hematológicos raros agranulocitosis, aplasia medular. ➔ Indometacina: introducida en 1963, también inhibe fosfolipasas A y C, aminora migración neutrófilos, reduce proliferación LT y LB. ○ Usado en gota, espondilitis, cierre del DA. ○ Preparado oftálmico para dolor de lesión corneal. ○ Dosis altas el 33% presentan RAMs. ○ GI, cefalea, mareo, confusión y depresión. ○ Raro trombocitopenia y aplasia, necrosis papilar renal, pancreatitis ➔ Dexketoprofeno: Inhibe COX y LOX, uso dolor, y artritis ➔ Ketorolaco: Uso analgésico no es antiinflamatorio, sustituye la morfina en dolor posquirúrgico leve a moderado, IV, IM, PO, hay preparado oftálmico. ➔ Naproxeno: afecciones reumatológicas disponible liberación prolongada, suspensión, tópico, oftálmico, supositorio ○ Incidencia de HGI el doble que ibuprofeno ○ El más cardioprotector ➔ Nabumetona: El único AINE no ácido ○ Vida media > 24 hrs, no tiene circulación enterohepática, 12-24% diarrea, dispepsia, pero úlcera GI es más baja que los demás AINEs. ➔ Piroxicam: Alta dosis inhibe la migración de PMN, aminora radicales de O2, deprime acción linfocitos. ○ Vida media prolongada, 1 vez/día, mayor circulación EH. ○ Riesgo de HGI 9.5 más que otros AINES ➔ Derivados de pirazolona: metamizol, dipirona ○ Ampollas, gotas, jarabe; por producir agranulocitosis fue retirado en EEUU sin embargo se sigue utilizando en LA ➔ Tramadol: analgésico opioide también sobre receptores 5 HT y recaptación de NE no acción antiinflamatoria. Selección de AINE ➔ Todos incluido ASA eficacia equivalente ➔ Individualizar y escoger el menos lesivo para cierto sistema. ➔ Usar con IBP o H2 o selectivos COX 2. ➔ Diclofenaco > anormalidades función hepática. ➔ No existe el mejor AINE para todos, sino 1 o 2 mejores para un individuo. Paracetamol ➔ Inhibidor débil de la COX-1 y 2 ➔ Absorción relacionada al vaciamiento gástrico, cnc sangre máximas 30-60 min. ➔ Une ligeramente proteínas Vida media 2-3 horas, no se afecta en IR pero si en enfermedad hepática Usos y efectos adversos ➔ No antiinflamatorio, si analgésico y antipirético equivale a ASA ➔ Dolor leve a moderado ➔ Alternativa asma, alergia a ASA, gastritis, hemofílicos ➔ No relacionado a Sx de Reye niños e infecciones víricas, ni a fascitis necrosante ➔ Dosis terapéuticas aumento leve TTSS ➔ Dosis > mareo, excitación, desorientación ➔ Dosis letal 15 gramos, necrosis hepática ➔ No se recomienda > 4-6 gr/día precaución en alcoholismo ➔ Antídoto: provisión de grupos sulfhidrilo por acetilcisteína que neutraliza el metabolito tóxico y restaura el glutatión ➔ Dosis 500-1000 mg C/6 hrs y niños 10- 15mg/Kg/dosis C/4-6 hrs. Fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad ➔ AINES poco efecto en destrucción de hueso y cartílago solo desinflaman ➔ Estos medicamentos detienen el progreso de la enfermedad ➔ Requieren de 6 semanas a 6 meses. FÁRMACOS USADOS EN LA GOTA ➔ Hiperuricemia se manifiesta como: ○ Hiperuricemia asintomática ○ Artritis gotosa aguda (depósito de urato monosódico en articulaciones y cartílagos) ○ Artritis gotosa crónica ○ Nefropatía gotosa ○ Litiasis urinaria ○ Enfermedad vascular Hiperuricemia ➔ Acumulación anormal de ácido úrico en sangre, > 7 mg/dl en varones > 6 mg/dl en mujeres ➔ Ácido úrico; producto final metabolismo purinas, que forman parte de los ácidos nucleicos, al renovarse se destruye el material nuclear ➔ El AU solo tiene capacidad inflamatoria cuando se transforma en cristales de urato monosódico. ➔ En casi todos los mamíferos menos en el humano, la uricasa convierte al AU insoluble, en alantoína una sustancia soluble ➔ 2/3 del ácido úrico es eliminado por vía renal y el 1/3 