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22/09/2022 Pr. MAHINC UE1 Agent Infectieux JACQUET Nina HABAUZIT Amélie CANDIDOSES DES MUQUEUSES ET MYCOSES PROFONDES I. Rappels de mycologie 1. Caractéristiques générales des champignons - Règne des Fungi Organismes eucaryotes (membrane nucléaire donc beaucoup plus difficiles de les traiter que...

22/09/2022 Pr. MAHINC UE1 Agent Infectieux JACQUET Nina HABAUZIT Amélie CANDIDOSES DES MUQUEUSES ET MYCOSES PROFONDES I. Rappels de mycologie 1. Caractéristiques générales des champignons - Règne des Fungi Organismes eucaryotes (membrane nucléaire donc beaucoup plus difficiles de les traiter que les bactéries) Dépourvus de chlorophylle : ne font pas parti du règne végétal Constitués par un système complexe de filaments = mycélium (ou thalle) Reproduction essentiellement asexuée +++, parfois sexuée (base de la classification scientifique, taxonomie complexe) Les infections fongiques ne touchent pas uniquement les immunodéprimés. Il faut y penser chez tous les patients présentant les signes cliniques (fièvre résistante aux antibiotiques +++) Classification très importante Rappel microbiote et mycobiote : - Microbiote : germes bactériens qui composent la flore normale (intestin, cutanée, vaginale…) Mycobiote : moins connu, étudié recemment. Grandes variabilités d’un individu à l’autre et même au sein d’un individu en fonction du temps • Levures +++ • Champignons filamentaux comme le Penicillium • Equilibre fragile entre les deux : dysbiose Page 1/25 II. Champignons filamenteux Champignons filamenteux Généralités Dermatophytes - Jamais saprophytes - Relativement bénins, superficiels - Touchent tout le monde - Toujours pathogènes lorsqu’ils rentrent en contact avec la peau ou les phanères = strictement kératinophiles Exceptionnellement, ils peuvent envahir les tissus profonds si perturbation prolongée de l’immunité cellulaire : Maladie dermatophytique - Moisissures - Champignons de l’environnement (air, sol, plantes…) Normalement non pathogènes, ils le deviennent en cas d’immunodépression ou de destruction importante de la barrière cutanée (brûlures, traumatismes…) ou digestive = opportunistes - Responsables de mycoses profondes, graves - Contamination par inhalation +++, inoculation, ingestion - Genres les plus fréquemment impliqués : Aspergillus (fumigatus), Fusarium sp., Mucor (très pathogène chez les patients immunodéprimés) - Penicillium présent sur la plupart des fromages bleus, jamais pathogène - Zygomycètes : très pathogènes Tous peuvent devenir pathogènes chez un sujet atteint d’immunodépression profonde ou prolongée ou avec de gros traumatismes Morphologie très variable qui est à la base de leur identification - Dimorphiques - Deux formes : levures chez les patients et filaments dans la nature (ou en culture). C’est ce qu’on appelle aussi les champignons exotiques (ex : histoplasma capsulatum). On les trouve sur tous les autres continents que l’Europe (rares en France, exclusivement chez les patients qui ont voyagé) En général, toujours pathogènes avec des tableaux variables en fonction de l’état immunitaire. Ces tableaux ressemblent toujours à ceux de la tuberculose. III. Levures Généralités - Levures 80% des espèces que l’on rencontre en épidémiologie est le genre Candida Champignons unicellulaires, 2 à 10 μm (plus gros qu’une bactérie) De forme arrondie Cosmopolites (se retrouvent dans l’environnement et chez la plupart des êtres vivants) Elles se reproduisent par bourgeonnement Elles sont présentes dans l’eau et l’alimentation et chez la plupart des êtres vivants Chez l’homme, de nombreuses espèces du genre Candida peuvent être saprophytes des muqueuses et quelquefois de la peau (Exception du Candida albicans : quand il se trouve sur la peau saine, il est pathogène) La contamination est essentiellement ENDOGÈNE, les levures saprophytes du patient deviennent pathogènes, on se contamine avec nos propres souches Transmission manuportée rare Page 2/25 SAPROPHYTE Muqueuses digestive et vaginale Candida albicans NON SAPROPHYTE Non saprophyte de la peau (donc pathogène si on la retrouve sur la peau) Muqueuses digestive et vaginale Candida glabatra Muqueuse et Peau saine Candida tropicalis Candida parapsilosis Peau saine (1ère levure avec laquelle on se colonise bébé) Cryptococcus neoformans Environnement TOUJOURS PATHOGENE IV. Candidoses Notion de terrains : facteurs favorisants des candidoses superficielles et profondes en passant du saprophytisme à la pathogénicité. Les candidoses muqueuses sont des infections opportunistes Ce sont tous les facteurs