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IMMUNOLOGIE CM Immunité muqueuse...

IMMUNOLOGIE CM Immunité muqueuse 14 RT : Coralie GAUTHRON Date : Disponible sur Cristolink RB : Lilou PLISZCZACK et Théo CAMPIN Prof : Sophie HUE PLAN DU COURS I. Introduction................................................................................................................................. 2 A. Généralités sur les muqueuses.............................................................................................................. 2 B. Le microbiote intestinal........................................................................................................................ 2 II. La muqueuse intestinale.............................................................................................................. 3 A. La barrière épithéliale........................................................................................................................... 3 B. Les plaques de Peyer et follicules associés............................................................................................. 3 C. Cellules M : transports des antigènes intraluminaux.............................................................................. 4 D. Épithélium associé aux follicules lymphoïdes......................................................................................... 4 III. Fonctionnement du système immunitaire intestinal.................................................................. 4 A. Activation et distribution des LT............................................................................................................ 4 1. Cellules dendritiques intestinales................................................................................................................................. 4 2. Redistribution des cellules T effectrices....................................................................................................................... 5 B. La réponse humorale............................................................................................................................ 5 1. Initiation de la réponse immunitaire humorale............................................................................................................ 5 2. Transcytose des IgA à travers l’épithélium................................................................................................................... 5 3. Différentes fonctions des IgA sécrétoires au niveau des surfaces épithéliales............................................................ 6 4. Fonctions générales des IgA sécrétoires....................................................................................................................... 6 5. Déficit sélectif de la production d’IgA........................................................................................................................... 6 C. La réponse cellulaire............................................................................................................................. 7 1. Initiation de la réponse immunitaire cellulaire............................................................................................................. 7 2. Rôle des Th17 dans la muqueuse intestinale............................................................................................................... 7 3. Rôle des Treg : Limiter la fonction des T effecteurs..................................................................................................... 7 4. Homéostasie muqueuse : Un équilibre entre réponse régulatrice et effectrice.......................................................... 8 5. Rupture de l’homéostasie et IBD.................................................................................................................................. 8 IV. À retenir................................................................................................................................... 8 V. QCMs d’entrainement et annales................................................................................................. 