restante por vía fecal ➔ Hiperuricemia primaria (no se establece el origen); secundaria (patología sobre productora o no excreción renal). Tratamiento ➔ Dieta ➔ Aliviar los ataques agudos y prevenir las crisis recurrentes y la litiasis por uratos ➔ Los cristales de urato son fagocitados por sinoviocitos. ○ Estos después favorecen la liberación de PG, enzimas lisosómicas, e IL-1  ○ Esto atrae PMN al espacio articular y amplifica el proceso inflamatorio y etapas avanzadas del ataque llegan MN/MCF que fagocitan los cristales de urato y emiten más mediadores. ➔ Colchicina: Alcaloide del azafrán Colchicum autumnale, absorción oral fácil ○ Alivia el dolor e inflamación de la artritis gotosa en 12-14 horas sin alterar el metabolismo o excreción de uratos. ○ Se une a la tubulina evitando su polimerización en microtúbulos, inhibiendo así la migración linfocítica y fagocítica. ○ Más específica, sustituida por los AINE en la gota aguda, por producir diarrea ○ Indicada en profilaxis de crisis recurrentes de artritis gotosa solo uso oral COVID-19; No comprobado ○ EA: diarrea, necrosis hepática, IRA, CID, alopecia, aplasia medular, neuritis, miopatía, y convulsiones con el uso IV ○ 8 mg en 24 hrs son letales, se retiró por FDA el uso IV en 2008. AINE en la gota ➔ Además de inhibir las PG, la indometacina y otros AINE también inhiben la fagocitosis de cristales de urato ➔ Indometacina ha sustituido a la colchicina en la gota aguda ➔ Todos los AINE se usan para el ataque agudo de gota excepto ASA porque causa retención del AU al inhibir un transportador secretor. AGENTES URICOSÚRICOS ➔ Probenecid y sulfinpirazona ○ Disminuyen la reserva corporal de urato en pacientes con gota tofácea o en ataques frecuentes. ○ Son ácidos orgánicos inhiben reabsorción de AC de AC en el túbulo proximal ○ Reducen secreción de otros ácidos débiles como penicilina ○ Pueden formar cálculos renales de AU, mantener hidratación y pH orina >6. ➔ Alopurinol ○ Análogo de la purina que inhibe xantina oxidasa que convierte xantina en AU ○ TX ideal para el período intercrítico, disminuye la carga total de AU ○ Es degradado por la XO igual que el AU pero el compuesto resultante la aloxantina conserva su capacidad de inhibir la oxidasa con una acción prolongada. ○ Se administra 1 vez/día ○ Usarse con colchicina o un AINE ya que puede precipitar gota, hasta que se normalice el AU, luego seguir solo ○ Uso también en SX lisis tumoral. ○ RAMS: intolerancia GI, neuritis periférica vasculitis necrosante, depresión de MO, toxicidad hepática, nefritis intersticial, exantema. ➔ Febuxostat: Inhibidor de la oxidasa de xantina no purínico, más eficaz que alopurinol a dosis de 80-120mg/día ➔ Pegloticasa: urato oxidasa recombinante, esta enzima no está en humanos, pero convierte el AU en alantoína que se elimina por el riñón ➔ Glucocorticoides: intraarticular (Triamcinolona), subcutánea, o sistémica, prednisona a 30- 50 mg/día 1-2 días.  ADRENOCORTICOSTEROIDES Y SUS ANTAGONISTAS Adrenocorticosteroides ➔ Eje CRH - ACTH - corteza adrenal-cortisol. ➔ Glucocorticoides: cortisol ➔ Mineralocorticoides: aldosterona (eje con el sistema RAAS) ➔ Andrógenos: Dehidroepiandrosterona sulfatada (> cantidad), Dehidroepiandrosterona androstenediona, androstenediol (este último estrógeno) ➔ Androstenediona puede convertirse en testosterona y estradiol en tejidos Andrógenos, principales precursores endógenos de estrógenos en mujeres posmenopáusicas y en mujeres jóvenes con función ovárica deficiente. ➔ Pregnenolona principal precursor de corticosterona y aldosterona 17- hidroxipregnenolona precursor del cortisol. ➔ Si una enzima es deficiente, la