à l’origine d’un déséquilibre local ou général permettant la prolifération des levures et le passage du saprophytisme à la pathogénicité : Facteurs Facteurs physiologiques Facteurs locaux Facteurs endocriniens et hormonaux Maladies malignes et déficits immunitaires Facteurs iatrogènes - Âges extrêmes de la vie (nouveau-né, personnes âgées) - Macération (patients obèses dans leurs plis) Traumatisme (plaies) Prothèse dentaire Diabète Grossesse Contraception (orale) VIH/SIDA Neutropénie Cancer Hémopathies malignes Antibiothérapies à large spectre (détruisent toute la flore bactérienne protectrice, point de départ digestif) Corticoïdes (immunodépresseurs) Immunosuppresseurs Matériels étrangers : cathéters, sondes, prothèses Chirurgies digestive et cardiaque (où se trouve la majorité des levures) Cancer ORL traité par radiothérapie - Surtout pour les Candidoses muqueuses et cutanées Candidoses muqueuses et profondes 1. Candidoses des muqueuses La gravité des lésions dépendant des facteurs favorisant et de l’état immunitaire du patient. Toutes les espèces de Candida peuvent être impliquées dans les atteintes oropharyngés ou digestives. - Candida albicans (la plus fréquente) dans les atteintes oropharyngées - C. albicans et C. glabrata dans les atteintes urogénitales. Page 3/25 a. Candidose du tube digestif Atteinte possible sur toute la hauteur du tube digestif. Aspect clinique : Muqueuse érythémateuse et recouverte d’un enduit blanc (lésion blanchâtre non hémorragique, non érosive). Il n’y a pas d’érosion de la muqueuse dans les formes habituelles bénignes. Candidose du tube digestif Muguet buccal : - La plus classique et la plus bénigne - Muqueuse érythémateuse avec enduit blanchâtre sur la langue, le voile du palais, l’intérieur des joues et une langue crépie - Peu douloureux avec un goût métallique et une sècheresse buccale - Peu parfois donner une dysphagie dans les formes étendues Perlèche : Tableau classique - Souvent associé au muguet buccal Lésions érosives et douloureuses de la commissure des lèvres Souvent bilatérale Gênant l’ouverture de la bouche A traiter car peut empêcher les personnes âgées à s’alimenter correctement Diarrhées post-antibiotiques : - Les ATB large spectre détruisent les bactéries 🡪 prolifération des levures Tableau dans l’immunodépression (SIDA++) - Plus grave et plus récidivante Forme chronique ou récidivante Atteinte de l’œsophage, et par extension, tout le tube digestif Dysphagie + douleurs rétro-sternales très invalidantes Dans le SIDA, il y a des candidoses muqueuses chroniques qui perturbent la défense des muqueuses, donc quasiment tous les candidats atteints du SIDA, au début de la maladie, ont des grosses candidoses. Page 4/25 b. Candidoses génitales Atteintes génitales : Muqueuse inflammatoire recouverte de dépôts blanchâtres. - Candidoses génitales Vulvo-vaginite : pathologie extrêmement fréquente (80%) chez la femme en période d’activité génitale +++ (phénomènes hormonaux donc accentué pendant la grossesse) Caractérisée par un prurit vulvo-vaginal +++, œdème vulvaire, leucorrhées blanches épaisses et dyspareunie (douleur lors des rapports) Femmes +++ Hommes Toujours faire un prélèvement avant de traiter (pour connaitre l’espèce et sa sensibilité aux antifongiques et traiter le partenaire uniquement si candidose avérée) - Récidives chez 5-10% des femmes : sensibilité accrue Dans les vaginites récidivantes : • Vérifier le portage intestinal (contamination de voisinage fréquente, quantification des Candida dans une selle) • Éliminer un diabète • Insister sur les règles d’hygiène : pas de toilette abusive, pas de savon acide, pas de vêtements serrés. Éviter les tampons, les sous-vêtements en tissu synthétique. - Attention aux « fausses » récidives et à l’automédication (ovules azolées) qui peuvent rendre les souches résistantes et rendre les candidoses impossibles à traiter - Relativement rare - Balanite avec muqueuse œdématiée et enduit blanchâtre, parfois vésicules et prurit Facteurs de risque : diabète et infection de la partenaire /!