8 A. QCMs d’entrainement.......................................................................................................................... 8 B. Annales................................................................................................................................................ 9 NB du RT : le cours n’a pas changé depuis l’année dernière, les infos sont donc les mêmes Page 1 sur 9  I. Introduction A. Généralités sur les muqueuses L’ensemble des muqueuses couvre un très vaste de plus de 600 m2, l’équivalent d’un terrain de football américain. Elles représentent le plus important organe lymphoïde secondaire en hébergeant notamment plus de 80% des cellules de la réponse immunitaire. Un exemple remarquable est l’intestin avec ses 300m2 en contact avec des milliards de microbes et bombardé quotidiennement par des antigènes alimentaires. Le MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tissue) inclut plusieurs structures anatomiques bien identifiables. Il s’agit d’organes lymphoïdes secondaires. Ainsi, au niveau de la sphère ORL, le terme de « cycle ou anneau de Waldeyer » regroupe les amygdales palatines, les amygdales pharyngées, les amygdales linguales, les végétations adénoïdes et le tissu lymphoïde tapissant la trompe d’Eustache en deçà de l’oreille interne. Bon nombre des principes anatomiques et immunologiques qui sont à la base du MALT s’appliquent à l’ensemble des muqueuses. NB RT : Dans ce cours, nous utiliserons l’intestin comme exemple. B. Le microbiote intestinal La particularité de l’intestin est qu’il abrite des milliards de micro- organismes. En effet, le microbiote intestinal, ou flore intestinale, ne contient pas moins de 100 000 milliards de micro- organismes. Soit deux fois plus que le nombre de cellules qui composent notre propre organisme. Ce microbiote intestinal : ▪ Facilite la digestion d’aliments non assimilables pour les cellules épithéliales telles que les fibres alimentaires. ▪ Synthétise de nombreux métabolites comme des vitamines (vitamines B et K). ▪ Dégrade des agents carcinogènes comme les nitrosamines. ▪ Les bactéries commensales, en occupant la lumière intestinale, jouent un rôle protecteur vis-à-vis de l’invasion par des pathogènes. La réponse immunitaire (RI) au niveau intestinal doit donc tolérer ce microbiote qui est nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme tout en le contenant dans la lumière intestinale pour éviter un passage dans la circulation sanguine et une activation du système immunitaire (SI) en périphérie. Cependant, comme l’intestin représente la plus grande porte d’entrée pour les pathogènes, le SI intestinal doit être capable de monter une RI très rapide pour éviter le passage de ces pathogènes dans la circulation sanguine. Le défi à relever par le SI intestinal est donc l’aptitude à répondre aux pathogènes et non aux microbes commensaux. Page 2 sur 9  II. La muqueuse intestinale Le SI muqueux intestinal comprend un tissu lymphoïde (organisé de la même manière que les ganglions lymphatiques), des cellules présentatrices d’antigène et des molécules effectrices. Les plaques de Peyer et les follicules lymphoïdes isolés sont des sites inducteurs de la RI, ils représentent 10% de la surface de l’épithélium intestinal. C’est au niveau de ces sites que la RI dirigée contre les antigènes qui pénètrent les épithéliums s’organise. Le site effecteur comprend notamment les lymphocytes T (LT) matures et les plasmocytes à IgA qui sont dispersés de manière diffuse sous l’épithélium intestinal. Ils sont localisés dans la lamina propria. A. La barrière épithéliale Les cellules épithéliales intestinales sont au cœur du dispositif de protection de l’hôte vis-à-vis du microbiote. Ces cellules forment une barrière physicochimique très efficace, facilement réparée en cas d’agression grâce à son renouvellement rapide à partir des cellules souches (CS) présentes au fond des cryptes. Dans l’iléon terminal (photo de de gauche), où la densité en bactérie augmente fortement, les cellules de Paneth présentes dans les cryptes contribuent, avec les entérocytes adjacents, à la production de peptides microbicides qui coopèrent avec le mucus sécrété par les cellules spécialisées, pour réduire les contacts entre bactéries et épithélium. Dans le côlon, où la