producción de hormonas se bloquea en los puntos indicados por las barras sombreadas. GLUCOCORTICOIDES NATURALES; CORTISOL, HIDROCORTISONA Farmacocinética ➔ En adultos se secretan 10-20 mgs/día cortisol en ausencia de estrés. ➔ Ritmo circadiano por pulsos de ACTH, máximo primeras horas mañana y después de comidas. ➔ Transporte en el plasma por globulina transportadora corticosteroides (GTC) ➔ Panel inferior: sensibilidad de los tejidos a los GC también es circadiana, pero inversa a la del cortisol, con baja sensibilidad al final de la mañana y alta sensibilidad al atardecer. ➔ La sensibilidad de los tejidos a los GC está inversamente relacionada con la de la acetilación del receptor de glucocorticoides (GR) por el factor de transcripción CLOCK ➔ El receptor acetilado tiene una actividad transcripcional disminuida. GLOBULINA TRANSPORTADORA DE CORTICOIDES (GTC) ➔ Se sintetiza en el hígado y capta 90%; el 5- 10% restante está unido a la albúmina o libre. ➔ Cuando el cortisol plasmático rebasa 20- 30 ug/100ml la GTC se satura y aumenta la forma libre que actúa en células efectoras ➔ La GTC aumenta en el embarazo, al dar estrógenos, hipertiroidismo, y disminuye en hipotiroidismo, déficit de proteínas. ➔ Las formas sintéticas como dexametasona se unen en gran parte a la albúmina y no a la GTC, el unido a la albúmina se considera libre. ➔ Vida ½ cortisol en circulación 60-90 min, aumenta al administrar hidrocortisona en gran cantidad, estrés, hipotiroidismo, hepatopatía. ➔ Solo 1% se excreta sin cambios en orina, 20% se convierte en cortisona por la deshidrogenasa de 11-hidroxiesteroides en riñón y otros tejidos, antes de llegar al hígado donde se metaboliza. ➔ Casi 33% del cortisol producido a diario se excreta en la orina como metabolitos dihidroxicetonicos y se cuantifica como 17- hidroxiesteroides. Farmacodinamia ➔ Mecanismo de acción: receptores nucleares de 800 AA y 3 dominios, similares a los de vitamina D, hormonas tiroideas, ácido retinoico ➔ Estos interactúan con promotores de genes cuya transcripción regulan. ➔ En ausencia de ligando hormonal los receptores son complejos oligoméricos unidos a proteínas de choque térmico (Hsp) de origen citoplásmico. ➔ Al llegar el complejo corticoide-GTC lo disocian de Hsp formando dímero de esteroide-receptor activado. Efectos fisiológicos ➔ Son por acciones directas o por respuestas homeostáticas por la insulina y glucagón. ➔ Muchos efectos tienen relación con la permisión de otras funciones, ejemplo: ○ Restablecen la respuesta del músculo liso vascular y bronquial y la respuesta lipolítica de las células grasas a ACTH, GH, y catecolaminas. Efectos metabólicos ➔ Estimulan carboxicinasa de fosfoenolpiruvato, glucosa-6- fosfatasa, sintetasa de glucógeno, y liberación de aminoácidos del músculo. ➔ Aumentan la glucosa sérica, por tanto, la secreción de insulina, e inhiben la captación de glucosa por la célula muscular. ➔ Estimulan la lipasa y por ende la lipólisis. ➔ Como la secreción de insulina estimula la lipogénesis, se inhibe un poco la lipólisis. ➔ El efecto es incremento en el depósito de grasas con una mayor secreción de ácidos grasos y glicerol a la circulación (almacena y libera) En estado de ayuno: ○ El aporte de glucosa de la gluconeogénesis. ○ La liberación de AA del músculo. ○ Inhibición de la captación de glucosa periférica. ○ Y estimulación de lipólisis ➔ Mantienen el aporte de glucosa al cerebro Efectos catabólicos y anti-anabólicos ➔ A pesar de estimular la síntesis de ADN, y proteínas en el hígado tiene efecto catabólico en: ○ Tejido linfoide, hueso (osteoporosis, disminución crecimiento niños), músculo, grasa periférica