\ Dans la mesure où l’on est porteur dans nos muqueuses on ne considère pas que c’est une IST. Dans les candidoses muqueuses : la gravité et la chronicité des lésions dépendent du ou des facteurs favorisants en cause. Ex : La candidose vaginale de la grossesse ou le muguet buccal du nouveau-né sont bénins alors que la candidose buccale ou l’œsophagite dans le sida sont des candidoses graves et souvent résistantes aux traitements. c. Diagnostic des candidoses des muqueuses Examen mycologique : - Écouvillonnage des lésions et mise en évidence des levures dans les prélèvements (buccaux, vaginaux). Pour la bouche, il est préférable de réaliser un lavage avec 10 ml de sérum physiologique, ce qui permet de réaliser une numération des levures = quantification importante car on en possède naturellement. - Examen direct (examen mycologique) : Prélèvement entre lame et lamelle à l’état frais et observation au microscope : présence de levures et/ou de pseudofilaments = signe de virulence qui permet l’adhésion aux tissus. - Cultures : Identification des espèces en cause, si elles forment des pseudofilaments (signe d’agressivité, stade pathogène) - Pas de sérologie Page 5/25 2. Candidoses profondes (surtout chez les personnes hospitalisées) Tableaux cliniques Atteintes sévères essentiellement favorisées par le SIDA ou par chimiothérapies abrasives du tube digestif : - Candidoses buccales chroniques et étendues Candidoses digestives graves - - - Candidoses urinaires - - Œsophagite avec dysphagie majeure Colite parfois associée à des ulcérations Compliqué d’hémorragies ou de perforations œsophagiennes si on laisse trop traîner Diagnostic difficile à affirmer car : • Leucocyturie inconstante • Contamination des urines par des levures génitales (du fait de la proximité des orifices) • Problème des sondes à demeure sur lesquelles les levures adhèrent et se multiplient (biofilm) => Résultats des cultures difficiles à interpréter Tableau de cystite (dysurie, pollakiurie, BAM) ou de pyélonéphrite (fièvre, frissons, douleurs lombaires) : /!\ Symptômes non différenciables d’une infection urinaire bactérienne Complication : candidose rénale ou invasive Une candidurie peut être liée à une candidémie : ● 1-10% des candiduries donnent des candidémies ● 46-80% des candidémies s’accompagnent de candiduries ● Quand on trouve un candida dans les urines, il faut connaître le point de départ Conduites à tenir à adapter en fonction de l’existence ou non des signes cliniques et/ou d’une baisse de l’immunité Traitements : • • Dépend des signes cliniques ou non, et de l’état immunitaire du patient Enlever la sonde et la changer a. Candidémies et candidoses systémiques Fongémie : Présence de levures dans le sang. Candidémie : Présence de levures du genre Candida dans le sang. Candidose profonde ou invasive : Présence de Candida dans un site normalement stérile. Candidose disséminée : Localisations secondaires dans les suites d’une candidémie avec présence de levures dans au moins deux sites normalement stériles (peut toucher tous les organes). - Fréquence en constante augmentation : moins que les bactériémies mais mortalité plus importante (30-40% à 1 mois du diagnostic) - Les malades s’infectent le plus souvent avec leurs propres levures en présence de facteurs qui facilitent le passage du saprophytisme à la colonisation puis à l’infection. - Les facteurs favorisants sont multiples : - Locaux : Altération de la peau (présence de sondes, de cathéters, brûlures) ou des muqueuses (chimiothérapie, ATB large spectre) favorisant la prolifération fongique Généraux : Baisse de l’immunité : chimiothérapie anticancéreuse, immunosuppresseurs, corticoïdes, neutropénie profonde et prolongée, réanimation… Autres : Chirurgies digestive ou cardiaque, prothèses cardiaques, alimentation parentérale, facteurs de prématurité… Page 6/25 Physiopathologie : 1. Colonisation préalable 2. Adhésion à l'épithélium digestif ou cutanée 3. Filamentation, passage tissulaire puis vasculaire 4. Candidémie 5. Dissémination fongique Clinique d’une candidose invasive : Candidémie : Tableau le plus fréquent en post-chirurgie et chez les patients immunodéprimés - Pas de symptôme spécifique : fièvre résistant aux antibiotiques, AEG, frissons, défaillance multi viscérale, choc septique - Dissémination cutanée qui est un signe de mauvais pronostic (papules, pustules…) plus fréquente chez les malades immunodéprimés et/ou si C.tropicalis - Portes d’entrée : Endogène à partir d’un site colonisé +++ ou exogène (manuportée ou inoculation directe chez les toxicomans) plus rare. Pour tout patient qui a une candidémie, on doit lui faire un bilan d’extension qui va comporter une ETT, recherche endocardite, fond d’œil pour lui rechercher une choriorétinite (fréquent et diagnostic difficile) et possible thrombus vasculaire et abcès profond (forme une niche fermée à levure peut sensible aux AFG). Candidose hépato-splénique : - Mauvais pronostic car souvent de diagnostic tardif : Hémocultures négatives, marqueurs antigéniques peu sensibles Terrain : Malade leucémique en rémission b. Diagnostic des candidoses invasives Il est