densité des bactéries est maximale, le nombre de cellules à mucus augmente considérablement, permettant la formation d’un film muqueux épais, en 2 couches : Une couche externe fluide, où s’accumulent les bactéries qui y puisent les substrats nécessaires à leur croissance, Une couche interne très dense et quasiment stérile, limitant les contacts directs des bactéries avec la surface épithéliale. Chez l’Homme, des altérations des cellules de Paneth et des cellules à mucus sont respectivement mises en cause dans la pathogénie de 2 maladies inflammatoires de l’intestin : la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Cette barrière épithéliale est différente au niveau des follicules lymphoïdes isolés et des plaques de Peyer. En effet, au niveau de ces sites, il est important que les antigènes luminaux puissent pénétrer pour être analysés par le SI intestinal. B. Les plaques de Peyer et follicules associés Les plaques de Peyer et l’appendice constituent des structures identifiables macroscopiquement (exemple sur la photo à gauche) Apparentés aux plaques de Peyer, les follicules lymphoïdes isolés (ILF : Isolated Lymphoid Follicules) constituent des structures plus petites mais très nombreuses, réparties dans tout le tube digestif, avec une prédominance dans la partie distale de l’iléon. Page 3 sur 9 Ils sont au nombre de 200 et sont des sites inducteurs. Le drainage des plaques de Peyer est assuré par des vaisseaux lymphatiques vers les ganglions lymphatiques mésentériques. Ce sont des sites essentiels d’activation des RI adaptatives mais aussi de la tolérance, ils jouent un rôle important en tant que carrefour de la circulation générale et de l’irrigation de la muqueuse. C. Cellules M : transports des antigènes intraluminaux Les plaques de Peyer et les follicules lymphoïdes isolés présentent un épithélium particulier qui comporte des cellules épithéliales dédifférenciées appelées cellules M ou Microfold. Ces cellules M présentent de nombreuses microvésicules et ont une forme particulière leur permettant un contact étroit avec des cellules dendritiques, des macrophages et des lymphocytes au niveau de leur membrane basale. Ces cellules sont particulièrement adhésives et captent de façon sélective les microparticules, souvent antigéniques, qui parviennent à leur contact. Elles leur font traverser leur cytoplasme sous forme de vésicules (d’où l’aspect vacuolé de ces cellules) et les libèrent dans le microenvironnement immunocompétent sur lequel elles reposent. Les différentes caractéristiques des cellules M sont : 10% de l’épithélium des plaques de Peyer Pas de bordure en brosse Glycocalyx peu épais Pas de membrane basale Replis où s’insinuent les lymphocytes et les cellules dendritiques Endocytose +++ Transport dans des vésicules et libération dans l’espace extracellulaire : transcytose D. Épithélium associé aux follicules lymphoïdes Outre la présence de cellules M, l’épithélium associé aux follicules lymphoïdes est caractérisé par : La rareté des cellules à mucus L’absence de cellules de Paneth L’absence de récepteurs polymérique aux IgA Ainsi, les antigènes présents dans la lumière intestinale peuvent pénétrer facilement au niveau des follicules puisque les défenses naturelles que sont le mucus, les IgA et la sécrétion de peptides antimicrobiens sont diminuées. III. Fonctionnement du système immunitaire intestinal A. Activation et distribution des LT 1. Cellules dendritiques intestinales Les cellules dendritiques intestinales sont indispensables à la génération des RI adaptatives. Elles peuvent migrer via le réseaux lymphatique vers les ganglions mésentérique, recruter des lymphocytes naïfs, les activer et induire des récepteurs d’homing permettant leur domiciliation dans l’intestin. Page 4 sur 9 Des profils fonctionnels différents de ces cellules dendritiques conditionnent les réponses adaptatives effectrices et tolérogènes au niveau des différentes muqueuses. Ainsi, les cellules dendritiques qui expriment le marqueur de surface CD103 permettent la différenciation des T naïfs en lymphocytes T régulateurs. Les cellules dendritiques CD103- induisent la différenciation des T naïfs en T effecteurs (Th1/Th2/Th17). Les cellules dendritiques captent les antigènes de la lumière intestinale, soit au contact des cellules M, soit en émettant des dendrites à travers la barrière épithéliale. Ces cellules dendritiques vont ensuite présenter ces antigènes aux lymphocytes T naïfs. 