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Artículo de revisión El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos Aurelio Mendoza Medellín* Resumen Alvimann La acción de los antibióticos so...

Artículo de revisión El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos Aurelio Mendoza Medellín* Resumen Alvimann La acción de los antibióticos sobre las bacterias se basa en su capacidad de unión con ciertos sitios de la estructura bac- teriana, que desactiva las funciones correspondientes. Pese a esto, conforme pasa el tiempo de uso generalizado de los an- ron a utilizar en forma masiva sustancias capaces de abatir tibióticos, éstos van perdiendo eficacia a tal grado que dejan los procesos infecciosos con gran eficacia, con lo cual em- de ser útiles para la práctica clínica. pezó la era de los antibióticos. Aunque se habían usado las La resistencia bacteriana a los antibióticos se explica por sulfas para el tratamiento de infecciones, el primer antibióti- la generación de mutaciones y por su adquisición a partir co eficaz contra infecciones graves, como las producidas por de otras bacterias de genes que codifican proteínas respon- el temible S. aureus, fue la penicilina. Este antibiótico pionero sables de la resistencia bajo diversos mecanismos. La resis- se introdujo al mercado en 1943, con un efecto que parecía tencia a antibióticos en Mycobacterium tuberculosis se debe mágico, pues era eficaz en la totalidad de los procesos infec- únicamente a mutaciones, mientras que en Staphylococcus ciosos causados por dicho agente biológico. Sin embargo, aureus y otros taxones, se debe principalmente a genes que sólo 3 años después se detectaron cepas resistentes al an- adquieren de otras bacterias. tibiótico, y la selección se hizo tan intensa que en 1950 el En el mundo mueren más de 2 millones de personas al 40% de las cepas eran resistentes y hacia 1960 lo eran en año por infecciones intratables por efecto de su resistencia, una proporción del 80%. fenómeno que se ha agudizado por las enormes cantida- El propósito de este artículo es destacar la importancia que des de antibióticos que se utilizan con diferentes propósitos. ha adquirido en las últimas décadas el problema de la re- Los médicos deberían informarse bien sobre este fenómeno sistencia bacteriana a los antibióticos, sus causas y algunas para disminuir la prescripción de antibióticos cuando no son estrategias que podrían seguirse para tratar de controlarlo. necesarios, educar a sus pacientes y hacer uso de la infor- Palabras clave: resistencia bacteriana, antibióticos, M. tuber- mación disponible respecto a los efectos adversos de los anti- culosis, S. aureus, infecciones intratables, efectos adversos. bióticos, que incluyen diarrea, candidiasis vaginal, afecciones * Presidente de la Academia de Bioquímica. Facultad de Medicina hepáticas y, probablemente, cáncer. de la Universidad Nacional Autónoma de México. En la década de los cuarenta del siglo pasado se empeza- Solicitud de sobretiros: [email protected] 18 18 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM  A. Mendoza Medellín AH AC Bacterial antibiotic resistance: medicine’s MZ paramount challenge Abstract Antibiotic action against bacteria is based on their ability to bind to certain targets of the bacterial structure, inactivating En muchos países no han existido políticas the target. In spite of this, as the time of generalized antibio- tic usage goes by, these drugs lose their efficiency in such a restrictivas y donde las ha habido no way that they become useless for clinical practice. han sido eficaces para evitar el abuso Bacterial antibiotic resistance is due to both mutations and de los antibióticos, especialmente en lo the acquisition –from other bacteria– of genes encoding cer- referente a la promoción del crecimiento tain proteins that make bacteria resistant by different mecha- de animales. nisms. Antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis is only due to mutations while in Staphylococcus aureus and other taxa it is mainly due to genes acquired from other bacteria. lection was so intense that in 1950 40% of strains were resis- More than 2 million people around the world die every tant and by 1960 the percentage increased to 80%. year from antibiotic-unresponsive