essentiel de connaitre la porte d’entrée et le statut de colonisation du patient. Diagnostic direct - Digestifs : Bouche, œsophage, biopsie colique (en 2nd intention car invasif) Urines : Très souvent positives même en l’absence d’infection !! Car contamination cutanée, vaginale … présence de sondes qui faussent les résultats => interprétation très difficile Hémocultures : Permettent un diagnostic de certitude mais très souvent faux négatifs (50%) → répéter les prélèvements • Les charges fongiques sont beaucoup plus faibles que les bactéries, clairance très rapide dans les urines, circulation par pic donc si hémoculture au mauvais moment on peut passer à côté • Une seule HC positive suffit au diagnostic. Des HC négatives n’éliminent pas le diagnostic. • Rechercher surtout des points d’entrée en effectuant des prélèvements superficiels : urines, selles, lésions cutanées… - Biopsies si lésion systématisée : Peau, foie, os… Prélèvements Résultats Examen direct Cultures - Établit le diagnostic si prélèvements profonds positif (car normalement stérile) Sur un autres prélèvements : à interpréter en fonction de la quantité de pseudofilaments si prélèvement de pseudomycélium - Prélèvement ensemencé sur des milieux mycologiques : indispensables ! Gélose de Sabouraud est la seule gélose utilisée pour faire pousser les levures Permet d’identifier les levures responsables Permet de tester leur sensibilité aux antifongiques - Page 7/25 DIAGNOSTIC INDIRECT Généralités - Permet un diagnostic présomptif à l’aide de biomarqueurs - Met en évidence la présence d’antigènes circulants de Candida par Technique ELISA très sensible et spécifique Bon argument diagnostique d’une candidose profonde et bon moyen pour suivre l’évolution sous traitement mais se négative rapidement /!\ Existe uniquement pour Aspergillus et Candida - Antigénémie Sérologie - Met en évidence les anticorps, permet d’avoir un argument d’orientation si valeur élevée d’Ac mais ce n’est pas une preuve de candidose profonde Comme on est tous colonisé par du Candida, certains patients colonisés vont développer des Ac sans pour autant être malade Si positive : infection à Candida mais on ne sait pas si elle est profonde (pathologique) ou superficielle (saprophyte) → quantification Inutile de faire une sérologie chez un patient immunodéprimé Associer systématiquement sérologie + antigénémie → Car balance biologique entre les 2 techniques (Ag + / séro –, puis Ag + / séro+, puis Ag – / séro +) au cours de l’infection. Association sérologie + antigénémie → Car le statut immunitaire des malades peut être très variable quel que soit le type de patients considérés - (Si diagnostic précoce, il est possible de ne détecter que les Ag. S’il est tardif, on détectera plutôt les Ac. Du coup on associe les deux méthodes) V. Les autres mycoses 1. La cryptococcose Infection rare mais à connaitre. a. L’agent pathogène : Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans Morphologie - Épidémiologie - - Levure de l’environnement toujours pathogène (chez les immunodéprimés comme les immunocompétents) Ronde avec 2 petits bourgeonnements (oreille de Mickey) Capsulée (elle contient beaucoup de facteurs de virulence) Mise en évidence par l’encre de Chine Cryptococcus neoformans : seul espèce du genre Cryptococcus qui est pathogène (capacité à pousser à 37°C) Levure cosmopolite, très répandue dans l’environnement (saprophyte chez l’oiseau) Les animaux (vache, chien, chat…) peuvent être porteurs sains ou malades mais il n’y a pas de transmission de l’animal à l’homme Contamination par voie aérienne par inhalation des spores L’espèce comporte 2 variétés : • Cryptococcus neoformans var. neoformans : Réservoir = fientes de pigeons et d’autres oiseaux, 2 sérotypes : A et D, Amérique et Europe • Cryptococcus neoformans var. gatii : isolé en Australie à partir de différentes espèces d’eucalyptus, 2 sérotypes : B et C, zones tropicales et subtropicales On ne peut pas différencier les deux variétés au microscope ou en culture car elles ont les mêmes caractéristiques morphologiques Elles entrainent la même pathogénicité : Cryptococcus neoformans très pathogène Page 8/25 b. Pathogénicité et facteurs favorisants La capsule constitue le principal facteur de virulence +++ : - Sa taille empêche la phagocytose par les macrophages et polynucléaires - Sa constitution inhibe la production d'Ac spécifiques => PAS DE SEROLOGIE DANS LA CRYPTOCOCCOSE Facteurs favorisants : - SIDA +++ : 90% des cas actuels surviennent dans ce contexte = déficit de l’immunité des LT - Diabète, hémopathies malignes (Hodgkin, lymphomes et LLC), corticothérapie, immunosuppresseurs Attention, cas authentiques de cryptococcoses sans facteur de risque identifié (sans sida, sans immunodépression…) c. Clinique : Tropisme cérébro-méningé Clinique - Infestation Cryptococcose cérébrale Rares inoculations cutanées traumatiques, responsables de cryptococcoses localisées, cutanées ou sous-cutanées - Dans la grande majorité des cas : • Inhalation de spores + Localisation primitive pulmonaire • Généralement asymptomatique • Parfois tableau pseudo-grippal, toux ou pneumopathie - Évolution : • Fibrose localisée ou abcès pulmonaire • Le plus souvent, dissémination par voie sanguine et localisation cérébrale - Méningo-encéphalite aiguë ou subaiguë : céphalées, vomissements, nuque raide - Quelquefois, tableau de tumeur avec signes d’hypertension intracrânienne - Au cours du SIDA, les symptômes peuvent être très discrets : céphalées à bas bruit, (céphalées chez un patient qui a le sida : première chose à éliminer = cryptococcose) - Évolution : • Jamais de guérison spontanée, l’évolution est mortelle sans traitement • Dissémination possible : Sang, peau, os, cœur… Cryptococcose cutanée, osseuse... Cryptoccocose cérébrale Cryptoccocose cutanée : Papules inflammatoires rouges très douloureuses Page 9/25 d. Diagnostic Diagnostic Direct - Indirect - Mise en évidence de la levure dans les prélèvements (LCR par ponction lombaire +++) et/ou biopsies selon le tableau clinique Encre de Chine ++ : Mise en évidence de la capsule Culture sur milieu de Sabouraud : Colonies muqueuses Systématique sur la ponction lombaire Recherche d’antigènes circulants ++ dans le sang, LCR, urines : Test très sensible et très spécifique, indispensable au diagnostic VPP = 100% donc si positif on est sûr que c’est une cryptococcose Pas de sérologie ! (car le cryptococcoque inhibe la production d’Ac) PAS DE PCR : Car la PCR est moins sensible que l’antigénémie, plus coûteuse et plus longue Bilan : Cryptococcus = levure encapsulée toujours pathogène 2. Aspergillose (champignon filamenteux) a. Agent pathogène : Aspergillus fumigatus - Le plus fréquent et le plus pathogène. - Champignon filamenteux du groupe des moisissures (vrai filament fongique ≠ pseudofilament des levures). - La morphologie des Aspergillus : caractérisée par les « têtes aspergillaires » en forme d’éventail, qui est l’organe de reproduction et libère des spores dans l’environnement. Filaments 🡪 Tête aspergillaire 🡪 Spores b. Épidémiologie Moisissure de l’environnement : air, sol, feuilles mortes, foin, poussières, aliments… On en retrouve absolument partout ! On en respire tous les jours => contamination par inhalation+++, plus rarement ingestion ou traumatisme. Cosmopolite : Sa fréquence varie avec le climat, journée de grand vent, aime bien le sec (+++ été) Champignon opportuniste : Sa pathogénicité est fonction du terrain → rôle +++ des facteurs favorisants - Aspergillose Pulmonaire Invasive (API) si neutropénie +++ (la pathologie des patients d’hématologie), corticoïdes, immunosuppresseurs, COVID sévère (corticothérapie haute dose chez ces patients en réanimation pour soigner le covid ouvre une porte aux infections à l’Aspergillus) - Grippes sévères (mécanismes différents) - Asthme si allergie (respiration régulière d’aspergillus = asthma Aspergillus) - ABPA = aspergillose bronchopulmonaire allergique si mucoviscidose - Aspergillome si ATCD de cavité pulmonaire Page 10/25 → Globalement, dangereuse dans toutes les maladies qui touchent l’arbre bronchique (BPCO, dilatation excessive des bronches qui empêche l’ascenseur bronchique de fonctionner normalement → Formation de niches aspergillaires qui séviront lors d’une immunodépression). Les facteurs favorisants conditionnent le tableau clinique. c. Tableaux cliniques Retenir : Tableaux cliniques différents en fonction des terrains (reste difficile de classer les patients). Aspergilloses pulmonaires Types Aspergillome (à connaitre) - Aspergillose pulmonaire invasive (API) +++ - Allergiques : Exposition massive à un champignon, ne font pas partie des mycoses profondes Asthme : Professionnel par contact avec les spores (grains, foins…) Alvéolite allergique extrinsèque : Pathologie du poumon du fermier ABPA : Aspergillose bronchopulmonaire allergique (réactions d’hypersensibilité dues à une colonisation chronique) sur asthmes anciens ou muscoviscidose Bronchite aspergillaire Cavité pulmonaire préexistante Fébricule, toux, hémoptysies ou asymptomatique Radio : Image en grelot (bien rond) Complications : Surinfections, hémorragies TTT : Essentiellement