y piel ➔ Estos son los cambios en Sx Cushing ANTIINFLAMATORIOS, INMUNODEPRESORES ➔ Efectos sobre la cnc, distribución, y función de los leucocitos y supresión de citoquinas y mediadores de inflamación. ➔ La extravasación de leucocitos e infiltración de tejidos es mediada por interacción de moléculas de adhesión de leucocitos con la superficie endotelial, ambas inhibidas por los corticoides. ➔ El efecto sobre las células sanguíneas luego de una dosis es máximo en 6 horas y desaparece en 24 horas ➔ Hay desplazamiento de PMN desde la MO a la sangre y poca migración al tejido, causando neutrofilia  ➔ Los linfocitos T,B, monocitos, eosinófilos, basófilos disminuyen por el desplazamiento desde el lecho vascular al tejido linfoide. ➔ Inhiben la función de MCF hísticos, y otras células presentadoras ➔ Limita su capacidad de fagocitosis, y producción de TNF-alfa, IL-1, metaloproteinasas, y activador del plasminógeno. ➔ Inducen menor producción de IL-12, IFN gamma, por MCF y linfocitos ➔ Inhiben la fosfolipasa A-2 disminuyendo síntesis de PG, leucotrienos, y PAF. ➔ Disminuyen la función de COX-2. ➔ A grandes dosis alteran la producción de anticuerpos No altera la activación del complemento, pero sí sus efectos. ➔ Causan vasoconstricción, aminoran la permeabilidad capilar al disminuir la cantidad de histamina liberada por basófilos, y células cebadas. ➔ Suprimen la respuesta inmune a H. Pylori. ➔ Antagonizan efecto de la Vit. D sobre absorción de Ca++ ➔ Aumentan el número de plaquetas y eritrocitos. ➔ Participan en el desarrollo pulmonar fetal. ➔ La insuficiencia suprarrenal produce disminución de la velocidad del ritmo alfa en el EEG y se vincula con depresión. Preparados sintéticos ➔ Se sintetizan a partir del ácido cólico obtenido de ganado o esteroide vegetal. ➔ Se absorben por completo luego de dosis oral, se transportan y metabolizan similar a los endógenos. ➔ Se puede modificar su afinidad receptores glucocorticoides/mineralocorticoides, unión a proteínas, tasa de eliminación, potencia. Farmacología clínica ➔ Insuficiencia suprarrenal cortical: ○ Crónica (Enfermedad de Addison) ○ Aguda ➔ Enfermedad de Addison: Debilidad, fatiga, pérdida peso, hipotensión, pigmentación, hipoglucemia. ○ Estímulos traumáticos e infecciosos la agudizan hasta producir un choque. ○ Hidrocortisona 20-30 mgr/día, aumentar en periodos de estrés, complementar con retenedor de sal como fludrocortisona si es necesario. ○ Aguda: Hidrocortisona 100 mgs IV C/8hrs., hasta estabilizar, luego bajar gradual, alcanzando dosis mantenimiento al 5º día; hidratar, corregir glucosa, Na-K, y el factor precipitante (sepsis). ➔ Hipofunción e hiperfunción suprarrenal ○ Hiperplasia suprarrenal congénita: Deficiencia de 21-hidroxilasa, se puede proteger al feto de anomalías irreversibles dando dexametasona a la embarazada. ○ No se sintetiza cortisol y aldosterona. ○ Ya no hay retroalimentación negativa. ○ Esto produce hiperplasia de la glándula que sintetiza grandes cantidades de precursores como 17-hidroxiprogesterona, que se dirigen a la vía de andrógenos causando virilización. ○ TX: soluciones IV, hidrocortisona 12-18 mg M2/día dos dosis, 66% AM y 33% en PM.  ○ Puede deberse a deficiencia de 11 hidroxilación, con producción de gran cantidad de desoxicorticosterona (actividad mineralocorticoide) manifestándose HTA y alcalosis hipokalémica. ➔ Síndrome de Cushing ○ Consecuencia de adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing), tumores de la suprarrenal, u otros tumores productores de ACTH ○ TX: ablación quirúrgica del tumor, radiación, o resección de suprarrenales. ○ Hidrocortisona 300 mg IV el día de la cirugía, disminución gradual y si resecaron suprarrenales TX de mantenimiento. ➔ Aldosteronismo ○ Primario por producción excesiva de aldosterona por adenoma suprarrenal, o secundario (IC). ○ Hipertensión, debilidad y tetania, se relacionan por la pérdida continua de potasio, alcalosis e hipernatremia. ○ En el primario hay cifras bajas de renina plasmática (x supresión) y angiotensina II. ○ TX: espironolactona o cirugía Usos para fines diagnósticos ➔ Prueba de supresión con dexametasona: se administra 1 mg oral a las 23 hrs. ➔ En personas normales el cortisol AM es 5ug/dl. ➔ En pacientes con DX de SX Cushing establecido por clínica y confirmado por aumento de cortisol libre en orina la supresión con gran dosis dexametasona distingue a aquellos con: ○ Enfermedad de Cushing ○ Tumor de la corteza ○ ACTH x tumor ectópico ➔ En enfermedad de Cushing el efecto supresor de la dexametasona causa disminución del 50% en las concentraciones del cortisol. ○ Si no ocurre supresión, ver ACTH. ○ Estará baja si hay tumor suprarrenal productor de cortisol. ○ Elevada si hay tumor ectópico productor de ACTH Otros usos clínicos ➔ Maduración pulmonar: Parto previsto < 34 sem.Betametasona IM 12 mg, seguidos de 12 mgs 24 hrs después, este preparado tiene menos metabolismo placentario y menos unión a proteínas maternas lo que permite un mejor paso al bebe. ➔ Dexametasona, 6 mg cada 12 horas durante 48 horas (4 dosis) intramuscular ➔ Enfermedades autoinmunes, reumatológicas, alergias ➔ Inflamación ocular (uveítis, conjuntivitis alérgica, coroiditis, neuritis óptica) ➔ GI: enfermedad inflamatoria intestinal, necrosis hepática subaguda, hepatitis autoinmune ➔ Hematológico: anemia hemolítica, púrpura, mieloma múltiple, cáncer ➔ Infecciones: Choque séptico refractario, COVID-19 (dexametasona) ➔ Neurológico: edema cerebral ➔ Trasplante de órganos ➔ Pulmón: asma (inhalados, oral, IV) ➔ Renal: Síndrome Nefrótico ➔ Cutáneas: Eccema, dermatitis seborreica, pénfigo, liquen simple ➔ Tiroides: Tiroiditis subaguda, hipertiroidismo Otras complicaciones ➔ Infecciones bacterianas y micóticas ➔ Psicosis aguda, depresión, cataratas ➔ Aumento presión intraocular ➔ Hipertensión intracraneal benigna ➔ Retardo crecimiento, úlcera péptica ➔ Retención sodio y agua y pérdida de potasio con alcalosis hipokalémica, ICC, HTA ➔ Supresión adrenal, cuando se administran más de dos semanas ➔ Debería darse suplementos en situación de estrés (aumentar la dosis por 24-48 horas) como cirugía ➔ Reducción gradual, pueden requerirse 2- 12 meses para que el eje funcione bien. MINERALOCORTICOIDES ➔ Aldosterona ➔ Deoxicorticosterona (precursor de la aldosterona) ➔ Fludrocortisona ➔ Antagonistas: espironolactona, eplerona, ya discutidos en diuréticos. ANTAGONISTAS DE SUPRARRENOCORTICALES ➔ Inhibidores de síntesis y antagonistas de glucocorticoides ○ Aminoglutetimida: impide conversión de colesterol en pregnenolona disminuyendo la síntesis de esteroides con actividad hormonal, combinado con dexametasona o hidrocortisona disminuye la producción de estrógenos en CA de mama ○ Ketoconazol: Inhibidor potente y no selectivo de esteroides suprarrenales. Se ha usado para TX Sx Cushing ○ Metirapona: inhibidor de hidroxilación de 11-esteroides, afecta cortisol y corticosterona Mifepristona: Antagonista de los receptores de esteroides TX SX Cushing y abortivo (progesterona). ○ Trilostano: Inhibidor de la deshidrogenasa de 3Β-17-hidroxiesteroides interfiere con la síntesis de hormonas gonadales y suprarrenales. ○ Abiraterona: bloquea 17 alfa hidroxilasa en la próstata. ○ Mitotano: citotóxico no selectivo sobre la corteza adrenal, TX Ca cortical.