2. Redistribution des cellules T effectrices Les cellules dendritiques vont présenter aux LT naïfs qui, au sein des plaques de Peyer ou des follicules isolés lymphoïdes, activent la différenciation des lymphocytes B (LB) en cellules sécrétrices d’IgA. Au cours de cette phase d’activation, notamment sous l’effet de l’acide rétinoïque synthétisé par les cellules dendritiques, les lymphocytes acquièrent des récepteurs membranaires, dit de « homing », qui leur permettent, après circuit à travers la lymphe et le sang, de finaliser leur maturation et de retourner dans la muqueuse intestinale qu’ils colonisent sur toute sa hauteur. B. La réponse humorale 1. Initiation de la réponse immunitaire humorale Dans le ganglion mésentérique ou les follicules isolés, la coopération T-B va s’effectuer, ce qui permet aux LB d’effectuer une commutation isotypique des chaines lourdes d’immunoglobuline. De plus, les clones les plus affins pour l’antigène vont être sélectionnés. Les LB activés quelques heures auparavant au contact de l’antigène, terminent au niveau du site effecteur leur différenciation en plasmocytes et produisent des IgA spécifiques de cet antigène qui sont des effecteurs solubles du MALT. 2. Transcytose des IgA à travers l’épithélium Les IgA induites en réponse aux bactéries sont produites dans la lamina propria par les plasmocytes, transportées à travers l’épithélium par le récepteur polymérique des immunoglobulines (plgR) et libérées sous forme d’IgA sécrétoires (SIgA) dans la lumière intestinale où elles peuvent se fixer aux bactéries et favoriser leur liaison au mucus. Les SIgA complètent ainsi très efficacement les mécanismes immuns innées pour circonscrire les bactéries dans la lumière intestinale. Les IgA sécrétoires représentent le composant humoral majeur et caractéristique du MALT. Ce sont les plus polymorphes des immunoglobulines, et les plus glycosylées. Page 5 sur 9  Leur production est le résultat d’une commutation de classe préférentielle pour les IgA orientée au niveau des centres germinatifs des muqueuses par le TGF- (Transforming Growth Factor). La production quotidienne d’IgA est de 3 à 4 grammes, et cette quantité double par la production de la glande mammaire chez une femme allaitante. Les IgA sécrétoires présentent la particularité de résulter de la combinaisons d’IgA dimérique (2 molécules d’IgA et une pièce de jonction ou pièce J) synthétisées par les plasmocytes de la lamina propria des muqueuses et de la pièce sécrétoire (encore appelé poly-Ig récepteur) élaborée dans les cellules épithéliales. Leur association se fait lors du phénomène de transcytose décrit ci-dessus. 3. Différentes fonctions des IgA sécrétoires au niveau des surfaces épithéliales En tapissant la surface des muqueuses, les IgA peuvent capter les antigènes et empêcher leur entrée dans le tissu sous-jacent. Leur grande taille et leurs 4 fragments Fab leur permettent de constituer de volumineux complexes immuns qui complètent ce rôle d’élimination. Les IgA, pendant leur passage dans la cellule épithéliale, sont capables de reconnaitre des virus et de les éliminer lors de leur sortie apicale dans la lumière de la muqueuse. Enfin, si elles ont reconnu dans la lamina propria un antigène ayant réussi à traverser la barrière épithéliale, elles peuvent effectuer leur transcytose sous forme d’un complexe immun, permettant là encore l’exclusion de l’antigène. 