chirurgical, +/- antifongique La plus grave Immunodépression : Neutropénie profonde et prolongée (< 500 neutrophiles/mm3 pendant plus de 10 jours) ou agranulocytose (<100 neutro/mm3) Caractérisée par l’envahissement des tissus par les filaments (ils traversent les bronches et les vaisseaux, à l’inverse des autres aspergilloses) Clinique peu évocatrice, fièvre résistante aux ATB, toux, douleurs rétro sternales, hémoptysies (signe pathognomonique) … Radio : Non spécifique, parfois normale au début, plus évocatrice si présence d’une excavation, elle n’est pas un bon moyen de diagnostic pour les aspergilloses invasives Scanner : Image de halo +++ avec un flou circulaire autour très spécifique, en début d’infection, précoce et fugace Typique d’infection à Aspergillus mais aussi à champignons filamenteux 10-20 jours : Signe du croissant gazeux caractéristique de la sortie d’aplasie. Recrutement de polynucléaires sur la lésion qui forment ce croissant gazeux Page 11/25 Aspergilloses extra-pulmonaires - Sinusites : Aspergilome sinusien, souvent unilatéral, origine dentaire fréquente (risque API chez le patient immunodéprimé) Portes d’entrée - Otites (aspergillus niger ++) appelées aussi « l’oreille des piscines », surtout l’été - Oculaire (post-traumatique : kératites, choriorétinites) - Viscérales par dissémination ou chirurgie d. Diagnostic des aspergilloses Diagnostic - Généralités - Diagnostic direct : Examen mycologique - Diagnostic indirect - Importance du terrain : Allergie, BPCO, tuberculose, séquelles de lésions pulmonaires, immunodépression Radio et scanner : Aspects évocateurs en première intention Examens complémentaires : Prélèvement : Biologie LBA si on a des signes pulmonaires et si le patient le supporte), sécrétions, pus, biopsies… /!\ Prélèvement envoyé au labo de mycologie (≠ bactériologie car ce n’est pas la même gélose qui est utilisée) Prélèvements : LBA, sécrétions, pus, biopsies… Recherche de filaments fongiques à l’examen direct +++ Mise en culture sur milieu de Sabouraud : en 3 à 4 jours, pousses d’Aspergillus sp. (A.fumigatus +++ : vert poudreux) Sérologie : • Toujours positive dans les allergies et les aspergilloses • Dans les API, on observe quelquefois une séroconversion qui est primordiale pour le diagnostic Recherche d’antigènes (sang et LBA) +++ dans les aspergilloses invasives uniquement • Antigène Galactomannane : Sur tous les bons de prescription. Sucres qui composent la surface du champignon, détectables au niveau du compartiment sanguin si aspergillose invasive. Cependant pas spécifique à l’Aspergillus (Pénicillium peut positiver le test) mais marqueur parfois plus précoce que la culture. L’augmentation régulière du taux d’antigènes est très évocatrice d’une aspergillose invasive même si le titre n’est pas très élevé : cinétique importante Attention aux faux positifs : Alimentation, antibiotiques… Chez les malades à risques demander systématiquement sérologie + antigénémie en surveillance (même si aucun signe clinique) Fumigatus = verre fumé (d’où sa couleur vert bouteille en culture) Forme de casque très caractéristique de la tête d’A.fumigatus Photo de filaments mycéliens de type aspergillaire que l’on peut voir à l’examen direct (LBA) Page 12/25 3. Zygomycoses Infections dues à des champignons redoutables du groupe des Zygomycètes (voir la classification au début du cours). Encore souvent appelées : MUCORMYCOSES a. Caractères morphologiques et culturaux des zygomycètes Zygomycoses - Mycélium végétatif : Filaments larges (5 à 15 μ), à bords non parallèles, peu cloisonnés • - Champignons « inférieurs » (à l’opposé de l’Aspergillus fumigatus : filaments fins (3 à 5 μ) réguliers et septés, bords parallèles) Têtes en forme de vésicules appelées « sporocystes » : libération de tous les spores Reproduction : asexuée par des endospores (1 à 8 μ de diamètre) contenues dans les sporocystes, sexuée par des zygospores Principaux genres (à retenir pour l’hôpital) : Mucor, Rhizopus, Lichtheimia, de nombreuses espèces peuvent être impliquées Croissance généralement rapide (3 à 4 j), envahissante. La hauteur des filaments aériens peut atteindre 1.5 cm (très long et aérien, comme une barbe à papa) (A. corymbifera) Tête de mucormycose en forme de boule bien fermée Caractères morphologiques et culturaux Tomate envahie de mucorale Boite de pétrie avec apparition de nombreux points noirs Page 13/25 b. Rôle pathogène Responsable de pathologies graves, en constante augmentation Très mauvais pronostic, mortalité +++ due au retard de diagnostic. L’incidence est en constante augmentation. Terrain du malade : Immunodéprimé +++ Pouvoir pathogène du champignon : Progresse très vite Résistance aux traitements : Peu de médicaments efficaces (sauf Amphotéricine B) Reproduction par endospores Filaments larges et non septés Contamination par : - Voie aérienne : Inhalation - Voie cutanée : Traumatisme (brûlures, fractures ouvertes, AVP avec croûte qui nécrose…) - Voie digestive : Alimentation L’infection est secondaire à une absence ou à une diminution des défenses locales ou générales permettant la pénétration et la survie des spores dans l’organisme : - Diabète (mucormycose au niveau ORL) : donne des lésions nécrotiques Neutropénie Polytraumatisme, fractures ouvertes, brûlures étendues… Altération des muqueuses digestives Dissémination liée au fort tropisme vasculaire : Angio-invasion rapide, lésions nécrotiques, hémorragiques qui évoluent à une vitesse presque à vue d’œil Page 14/25 c. Clinique Clinique Mucormycose rhinocérébrale : Pathologies classiques - Diabète non ou mal équilibré - Rôle joué par la glycémie et surtout l’acidocétose - (↑ la germination des spores et la croissance du champignon tout en diminuant l’activité des polynucléaires) Mucormycose cutanée : Polytraumatisés (accidents de la voie publique ++) ou brûlés Mucormycose gastro-intestinale : (enfants dénutris en Afrique ++) - Atteintes pulmonaires et disséminées (cerveau, os, peau…) très proches cliniquement des aspergilloses - Actuellement au 3ème rang des infections fongiques chez ces patients - Restent rares mais le nombre de cas augmente régulièrement - En pathologie fongique chez l’immunodéprimé, penser à Candida, à l’Aspergillus et à la Mucormycose Mucormycoses rhinocérébrales Mucormycoses et immunodépression - Évolution en 3 semaines - NB : Devant une plaie nécrotique, il faut penser aux champignons (Accident voie publique +++) - L’unique TTT est l’imputation. Le traitement par antifongique n’est pas possible à cause de la nécrose Mucormycose cutanée Page 15/25 d. Diagnostic Il repose exclusivement sur la mise en évidence du champignon dans les prélèvements. Examen direct +++ : Montrant des filaments larges et peu septés Dès cette étape, on peut suspecter une infection à mucorale et mettre en route un traitement adapté. La survie dépend de la précocité du traitement par un AFG efficace. Culture mycologique : Identification et antifongigramme Biopsie et examen anatomopathologique Actuellement, pas de tests disponibles pour la sérologie ni pour la recherche d’antigènes circulants. PCR possible. Examen direct de zygomycose : filaments larges et non septés (Pneumocystose non abordée car exclusivement pulmonaire). Page 16/25 VI. Traitement des infections fongiques 1. Traitement des Candidoses Dépend : - De l’espèce de Candida en cause (le fluconazole n’est pas indiqué pour le traitement des infections à C.krusei et C.glabrata qui ont respectivement une résistance partielle et totale naturelle) - Du terrain : Chirurgie, immunodépression… Candidoses buccales simples Candidoses vaginales simple Candidoses vaginales récidivantes Candidoses muqueuses - Topiques en gel, suspension… - Miconazole (Daktarin®), Amphotéricine B (Fungizone®), Nystatine (Mycostatine®) - Chez le patient immunodéprimé : Traitement systémique (Fluconazole oral souvent nécessaire) - Ovules gynécologiques +/- gel : - Tioconazole (Trosyd®), Isoconazole (Fazol®), Econazole (Pevaryl®) … - (> 4 à 6 épisodes / an) - Envisager un traitement systémique (Beagyne®) + mesures de prévention (cf. cas cliniques) Produits principaux Indications Candidoses profondes - Echinocandines (Cancidas®) en 1ère intention et/ou avant l’identification de l’espèce (marche sur toutes les levures et certaines moisissures) - Si souche sensible : désescalade vers le Fluconazole (Triflucan®), Amphotéricine B (fungizone®) - Si patient fragile ou tableau compliqué ou levure peu sensible au Fluconazole : Caspofungine - Si tableau non compliqué et levure sensible : Fluconazole Durée du traitement - 3 semaines minimum (au moins 2 semaines après la dernière hémoculture positive) 2. Traitements des Cryptococcoses Cryptoc occoses - Fungizone® (1 mg/kg/j) + Ancotil ® (5-FC) pendant 15 jours Produits principaux (Prophylaxie secondaire par Triflucan si immunodépression) - Triflucan ® : 800 mg à J1 puis 400 mg/j 🡺 En 1ère intention si Fungizone contre-indiquée (Insuff.rénale) Page 17/25 3. Traitements des Aspergilloses Aspergilloses - Traiter dès la suspicion, en pratique après 72 h de fièvre ne cédant pas à une antibiothérapie à doses adaptées - Antifongiques disponibles : • API Voriconazole (VFEND®) : 6 mg/kg x2 à J1, puis 4 mg/kgx2/j (1er antifongique à prescrire dans une Aspergillose), TTT long (plusieurs semaines/mois) • Amphotéricine B : 1 mg/kg/j ou AmBisome : 2 à 3 mg/kg/j • Caspofungine : 70 mg à J1 puis 50 mg/j • Posaconazole : 400 mg x2/j - Le traitement doit être poursuivi plusieurs semaines (ou mois) et repris à chaque cure de chimiothérapie Retenir : - Levure 🡪 Echinocandine (classe de médicaments antifongiques inhibant la synthèse des β-glucanes de la paroi cellulaire du champignon) dont la capsofungine et la micafungine - Moisissure 🡪 Voriconazole (toxicité hépatique, rénale, oculaire) ou son cousin de dernière génération, l’Isavuconazole (même activité mais nécessite aucun suivie thérapeutique pharmacologique) Aspergillome - Chirurgie si possible car les AFG pénètrent très mal dans les lésions - Antifongiques utilisables : Itraconazole ou Voriconazole per os - Le traitement n’est pas systématique ABPA Prévention des API - On associe généralement une corticothérapie à des antifongiques (Itraconazole) pendant des durées limitées en fonction de l’importance des signes cliniques - Chambres stériles pendant la période d’aplasie Surveillance de l’environnement : Éviction des fleurs et plantes en pots Surveillance de la nourriture : Pas de fromage, pas d’épices, pas de tabac, pas de café, pas de thé… Surveillance de l’air et des surfaces : Contrôle des installations de traitement d’air, prélèvements mycologiques d’air et de surface - Si travaux dans l’hôpital, surveillance +++ car risques « d ’épidémie » d ’API 4. Traitement des Zygomycoses Peu d’antifongiques sont efficaces et la sensibilité dépend des souches. Molécules les plus actives : Amphotéricine B (1ère intention car diffuse le mieux avec un spectre large), Isavuconazole (2ème intention), Posaconazole. Page 18/25 VII. Tableaux résumés N’ont pas été donné par la prof mais présent dans le ronéo de l’année dernière : Page 19/25 VIII. Exemples de cas cliniques 1. Cas n°1 Vous voyez en consultation un nourrisson de 3 mois qui présente des dépôts blanchâtres sur le voile du palais et à l’intérieur des joues. La maman vous explique qu’il semble avoir un peu de peine à prendre le biberon mais la courbe pondérale est normale et il semble par ailleurs en bonne santé. Il n’a pas de fièvre et aucun autre signe à l’examen clinique. a. Quel diagnostic évoquez-vous ? - Le muguet buccal (muqueuse érythémateuse et recouverte d’un enduit blanc) qui gêne lors de l’alimentation est signe de candidose muqueuse, surtout chez les nourrissons b. Quel est le principal facteur de risque pour cet enfant ? Citez-en un autre - L’âge (chez le nourrisson, l’immunité est non mature) - Antibiothérapie c. Décrivez votre démarche diagnostique - Prélèvement buccal à l’écouvillon (peut être un aphte) : Mise en évidence des levures et/ou de pseudofilaments dans les prélèvements buccaux (examen direct) - Cultures possibles pour identifier l’espèce en cause (Candida albicans +++) d. Quel type de traitement antifongique pouvez-vous proposer ? - Suspension antifongique per os : par exemple fungizone : on se contente en général d’un traitement local Les champignons ont peu de résistances acquises, ils sont assez stables donc pour l’instant la plupart des souches testées sont sensibles à tous les AFG. 2. Cas n°2 Une jeune femme de 25 ans vient vous consulter pour des leucorrhées inodores accompagnées, depuis 48 heures, par un prurit vaginal intense. Elle n’a aucun antécédent particulier et le bilan bactériologique est négatif. - - a. A quelle affection fongique correspond ce tableau clinique ? Candidose vulvo-vaginale car infections des muqueuses donc orientation vers les levures +++ (caractérisée par un prurit vulvo-vaginal et parfois des leucorrhées blanches, épaisses) b. Quels sont les facteurs locaux et généraux pouvant favoriser ce type d’infection ? Locaux : Toilettes excessives, hygiène, tampons, contraception orale, TTT antibio Généraux : Grossesse, contraception orale, diabète. BIEN TOUT CITER c. Décrivez votre démarche diagnostique - Diagnostic biologique : • Prélèvement vulvo-vaginal (écouvillonnage) envoyé au laboratoire pour un examen direct → mise en évidence de levures (Candida) +++ et/ou de pseudofilaments (souvent bourgeonnantes parfois absentes : dans les récidives) Page 20/25 • - Culture possible (milieu de Sabouraud à 37°C : Pousse en 48h de nombreuses colonies de levures blanches) pour identifier l’espèce en cause d. Quels sont les résultats attendus au laboratoire ? Les levures les plus fréquemment impliquées sont Candida albicans ou Candida glabrata (plus rare) e. