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Immunologie 1 Was ist das Immunsystem? - Das Immunsystem ist ein modulares Sicherheitssystem, das uns vor Krankheitserregern schützt. - Es besteht aus Überwachung, Informationsverarbeitung und Reaktionen. - Das Immunsystem hat sich im Laufe der Evolution entwickelt, um den ständigen Bedrohungen dur...

Immunologie 1 Was ist das Immunsystem? - Das Immunsystem ist ein modulares Sicherheitssystem, das uns vor Krankheitserregern schützt. - Es besteht aus Überwachung, Informationsverarbeitung und Reaktionen. - Das Immunsystem hat sich im Laufe der Evolution entwickelt, um den ständigen Bedrohungen durch Pathogene zu begegnen. Hauptfunktionen und Zelltypen des Immunsystems: - Erkennung von Gefahren (Pathogene, Toxine, transformierte Zellen) - Aktivierung von angeborener und adaptiver Immunität - Zellschädigung, Blutgerinnung, Fieber, Verhaltensänderungen Evolutionäre Entwicklung des Immunsystems: - Nur angeborene Immunität in einfachen Organismen - Entwicklung von Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLRs) zur Erkennung konservierter mikrobieller Strukturen (PAMPs) (Janeway, 1989) - Entstehung von Gefahrenrezeptoren, die Schäden am Wirt erkennen (DAMPs) - Entwicklung der adaptiven Immunität mit Antikörpern und T-Zellen Erkennung von Gefahren durch das angeborene Immunsystem: - Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie TLRs, NOD-ähnliche Rezeptoren, RIG-I-ähnliche Helikasen und C-Typ-Lektine - PRRs sind keimbahncodiert und erkennen konservierte mikrobielle Strukturen (PAMPs) (Janeway, 1989) - Fast alle Körperzellen exprimieren PRRs, aber Immunzellen haben die größte Vielfalt Grenzen der Mustererkennung: - Identische PAMPs bei Probiotika und Pathogenen - Große eukaryotische Parasiten und Fremdkörper - Meister der Immunevasion wie Tuberkulose-Bakterien - Transplantationen - Tumoren Gefahrensignale und Gefahrenrezeptoren: - "Danger-associated molecular patterns" (DAMPs) sind Signale für Zellschäden - Gefahrenrezeptoren erkennen Schäden am Wirt, nicht den Erreger selbst - Beispiele sind C-Typ-Lektine, NOD-ähnliche Rezeptoren, Komplementsystem, Gerinnungskaskade Dendrititsche Zellen als Integratoren von Informationen: - Exprimieren viele PRRs und Gefahrenrezeptoren - Produzieren nach Aktivierung massiv Zytokine - Präsentieren Antigene für die adaptive Immunantwort Reaktionen des Immunsystems: - Schnelle, unspezifische angeborene Immunantwort in Minuten - Langsame, spezifische adaptive Immunantwort in Wochen - Anaphylaxie, Entzündung, antivirale Zustände, Immungedächtnis Evolutionäre Perspektive: - Nur angeborene Immunität in einfachen Organismen - Ständiger Wettlauf zwischen Pathogenen und Immunsystem - Immunsystem ist gut gegen "Amateur-Pathogene", aber Pathogene entwickeln Mechanismen zur Immunevasion - Immunsystem muss sich ständig weiterentwickeln, um nicht umgangen zu werden (z.B. Hypochlorit-Produktion) Überschrift: Was ist das Immunsystem? Beschreibung: Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk von Zellen, Geweben und Organen, das den Körper vor Krankheitserregern und anderen schädlichen Substanzen schützt. Es besteht aus zwei Hauptkomponenten: dem angeborenen Immunsystem und dem adaptiven Immunsystem. Aufzählungspunkte: - Das angeborene Immunsystem bietet eine schnelle, aber unspezifische Abwehrreaktion gegen Pathogene. - Das adaptive Immunsystem entwickelt eine spezifische Immunantwort gegen bestimmte Antigene und kann sich an diese Antigene "erinnern". - Zusammenspiel von angeborenem und adaptivem Immunsystem ist entscheidend für einen effektiven Schutz des Körpers. Überschrift: Funktionen des Immunsystems Beschreibung: Das Immunsystem erfüllt verschiedene Funktionen, um den Körper vor Krankheiten zu schützen. Aufzählungspunkte: 1. Barrieren gegen Infektionen: - Physikalische Barrieren wie Haut und Schleimhäute - Chemische Barrieren wie Magensäure, antimikrobielle Peptide in Sekreten - Mechanische Barrieren wie Flüssigkeitsströme in Atemwegen und Darm 2. Schnelle Immunantwort: - Freisetzung von Mediatoren aus Granulozyten in Sekunden - Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen in Minuten bis Stunden - Gewebsumbau zur Infektionsabwehr in Stunden bis Tagen 3. Langfristige Immunantwort: - Aktivierung und Differenzierung von B- und T-Zellen - Bildung von Gedächtniszellen für eine schnellere Reaktion bei erneutem Kontakt Überschrift: Angeborenes Immunsystem Beschreibung: Das angeborene Immunsystem bietet eine erste Verteidigungslinie gegen Pathogene. Aufzählungspunkte: - Besteht aus physikalischen, chemischen und zellulären Komponenten - Erkennt konservierte molekulare Strukturen von Pathogenen (PAMPs) - Aktiviert schnelle Abwehrreaktionen wie Phagozytose, Freisetzung antimikrobieller Substanzen - Spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des adaptiven Immunsystems Überschrift: Adaptives Immunsystem Beschreibung: Das adaptive Immunsystem entwickelt eine spezifische Immunantwort gegen Antigene und kann sich an diese "erinnern". Aufzählungspunkte: - Besteht aus B-Zellen und T-Zellen - B-Zellen produzieren Antikörper, die spezifisch an Antigene binden - T-Zellen erkennen Antigene, die von Körperzellen präsentiert werden - Aktivierung von B- und T-Zellen führt zu klonaler Expansion und Differenzierung - Bildung von Gedächtniszellen ermöglicht schnellere Reaktion bei erneutem Antigenkontakt Überschrift: Entwicklung von B-Zellen und T-Zellen Beschreibung: B-Zellen und T-Zellen entwickeln sich aus gemeinsamen lymphoiden Vorläuferzellen. Aufzählungspunkte: B-Zell-Entwicklung: - Reifung im Knochenmark durch somatische Rekombination der Immunglobulin-Gene - Bildung eines einzigartigen B-Zell-Rezeptors (BCR) - Negative Selektion zur Entfernung selbstreaktiver B-Zellen T-Zell-Entwicklung: - Reifung im Thymus durch somatische Rekombination der T-Zell-Rezeptor-Gene - Positive und negative Selektion zur Bildung eines funktionalen T-Zell-Rezeptors (TCR) - Differenzierung in CD4+ und CD8+ T-Zellen Überschrift: Aktivierung von B-Zellen und T-Zellen Beschreibung: Die Aktivierung von B-Zellen und T-Zellen ist ein komplexer Prozess, der mehrere Signale erfordert. Aufzählungspunkte: B-Zell-Aktivierung: - Kreuzvernetzung des B-Zell-Rezeptors durch Antigenbindung - Kostimulatorische Signale von T-Helferzellen - Zytokinproduktion zur Differenzierung in Plasmazellen und Gedächtniszellen T-Zell-Aktivierung: - Erkennung von Antigen-MHC-Komplexen durch den T-Zell-Rezeptor - Kostimulatorische Signale von antigenpräsentierenden Zellen - Zytokinproduktion zur Differenzierung in Effektor-T-Zellen Überschrift: Humorale und zelluläre Immunität Beschreibung: Das adaptive Immunsystem umfasst zwei Hauptkomponenten: die humorale Immunität und die zelluläre Immunität. Aufzählungspunkte: Humorale Immunität: - Vermittelt durch Antikörper, die von Plasmazellen produziert werden - Antikörper binden an Antigene und neutralisieren oder markieren sie für den Abbau - Wichtig für die Abwehr extrazellulärer Pathogene Zelluläre Immunität: - Vermittelt durch zytotoxische T-Zellen, die infizierte oder entartete Körperzellen abtöten - T-Helferzellen koordinieren und unterstützen die Immunantwort - Wichtig für die Abwehr intrazellulärer Pathogene Überschrift: Immunologisches Gedächtnis Beschreibung: Das adaptive Immunsystem entwickelt ein immunologisches Gedächtnis, das eine schnellere und effizientere Immunantwort bei erneutem Antigenkontakt ermöglicht. Aufzählungspunkte: - Bildung von Gedächtniszellen nach einer primären Immunantwort - Gedächtniszellen können schneller proliferieren und Effektorfunktionen ausüben - Ermöglicht eine schnellere und stärkere Immunantwort bei Sekundärkontakt mit dem Antigen - Grundlage für die Wirksamkeit von Impfungen Überschrift: Immunologische Toleranz Beschreibung: Das Immunsystem muss lernen, zwischen "selbst" und "fremd" zu unterscheiden, um Autoimmunerkrankungen zu vermeiden. Aufzählungspunkte: - Zentrale Toleranz: Eliminierung selbstreaktiver Lymphozyten während der Entwicklung - Periphere Toleranz: Unterdrückung selbstreaktiver Lymphozyten in der Peripherie - Mechanismen wie Anergie, Deletion und regulatorische T-Zellen verhindern Autoimmunität - Zusammenbruch der Toleranz kann zu Autoimmunerkrankungen führen (Quelle: Janeway's Immunobiology, 9th Edition, by Kenneth Murphy and Casey Weaver) Überschrift: Klinische Anwendungen des Immunsystems Beschreibung: Das Verständnis des Immunsystems ermöglicht wichtige medizinische Anwendungen. Aufzählungspunkte: - Impfstoffe: Nutzen das immunologische Gedächtnis, um Schutz vor Infektionen zu induzieren - Monoklonale Antikörper: Gewinnung hochspezifischer Antikörper für Diagnostik und Therapie - Immuntherapien: Manipulation des Immunsystems zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßung Immunologie 3: Impfstoffe und monoklonale Antikörper Überblick In diesem Themenblock werden die Funktionsweise des Immunsystems, seine Entwicklung im Laufe der Evolution sowie die Manipulation des Immunsystems in der modernen Medizin und Forschung behandelt. Dabei liegt der Fokus auf Impfstoffen und monoklonalen Antikörpern. Lernziele - Erklären, was das Immunsystem ist und die wichtigsten Funktionen und Zelltypen nennen, die uns vor Krankheiten schützen - Die evolutionäre Geschichte des Immunsystems und die evolutionären Faktoren, die zu seiner Entwicklung geführt haben, erklären - Erklären, wie das Immunsystem in der modernen Medizin und Forschung manipuliert und genutzt werden kann - Grundlegendes Wissen über das Immunsystem anwenden, um mögliche Immuntherapien vorzuschlagen und mögliche Bedenken gegen solche Interventionen zu äußern Impfstoffe - Viele unserer derzeitigen Impfstoffe wurden empirisch entwickelt, basierend auf maximaler Ähnlichkeit zum Krankheitserreger selbst - Die meisten unserer derzeitigen Impfstoffe verlassen sich auf neutralisierende oder opsonisierende schützende Antikörper für den Schutz - Lebend-attenuierte und mRNA-Impfstoffe induzieren zusätzlich robuste zytotoxische CD8+ T- Zell-Antworten (das Antigen muss zusammen mit einem relevanten Adjuvans in das Zytosol der antigenpräsentierenden Zelle gelangen!) - Effektive Impfstoffe müssen: 1) Ein Antigen liefern, das für den Schutz relevant ist. Erfordert ein Verständnis des Krankheitserregers! 2) Ein Adjuvans liefern, das die Induktion nützlicher Immunmechanismen antreibt. Wir müssen verstehen, wie verschiedene Immunmechanismen induziert werden! Weiterentwicklung von Impfstoffen - Glykkonjugatimpfstoffe: Induzieren hochaffine Antikörper gegen Kapselpolysaccharide, die nicht nur vor Krankheit, sondern auch vor Besiedlung schützen (z.B. Pneumokokken, Meningokokken, Hib) - Herausforderungen: Viele Kapseltypen, teure Herstellung - Schwierige Pathogene: Schnell mutierend/hochdivers (z.B. HIV, Influenza), Immunevasion (z.B. SARS-CoV-2), Immunverstärkung der Infektion (z.B. Dengue) - Identifizierung von breit neutralisierenden Antikörpern gibt Hoffnung für Impfstoffe, aber wir verstehen noch nicht, wie wir diese zuverlässig induzieren können - Nebenwirkungen: Verschiedene Arten, Herausforderung, Risikopersonen zu identifizieren und sichere Impfstoffe für alle herzustellen Monoklonale Antikörper - Hybridom-Technologie: Fusion von aktivierten B-Zellen und Myelomzellen zur Herstellung unsterblicher Hybridomzellen, die Antikörper langfristig produzieren und sezernieren - Humane immortalisierte B-Zellen, erzeugt durch Infektion mit Epstein-Barr-Virus oder Komponenten davon, können geklont, kultiviert und gescreent werden. Sequenzierung der B- Zell-Rezeptoren einzelner Klone ermöglicht die rekombinante Produktion in Zelllinien - Direkte Sortierung antigenspezifischer B-Zellen und Einzelzellsequenzierung, was die rekombinante Antikörperproduktion in Zelllinien ermöglicht Funktionen monoklonaler Antikörper - Affinität und Isotyp bestimmen die Funktion - Hochaffine Antikörper sind notwendig, um Viren zu neutralisieren - Verschiedene Isotypen haben unterschiedliche funktionelle Vor- und Nachteile (z.B. IgM, IgG, IgA) - Kleinere Antikörperfragmente (Fab, Nanobodies, DARPins) haben bessere Bioverfügbarkeit, sind einfacher herzustellen, aber haben keine Effektorfunktionen - Monoklonale Antikörper müssen schnell an neue Varianten angepasst werden, was ein langsamer und komplexer Prozess ist (z.B. SARS-CoV-2) - Monoklonale Antikörper können in der Behandlung von Hochrisikopatienten eingesetzt werden, haben aber Einschränkungen beim Schutz der Schleimhäute (z.B. SARS-CoV-2) Immunologie - Wenn das Immunsystem versagt und wie Immuntherapien helfen können Immuntoleranz - Wie und wo? - Zentrale Toleranz: Deletion autoreaktiver B- und T-Zellen in Knochenmark und Thymus - Induktion von regulatorischen T-Zellen im Thymus, die selbst-Antigene erkennen und Effektorzell-Antworten unterdrücken - Periphere Toleranz: Induktion regulatorischer T-Zellen gegen harmlose Antigene, die nicht im Thymus präsentiert werden - Genetischer Defekt in FoxP3 führt zu vollständigem Fehlen von regulatorischen T-Zellen und schweren allergischen/Autoimmunerkrankungen Allergien - Typ-1-Hypersensitivität, vermittelt durch IgE-Antikörper - Typische anti-Wurm-Immunantwort, aber Erkennung harmloser Antigene als "Parasiten" durch unzureichende Toleranz - Orale Allergen-Therapie in Kindern effektiv durch Induktion von regulatorischen T-Zellen und B- Zell-Anergie - Monoklonale Anti-IgE-Antikörper (Omalizumab) unterdrücken schwere allergische Reaktionen Autoimmunität - T-Zell-vermittelt, z.B. Typ-1-Diabetes durch Zerstörung der Betazellen - Versagen der zentralen und peripheren Toleranz - Anti-TNF-Antikörper (Infliximab) sehr effektiv bei rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn - Anti-IL-17-Antikörper effektiv bei Psoriasis Transplantatabstoßung - MHC-Moleküle sind die polymorphsten Gene im menschlichen Genom - Positive und negative Selektion im Thymus nur für eigene MHC-Allele, daher viele T-Zellen, die fremde MHC erkennen - Minore Histokompatibilitätsantigene können ebenfalls Abstoßung auslösen - Dauerhafte Immunsuppression notwendig, mit Infektionsrisiko - Neue Ansätze: Übertragung regulatorischer T-Zellen Anti-Tumor-Immunität - Tumorzellen sind "selbst", aber können Neoantigen produzieren - Tumor-infiltrierende Lymphozyten oft "erschöpft" durch chronische Stimulation, hohe PD-1- Expression - Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1-Antikörper reaktivieren Tumor-spezifische T-Zellen - Nebenwirkung: Autoimmunität durch Blockade wichtiger Kontrollpunkte