4. Fonctions générales des IgA sécrétoires Fonction majeure : Limiter l’accès des pathogènes au niveau des surfaces muqueuses en limitant les risques de destructions de ces tissus par une réaction inflammatoire trop importante. → Rôle important dans la relation symbiotique entre l’individus et sa flore Les IgA sécrétoires ont une faible capacité pour activer la voie classique du complément ou d’agir comme une opsonine. → Ne peut pas induire d’inflammation 5. Déficit sélectif de la production d’IgA Le déficit sélectif des IgA est le déficit immunitaire le plus fréquent : 1 cas sur 500 dans la population d’origine caucasienne. On retrouve une incidence augmentée de maladies auto-immunes et d’allergies. Il n’y a pas de risque accru d’infections au niveau des muqueuses car, les IgM ont la capacité de remplacer les IgA comme anticorps prédominant dans les sécrétions. Page 6 sur 9  C. La réponse cellulaire 1. Initiation de la réponse immunitaire cellulaire Les cellules dendritiques qui ont capturé des antigènes non pathogènes (par exemple des bactéries de la flore commensale du microbiote intestinal) induisent une réponse tolérogène en stimulant les cellules T régulatrices pour secréter de l’IL-10 et/ou du TGF-. Les macrophages et les cellules dendritiques résidentes activées par des pathogènes secrètent de l’IL-23 et de l’IL1, qui orientent les cellules T vers un profil Th17, et stimulent les cellules T , et un type particulier de lymphocytes appelés ILC (Innate Lymphoid Cells) du groupe 3 pour secréter également de l’IL-17 et IL-22. D’autres sous-populations de LT synthétisent elles aussi des cytokines, notamment de l’IFN (les lymphocytes Th1) qui favorise l’activité phagocytaire des macrophages ou de l’IL5 et de l’IL-13 (les lymphocytes Th2) qui favorisent la réponse humorale (production d’IgA pour contenir la flore microbienne ou dans le cas d’une infection parasitaire des IgE). 2. Rôle des Th17 dans la muqueuse intestinale Une particularité de la réponse T intestinale est l’induction de lymphocytes Th17 produisant de l’IL-17 et de l’IL-22. Ces lymphocytes sont importants pour contenir les bactéries dans l’intestin : IL-17 et IL-22 stimulent la production de peptides antimicrobiens par l’épithélium. Ces peptides antimicrobiens sont considérés comme des antibiotiques naturels, capables de limiter la croissance ou de tuer certaines bactéries. IL-17 favorise le recrutement des polynucléaire neutrophiles qui phagocytent les microorganismes qui ont traversé la barrière épithéliales. IL-22 et IL-17 jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’intégrité de la barrière épithéliale en stimulant le renouvellement de la barrière épithéliale. En outre, l’IL-17 induit l’expression du récepteur des Ig polymériques et favorise ainsi la transcytose efficace des IgA. 3. Rôle des Treg : Limiter la fonction des T effecteurs Les réponses cellulaires qui prennent place dans les plaques de Peyer et les follicules isolés sont très fortement régulées par les Lymphocytes T régulateurs (Treg) qui permettent de limiter l’emballement des réponses pro-inflammatoires. Ces lymphocytes Treg sont indispensables pour permettre la tolérance du microbiote intestinal. Ainsi, il existe des pathologies chez l’Homme où les lymphocytes Treg sont déficients. Une des manifestations chez les enfants est une inflammation du tube digestif gravissime. Les lymphocytes Treg correspondent à un population hétérogène de cellules qui ont pour caractéristiques de secréter des cytokines antiinflammatoires notamment le TGF- et l’IL-10. Page 7 sur 9  4. Homéostasie muqueuse : Un équilibre entre réponse régulatrice et effectrice La balance entre les cellules Th17 et Treg est essentielle pour maintenir l’homéostasie intestinale. Un déséquilibre de cette balance aboutit à une pathologie inflammatoire. Les travaux de ces dernières années ont montré que la composition du microbiote intestinal jouait un rôle sur cette balance. Il existe des bactéries qui vont promouvoir le développement des Th17 comme la protéine SFB (segmented filamentous bacteria). Tout comme il existe aussi des bactéries qui favorisent le développement des Treg. C’est le cas notamment de Bactéroïdes fragillis. 5. Rupture de l’homéostasie et IBD La rupture de l’homéostasie intestinale conduit à une inflammation de l’intestin (IBD). L’inflammation du tube digestif résulterait d’une RI des muqueuses exagérée et inappropriée à des constituants de la flore commensales chez des patients ayant une susceptibilité génétique. IV. À retenir L’ensemble des muqueuses est protégé par un système immunitaire dédié appelé MALT (Mucosae Associated Lymphoïd Tissue) Les sites inducteurs du MALT (plaques de Peyer et nodules solitaires) assurent une protection dynamique vis-à-vis des antigènes de l’environnement qu’ils captent par des cellules spécialisées, les cellules