infections. Resistance has The aim of this article is to highlight the importance that been exacerbated because of the huge amounts of antibio- antibiotic bacterial resistance has acquired in the last deca- tics used worldwide for several purposes. Physicians should des, its causes, and some strategies that may be followed in be better informed about resistance in order to reduce an- order to control it. tibiotic prescription when such treatment is not necessary. Key words: Bacterial resistance, antibiotics, M. tuberculosis, Moreover, doctors should also teach their patients using the S. aureus, untreatable infections, adverse effects. information available about adverse effects of antibiotics, in- cluding diarrhea, vaginal candidiasis, hepatic affections, and probably cancer. EFECTOS DE LOS ANTIBIÓTICOS The massive use of substances capable of efficiently dimi- Los antibióticos son sustancias capaces de reconocer nishing infectious processes started in the 1940’s, beginning ciertos sitios de la estructura bacteriana y al unirse the antibiotic era. Even though sulfa drugs had been used a ellos producen la pérdida de la función corres- to treat infections, the antibiotic efficient against severe in- pondiente. Algunos grupos de antibióticos recono- fections, as those produced by the fearsome Staphylococcus cen y desactivan enzimas fundamentales para la vida aureus, was penicillin. This pioneer antibiotic was introduced celular, como son las llamadas proteínas fijadoras in the market in 1943 with an effect that seemed magic, be- de penicilina (síntesis de pared celular), la DNA gi- cause it was efficient in all the infectious processes caused rasa (superenrrollamiento del DNA), la RNA po- by such biological agent. Nevertheless, just three years later limerasa (transcripción), la dihidrofolato reductasa strains resistant to this antibiotic were detected and the se- (metabolismo del folato), etc. Otros antibióticos in- Vol. 54, N.o 1. Enero-Febrero 2011 19 19 El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos Inhibidores Quinolonas del metabolismo del folato CROMOSOMA BACTERIANO Nucleótidos DNA GIRASA RIBOSOMA PARED CELULAR RNA POLIMERASA Rifamicinas Penicilinas Tetraciclinas Figura 1. Blancos de los distintos grupos de Cefalosporinas Aminoglucósidos antibióticos. Las penicilinas (p. ej., ampicilina), Carbapenems Macrólidos cefalosporinas (p. ej., cefepime) y carbapenems (p. Glicopéptidos Oxazolidinonas ej., imipenem) son β-lactámicos, mientras que la vancomicina es un glicopéptido. Todos ellos inhiben la síntesis del peptidoglicano de la pared celular. Las hiben diversos componentes de la maquinaria bio- tretraciclinas (p. ej., oxitetraciclina), aminoglucósidos (p. ej., gentamicina), macrólidos (p. ej., eritromicina) sintética de proteínas, impidiendo así la traducción y oxazolidinonas (p. ej., linezolid) inhiben diferentes de los RNA mensajeros, proceso fundamental para etapas de la síntesis de proteínas. Las rifamicinas la vitalidad bacteriana (figura 1). (p. ej., rifampicina) inhiben a la RNA polimerasa y desactivan así la transcripción. Las quinolonas (p. ej., ¿POR QUÉ LOS ANTIBIÓTICOS DEJAN ciprofloxacino) inhiben a la DNA girasa e impiden DE SER EFICACES? el superenrrollamiento del DNA. Los inhibidores del La pérdida de eficacia de los antibióticos se debe a metabolismo del folato (trimetoprima y sulfonamidas) la conjunción de 2 circunstancias muy claramente afectan la síntesis de nucleótidos, lo que impide la definidas: la capacidad de las bacterias para produ- replicación del DNA. cir permanentemente cambios genéticos y el uso masivo de antibióticos a nivel mundial, que ha ejer- cido en seis décadas una presión selectiva que ha dejado a lo largo de los años un número creciente nadas como mutaciones en su genoma. Las muta- y preocupante de infecciones sin posibilidad de tra- ciones espontáneas en las bacterias se deben a varios tamiento. factores, principalmente a los errores que cometen las enzimas que incorporan nucleótidos en el pro- Las mutaciones ceso replicativo del DNA y a que en cierta propor- Los organismos sufren variaciones que van determi- ción dichos errores permanecen sin ser corregidos nando la evolución de las especies, y quedan consig- por los mecanismos reparadores del DNA. Es