M. Les IgA sécrétoires sont les principaux Ac de l’immunité muqueuse et empêchent la pénétration des Ag. La réponse immunitaire au niveau de la muqueuse intestinale doit générer un état physiologique de tolérance vis-à-vis des antigènes alimentaires et de la flore commensale. V. QCMs d’entrainement et annales A. QCMs d’entrainement QCM 1. Concernant l’immunité des muqueuses quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) ? A. Les bactéroïdes fragilis favorise le développement des Th17 B. Les protéines SFB favorisent le développement des Treg C. Les ILF sont situés sur tout le tube digestif D. Les lymphocytes Treg correspondent à une population homogène de cellules qui ont pour caractéristique de secréter des cytokines anti-inflammatoires notamment le TGF- et l’IL-10 E. L’incidence des maladies auto-immunes est en baisse QCM 2. Quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) ? A. Les IgA sont des effecteurs solubles du MALT B. L’IL5 et de l’IL-13 favorise la réponse humorale C. L’ensemble des muqueuses couvre de plus de 600m2 D. L’épithélium associé aux follicules lymphoïdes est caractérisé par la présence de cellule de Paneth E. Le microbiote intestinal synthétise de la vitamine A et C QCM 3. Concernant les cellules M quelles sont les réponses exactes ? A. Elles représentent 10% de l’épithélium des follicules associés B. Ce sont des cellules épithéliales différenciées C. Elles ont un aspect vacuolé Page 8 sur 9  D. Leur glycocalyx est un peu épais E. Leur bordure en brosse est peu épaisse QCM 4. Concernant le système immunitaire intestinal quelle(s) est (sont) la (les)proposition(s) exacte(s) ? A. Le défi du SI intestinal est de répondre aux pathogènes et non aux microbes commensaux B. Les lymphocytes B sont indispensables pour permettre la tolérance du microbiote intestinal C. Le SI muqueux intestinal comprend un tissu myéloïde, des cellules présentatrices d’antigène et des molécules effectrices D. La balance entre les cellules Th17 et Treg est essentielle pour maintenir l’homéostasie intestinale E. Les IgD sont les principaux Ac de l’immunité muqueuse et empêchent la pénétration des Ag QCM 5. Quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) ? A. Les muqueuses représentent le plus important organe lymphoïde primaire B. Les plaques de Peyer et les follicules lymphoïdes isolés représentent 80% de la surface de l’épithélium intestinal C. Les plaques de Peyer et l’appendice constituent des structures identifiable macroscopiquement D. Les cellules dendritiques CD103- induisent la différenciation des T naïfs en T effecteurs (Th1/Th2/Th17) E. Les IgA induites en réponse aux bactéries sont produite dans la lamina propria par les plasmocytes QCM 6. Concernant l’épithélium associé aux follicules lymphoïdes quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) ? A. Il ne contient pas de cellules de Paneth B. Il contient beaucoup de cellules de Paneth C. Il ne contient pas de récepteurs polymériques aux IgA D. Il contient énormément de cellules à mucus E. Il ne contient pas de cellules à mucus QCM 1 QCM 2 QCM 3 QCM 4 QCM 5 QCM 6 C ABC BCD AD CDE AC B. Annales Années 2012 - 2013 QCM 17. Laquelle (ou lesquelles) des affirmations suivantes concernant l’immunité des muqueuses est (ou sont) exacte(s) ? A. Le système immunitaire muqueux doit tolérer les antigènes alimentaires. B. Les cellules T acquièrent les marqueurs d’homing intestinal dans la lamina propria C. Une tolérance systémique peut être obtenue par l’administration d’un antigène par voie orale D. La pièce sécrétoire des IgA sécrétoires est élaborée par les plasmocytes E. Le système immunitaire muqueux doit éliminer la flore commensale. Années 2011 - 2012 QCM 20. Laquelle (ou lesquelles) des affirmations suivantes concernant l’immunité des muqueuses est (ou sont) exacte(s) ? A. Les cellules de Paneth sécrètent des peptides anti-microbiens. B. Les plaques de Peyer sont des sites inducteurs de la réponse immunitaire intestinale C. Les cellules M sont des cellules présentatrices d’antigènes D. Les cellules M captent les antigènes de la lumière intestinale E. Les cellules T acquièrent les marqueurs d’homing intestinal dans les ganglions mésentériques QCM 1 QCM 2 AC ABDE Page 9 sur 9