de- 20 20 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM  A. Mendoza Medellín cir, si la DNA polimerasa se equivoca y en lugar es decir que en la fase exponencial del crecimiento, de incorporar un nucleótido con timina incorpora cada 20 o 30 min se duplica la población bacteria- uno con citosina, y si dicho error no es corregido na. En el colon, las bacterias no se hallan en fase por los sistemas reparadores, el cambio se constitu- exponencial de crecimiento debido a la gran canti- ye en una mutación. dad de bacterias que pueblan ese ecosistema, pero Puede decirse que la frecuencia con que ocurren aun considerando tiempos de generación mucho las mutaciones espontáneas en las bacterias es muy mayores, digamos de 24 h, cada día se estarían pro- baja. Por ejemplo, para Escherichia coli se ha cal- duciendo las 2000 bacterias mutantes del cálculo culado en aproximadamente 5 x 10-10 por genoma anterior. Y si consideramos que esto está ocurrien- y por generación,1 es decir que cada vez que 50,000 do en cada persona viva, la cantidad de mutacio- millones de bacterias replican su cromosoma, aparece nes en las bacterias llega a millones por día a escala una mutación. Sin embargo, si se considera la gran mundial. cantidad de bacterias que existen, por ejemplo, en Aunque existen zonas genómicas donde son más el intestino grueso del organismo humano, es de- frecuentes las mutaciones (las llamadas hot spots), en cir alrededor de 1011 bacterias/mL, a pesar de la general éstas ocurren al azar y afectan por lo tan- baja frecuencia, el número de mutaciones es muy to a muy diversos genes, en ocasiones aquellos que grande. Si el contenido del colon es de unos 1000 se relacionan con la sensibilidad de las bacterias a cm3 (considerando una longitud de 75 cm y un ciertos antibióticos. Por ejemplo, tenemos el caso diámetro promedio de 5 cm), en ese volumen ha- de la resistencia a rifampicina. Este antibiótico se bría aproximadamente 1011 x 103 = 1014 bacterias, une a la RNA polimerasa bacteriana (en realidad y el número de mutantes sería de aproximadamen- a la subunidad b de la enzima) y al unirse la des- te 1014/5 x 1010 = 2000 cada vez que se duplica activa. Sin RNA polimerasa funcional la bacteria la población bacteriana colónica de un individuo. muere, pues no tiene forma de generar RNA y la Y, ¿cada cuánto tiempo ocurre esto? No tenemos información genética se queda bloqueada en el DNA. un dato preciso pero en condiciones de laborato- Algunas mutaciones en el gen de la subunidad b rio adecuadas las bacterias pueden tener tiempos generan cambios conformacionales en la enzima que de generación muy cortos, de hasta 20 o 30 min, impiden la unión con el antibiótico, se conserva la actividad catalítica como RNA polimerasa, y la bacteria involucrada adquiere con ello el fenotipo de resistencia al antibiótico (figura 2). Bajo este principio general de alteración estruc- Figura 2. Esquema del efecto que ejercen algunas mutaciones sobre la RNA polimerasa, tural de los blancos de diversos antibióticos por efecto que impiden la interacción de la rifampicina de mutaciones, se explica la generación de resistencia con su sitio blanco en la enzima sin que ésta bacteriana a esas sustancias, incluyendo estreptomici- pierda su capacidad catalítica. DNA DNA RNA polimerasa RNA RNA Rifampicina DNA DNA RNA polimerasa mutada (RfR) R RNA RNA mutada (Rf ) Vol. 54, N.o 1. Enero-Febrero 2011 21 21 El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos Figura 3. Esquema de la conjugación Plásmido entre 2 bacterias con transferencia de Cromosoma un plásmido presente en una de ellas. El plásmido se replica y pasa una copia a la célula receptora. Al cabo del proceso las 2 bacterias poseen copias iguales del plásmido. para que la misma bacteria presente 2 mutaciones diferentes es de (5 x 10-10)2, es decir 2.5 x 10-19, es decir que es un evento que ocurre una vez cada que se duplican 2.5 x 1019 bacterias, algo sumamente raro, y la probabilidad de que una misma bacteria na, cloranfenicol, b-lactámicos, quinolonas, sulfo- produzca mutaciones que le confieran resistencia namidas, etc. a 3 o a los 4 antifímicos es tan baja que sería vir- tualmente imposible que ocurriera. Por lo anterior Mycobacterium tuberculosis es concebible que durante el tratamiento algunas Quizá el mejor modelo para apreciar la importancia bacterias muten a resistencia, digamos a isoniazida, de las mutaciones en el fenómeno de la resisten- y otras lo hagan a rifampicina, etc., pero las bacte- cia a los antibióticos sea Mycobacterium tuberculosis. rias resistentes a un antibiótico son eliminadas efi- Este agente biológico es responsable de la muerte de cazmente por los otros medicamentos que incluye más de 2 millones de personas en el mundo, en su el tratamiento. Esta es la fortaleza del tratamiento enorme mayoría en países subdesarrollados, donde cuádruple. Sin embargo, su problema fundamental prevalecen condiciones propicias para la infección, es el bajo apego de muchos pacientes, que al sentir representando la primera causa de muerte en los alguna mejoría suspenden o modifican la dosifica- pacientes infectados con VIH.2 En México hubo ción, con lo cual se abre la posibilidad de que so- 14,443 casos en 2005.3 brevivan las mutantes resistentes a un antibiótico y El tratamiento antifímico formal desde hace va- terminen produciendo mutantes resistentes a otros. rias décadas consiste en 4 antimicrobianos: isonia- Con el tiempo se generaron cepas resistentes a zida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, y es los 4 fármacos (Tb-multi-resistente, Tb-MR), que muy efectivo cuando se cumple de acuerdo con el en la actualidad tienen una epidemiología muy sig- protocolo, es decir 130 dosis en el lapso de 6 a 9 me- nificativa, y se han identificado en mayor o menor ses,2 aunque existen variantes como el tratamiento proporción en todo el mundo. Peor aún, se han acortado instituido en México para pacientes que detectado en muchos países cepas que además de no han recibido tratamiento previo, con 105 dosis ser resistentes a los medicamentos antifímicos de en 2 fases, una intensiva o bactericida (60 dosis con primera línea ya mencionados, también lo son a los 4 medicamentos) y una estrerilizante o de con- los de segunda línea, entre los que se incluye cipro- tinuación (45 dosis con isoniazida y rifampicina).4 floxacino, amikacina, etionamida y otros, corres- La eficacia del tratamiento se debe a que al uti- pondiendo a las llamadas cepas extremadamente lizar varios medicamentos se prevé la generación de multiresistentes (Tb-EMR).2 En tales casos no exis- mutantes resistentes a alguno de ellos. La proba- te tratamiento para los pacientes. El fenómeno de bilidad de que una misma bacteria presente mu- la resistencia a antibióticos en M. tuberculosis, tan taciones que produzcan resistencia a 2 antifímicos dramático en estos casos intratables, se debe úni- es demasiado baja. Si la frecuencia para una mu- camente a la acumulación de mutaciones en una tación en una bacteria es 5 x 10-10, la frecuencia misma bacteria.5 22 22 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM  A. Mendoza Medellín El deterioro de la situación ha sido cada vez mayor por el uso creciente de los antibióticos en todo el mundo, no solamente con propósitos terapéuticos humanos, sino que también se han utilizado excesivamente en la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas de los animales y en la Jean Schweitzer promoción del crecimiento de éstos. Transferencia génica horizontal Staphylococcus aureus Las bacterias son microorganismos intensamente so- Aunque en ocasiones Staphylococcus aureus debe su ciables, con una capacidad excepcional de allegarse resistencia a mutaciones que alteran los sitios de material genético a través de lo que se conoce como acción de los antibióticos, la principal causa de di- “transferencia génica horizontal” (TGH). De los 3 cho fenotipo es la adquisición de genes captados a mecanismos conocidos desde hace décadas (trans- partir de otras bacterias. formación, transducción y conjugación) a través de S. aureus es una bacteria que se encuentra pre- los cuales ocurre la TGH, sin duda la conjugación sente en la nariz y en la piel, con aproximadamen- es el más relevante con relación al fenómeno de la te un 20% de portadores en la población general. resistencia a los antibióticos pues existen muchos Puede causar toda una gama de patologías, desde plásmidos (elementos extracromosómicos de ma- infecciones menores en la piel hasta enfermedades terial genético) conjugativos que contienen genes que ponen en riesgo la vida, como meningitis, neu- codificantes de proteínas que confieren a las bac- monía, osteomielitis, endocarditis, bacteriemia y terias el fenotipo de resistencia a diversos antibió- sepsis. ticos. Antes del descubrimiento y producción indus- A diferencia de la transformación (adquisición trial de la penicilina las infecciones producidas por de DNA liberado por bacterias muertas) y de la S. aureus estaban fuera de control. Al iniciar el uso transducción (adquisición de DNA de bacterias des- de la penicilina a mediados de los años cuarenta truidas por bacteriófagos), la conjugación permite del siglo pasado la situación revirtió por completo la transferencia de DNA entre 2 bacterias vivas sin pues en todos los casos el antibiótico era efectivo y que la bacteria donadora pierda el material donado eliminaba positivamente la infección. Sin embargo, pues el proceso conjugativo implica la replicación a los pocos años se empezaron a detectar casos en del DNA, pasando una copia a la célula receptora y los que el antibiótico ya no surtía efecto, de ma- quedándose la otra en la donadora. De esta forma, nera que hacia 1950 el 40% de las cepas aisladas cuando un plásmido que tiene codificación para en los hospitales eran resistentes a la penicilina y resistencia a uno o varios antibióticos se transfie- 10 años más tarde la cifra llegó al 80%.6 Al per- re por conjugación a otra bacteria, al término del der eficacia la penicilina, se empezaron a utilizar proceso habrá 2 bacterias con el mismo plásmido otros antibióticos recién descubiertos y producidos y las mismas capacidades de resistencia frente a los industrialmente, como la tetraciclina, el cloranfe- antibióticos (figura 3). nicol, la estreptomicina y la eritromicina, que igual que en el caso de la penicilina, tuvieron un debut Vol. 54, N.o 1. Enero-Febrero 2011 23 23 El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos nal, mueren más de 2 millones de personas cada No es exagerado pensar que la año por la misma causa. humanidad se está encaminando a No es exagerado pensar que la humanidad se padecer las infecciones bacterianas está encaminando a padecer las infecciones bacte- como lo hacía antes de que se rianas como lo hacía antes de que se descubrieran descubrieran los antibióticos. los antibióticos. Durante toda la historia del hom- bre hasta la década de 1940, la indefensión fue la característica de quienes resultaban infectados por las bacterias. Quien poseía un sistema inmunológi- de maravilla para poco después repetir la historia de co en buen estado podría esperar sobrevivir y quien la penicilina al encontrar tasas crecientes de casos re- no, difícilmente podría sobrevivir a las infecciones sistentes.7 Y lo mismo siguió sucediendo con los an- bacterianas serias. tibióticos más modernos, hasta llegar a la vancomi- La peste bubónica diezmó la población de Eu- cina y al linezolid. En años recientes se detectaron ropa, África y Asia a mediados del siglo 14. Yersinia los primeros casos clínicos de procesos infecciosos pestis fue la bacteria responsable de este episodio, debidos a S. aureus resistentes a vancomicina8 y a que, si bien no ha sido el único, fue el más devas- linezolid9 y con el tiempo ocurrirá con estos anti- tador en la historia conocida, con alrededor de 60 bióticos lo mismo que con la amplia gama de anti- millones de muertes. Esta bacteria gramnegativa bióticos que les han precedido. está dotada de recursos que la habilitan para invadir La resistencia a los antibióticos en S. aureus y células epiteliales y macrofágicas,11 pasando pre- en muchas otras bacterias se explica principalmente viamente y sin problema la barrera cutánea por la por la presencia de plásmidos que contienen genes mordedura de la pulga, su vector natural. Además en los que se hallan codificadas proteínas que, a tra- despliega un sistema de secreción tipo III12 que le vés de algunos mecanismos fundamentales (figura permite inyectar ciertas sustancias a los macrófa- 4), confieren a las bacterias que los contienen el gos y otros tipos celulares propios del sistema in- fenotipo de resistencia. mune, inactivando así la defensa inmunológica a grado tal que la bacteria prolifera irrestrictamente LA REALIDAD ACTUAL en los ganglios linfáticos, produciendo los bubones Después de sólo 65 años hemos llegado a una si- característicos de la infección. De manera que en el tuación que en nada se parece a la magia que los caso de Y. pestis ni siquiera la integridad del apara- antibióticos representaron para los pacientes infec- to inmunocompetente al momento de la infección tados en los primeros años de la era de los anti- garantiza la eliminación de la bacteria. bióticos. Hoy en día se producen muchas muertes La Organización Mundial de la Salud repor- por infecciones bacterianas que resultan intratables ta entre 1000 y 3000 casos de infección con esta porque los agentes biológicos involucrados son re- bacteria cada año a través de Centros para el Con- sistentes a cuanto antibiótico podría administrarse trol y la Prevención de Enfermedades (CDC), los a los pacientes. Se consigna la estimación conser- cuales, si se diagnostican oportunamente, pueden vadora de 100,000 muertos al año sólo en Esta- tratarse con eficacia con los antibióticos modernos. dos Unidos de América (EUA) por esa causa.10 El Bacterias como Y. pestis y otras igualmente capaci- fenómeno de la resistencia a los antibióticos tiene tadas para invadir y evadir al sistema inmunológico, cobertura mundial y si en EUA, con 300 millones como Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae y Salmo- de habitantes, sucumben más de 100,000 personas nella typhimurium, solamente pueden eliminarse a invisibles enemigos terriblemente facultados para mediante el uso de antibióticos potentes para los librarse de los ataques farmacológicos del hombre, cuales las bacterias infectantes no estén protegidas. en el mundo entero, con más de 6,500 millones de El deterioro de la situación ha sido cada vez habitantes y con una presunta relación proporcio- mayor por el uso creciente de los antibióticos en 24 24 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM  A. Mendoza Medellín ANTIBIÓTICO CROMOSOMA 2 3 1 SITIO BLANCO ACTIVO (RESISTENTE) (RESISTENTE) PLÁSMIDO SITIO BLANCO INACTIVADO INACTIVADO Figura 4. Mecanismos fundamentales de resistencia todo el mundo, no solamente para los propósitos bacteriana a los antibióticos mediada por proteínas codificadas por plásmidos. 1. La proteína es una enzima terapéuticos en la medicina humana, sino que tam- capaz de inactivar al antibiótico (p. ej. b-lactamasa); 2. bién se han utilizado excesivamente en la preven- La proteína es una molécula transportadora que extruye ción y tratamiento de enfermedades infecciosas de al antibiótico de la célula, impidiendo que alcance los animales y en la promoción del crecimiento de al sitio blanco (p. ej. TetA, que transporta tetraciclina éstos. En el año 2008 se utilizaron en EUA alre- hacia fuera de la bacteria), y 3. La proteína realiza la dedor de 25 millones de kilogramos de antibióti- misma función que el sitio blanco pero no es sensible al cos en sus distintas aplicaciones.10 Si consideramos antibiótico (p. ej. dihidrofolato reductasa no sensible a un uso proporcional al número de habitantes en trimetoprima). el resto del mundo, estaríamos hablando de 540 millones de kilogramos de antibióticos, es decir 540,000 toneladas en un solo año. En realidad en se halla inundado de antibióticos, las bacterias que otras partes del mundo no se utilizan las enormes lo pueblen serán las resistentes. Las sensibles sim- cantidades de antibióticos que en EUA se destinan plemente desaparecerán. a la promoción del crecimiento de animales, por lo cual 270,000 toneladas podría ser una cantidad COMENTARIO más cercana a la realidad del uso mundial de anti- La actuación del médico en relación con las infec- bióticos, sin embargo, es una cantidad monumen- ciones en general obedece a lo que se ha denomi- tal. ¿Debe sorprendernos la gravedad que en la ac- nado la “terapia empírica”, que consiste en que, tualidad presenta el fenómeno de la resistencia? No sin haberse realizado previamente un examen de olvidemos el fundamental principio de la selección laboratorio, prescribe uno o más antibióticos para natural: el medio selecciona a los individuos más eliminar a la bacteria invasora. Desde luego que aptos y son éstos los que sobreviven, y si el mundo bajo la óptica del fenómeno de la resistencia a los Vol. 54, N.o 1. Enero-Febrero 2011 25 25  El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibióticos si a la postre resultara que era necesario el antibió- tico y no lo prescribió. Entre las desventajas se en- cuentran fundamentalmente 2: primera, en algu- nos casos no se requiere el antibiótico porque la sintomatología del paciente no se debe a proceso infeccioso, o en caso de que sí lo sea, el proceso es bacteriano autolimitante o no es bacteriana sino viral; y segunda, el antibiótico prescrito no resulta eficaz y el proceso infeccioso continúa con desen- lace incierto. La perspectiva actual del fenómeno de la resis- tencia a los antibióticos es más bien pobre porque en muchos países no han existido políticas restricti- vas y donde las ha habido no han sido eficaces para evitar el abuso de los antibióticos, especialmente en El medio selecciona a los individuos el renglón referente a la promoción del crecimien- más aptos y son éstos los que to de animales. De poco sirven las limitaciones al acceso a los medicamentos antibióticos para el pú- sobreviven, y si el mundo se halla blico en general si se utilizan irrestrictamente para inundado de antibióticos, las facilitar la ganancia de peso de los animales de cría. bacterias que lo pueblen serán las Esto no quiere decir que si se hubieran utilizado resistentes. Las sensibles simplemente estos importantes medicamentos con racionalidad Iván Melenchón desaparecerán. no habría aparecido el fenómeno de la resistencia, pero sin duda en condiciones menos selectivas el tiempo de vida útil de cada antibiótico habría sido antibióticos esta práctica es cuestionable pues lo mucho mayor y la resistencia actual estaría en un ideal sería que en cada caso se tuviera, primero, nivel menor y sería más controlable. la certeza de que se trata de un proceso infeccio- Ahora bien, dada la magnitud del problema, para so bacteriano; segundo, la definición de la identi- su contención habría que pensar en restringir el uso dad de la bacteria causante del proceso infeccioso, de los antibióticos en los distintos ámbitos en que y tercero, el perfil de sensibilidad del agente causal se han utilizado. En lo concerniente al terreno de a diversos antibióticos. Aunque ya existen métodos la medicina humana, los médicos deberían de co- modernos basados en la reacción en cadena de la nocer con alguna profundidad el problema de la re- polimerasa para la identificación de bacterias gram- sistencia a los antibióticos para sensibilizarse y estar positivas y gramnegativas13 y para la determinación en condiciones de modificar su actitud frente al de los antibiogramas,14 la terapia empírica sigue mismo. Uno de los aspectos que influyen en que siendo la práctica estándar que llevan a cabo los el médico prescriba antibióticos aun sabiendo que médicos en su consulta. Desde luego, existen pros no se justifica dicha medicación, es que creen que y contras en esta práctica tradicional.15 Entre las los pacientes esperan que se les prescriban, y con ventajas se encuentran las siguientes: es más proba- tal de no defraudar las expectativas del paciente, y ble que el tratamiento temprano desactive el proceso quizá también con el interés de conservarlo como infeccioso; el prescribir antibióticos puede repre- cliente, incurren una y otra vez en esta práctica. A sentar un beneficio psicológico para el paciente; este propósito el médico debe ser muy cuidadoso aunque la sintomatología sugiera un proceso no pues la percepción de dichas expectativas puede es- bacteriano, existe alguna incertidumbre al respec- tar sujeta a errores importantes, como lo demostró to; el médico se evita la posible demanda judicial un estudio multicéntrico promovido por los CDC, 26 26 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM  A. Mendoza Medellín en el cual se encontró que los médicos que atendie- 3. Quinto informe de la Secretaría de Salud Pública. Capítu- ron pacientes con problemas respiratorios no bac- lo 3. Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud, terianos prescribieron antibióticos porque consi- 2005. 4. Boletín de Práctica Médica Efectiva. Tuberculosis pulmonar. deraron que los pacientes esperaban recibirlos. Sin Diagnóstico y Tratamiento. Instituto Nacional de Salud Pú- embargo, solamente el 30% de dichos pacientes blica. Secretaría de Salud de México. Noviembre 2006. realmente tenía dicha expectativa.16 5. Quiros-Roldán E, Airoldi M, Moretti F, Carosi G. Bases Por otra parte, los médicos bien informados y moleculares de resistencia de Mycobacterium tuberculosis. Rev dispuestos a cambiar su actitud respecto a la pres- Diag Biol. 2001;Vol 50. En línea. 6. Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococ- cripción de los antibióticos, deben enseñar a sus pa- cus aureus. Emerg Infect Dis. 2001;7:178-82. cientes que el uso de los antibióticos no se justifica 7. Plorde J J, Sherris J C. Staphylococcal resistance to antibiot- en muchos casos y que el prescribírselos puede po- ics: origin, measurement, and epidemiology. Ann N Y Acad nerlos en riesgo de sufrir los efectos adversos que Sci. 1974;236:413-34. llegan a producir estas sustancias. Las alteraciones 8. Weigel LM, Clewell DB, Gill SR y col. Genetic analysis of a derivadas de la administración de antibióticos en high-level vancomycin-resistant isolate of Staphylococcus aureus. Science. 2003;302:1569-71. los ecosistemas microbianos del organismo huma- 9. Sánchez M, de la Torre MA, Morales G, et al. Clinical out- no pueden resultar en la eliminación de microor- break of linezolid-resistant Staphylococcus aureus in an in- ganismos benéficos que de manera natural limitan tensive care unit. JAMA. 2010;303:2260-4. la proliferación de otros potencialmente lesivos. 10. Dorit RL. Routes of resistance. Amer Scient. 2009;97:20-7. Por ejemplo, se ha documentado el desarrollo de 11. Cowan C, Jones HA, Kaya YK, Perry RD, Straley SC. In- vasion of epithelial cells by Yersinia pestis: evidence for a Y. Clostridium difficile en el intestino por la adminis- pestis-specific invasin. Infect Immun. 2000;68:4523-30. tración de antibióticos y al proliferar esta bacte- 12. Viboud GI, Bliska JB. Yersinia outer proteins: role in mod- ria, produce toxinas responsables de efectos como la ulation of host cell signaling responses and pathogenesis. diarrea, acalambramiento abdominal y colitis.17 Otro Annu Rev Microbiol. 2005;59: 69.89. caso importante es el de la candidiasis vaginal que 13. Klasschik S, Lehmann LE, Raadts A, Book M, Hoeft A, Stu- puede resultar de la administración de antibióticos.18 ber F. Real-time PCR for detection of gram-positive and gram- negative bacteria. J Clin Microbiol. 2002;40:4304-7. En personas sensibles pueden presentarse afecciones 14. Rolain JM, Mallet MN, Fournier PE, Raoult D. Real-time hepáticas como hipoprotrombinemia por uso de PCR for universal antibiotic-susceptibility testing. J Anti- cefalosporinas, inhibición de la conjugación de la microb Chemother. 2004;54:538-41. bilirrubina indirecta por uso de rifampicina y ácido 15. Smith D L, Laxminarayan R. Human interventions on the fusídico, colestasis intrahepática por uso de macró- evolution of host-bacterium interactions. En: Baquero F, Nombela C, Cassell GH, Gutiérrez-Fuentes JA (Eds). Evo- lidos, penicilinas y ácido clavulánuico, etc.19 Final- lutionary Biology of Bacterial and Fungal Pathogens. ASM mente, existen datos sugerentes de que el uso de Press, Washington, D. C. 2008: 51-62. antibióticos guarda relación con la presentación de 16. Ong S, Nakase J, Moran GJ, Karras DJ, Kuehnert MJ, Ta- cáncer de próstata, mama, colon y pulmón.20 lan DA. Antibiotic use for emergency department patients Este tipo de información puede ayudar a sopor- with upper respiratory infections: prescribing practices, pa- tar frente al paciente la decisión del médico de no tient expectations, and patient satisfaction. Ann Emerg Med. 2007;50:213-20. prescribir antibióticos cuando no es necesario. Este 17. Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. New Engl J Med. cambio de actitud ayudaría a muchos pacientes que 2002;346:334-9. verdaderamente necesitan estos medicamentos en 18. Pirotta MV, Garland SM. Genital Candida species detec- un tiempo considerados casi mágicos. ted in samples from women in Melbourne, Australia, befo- re and after treatment with Antibiotics. J Clin Microbiol. 2006; 44:3213-7. Referencias bibliográficas 19. Westphal JF, Vetter D, Brogard JM. Hepatic side-effects of 1. Drake JW, Charlesworth D, Crow FC. Rates of spontaneous antibiotics. J Antimicrob Chemother. 1994;33:387-401. mutation. Genetics. 1998;148:1667-86. 20. 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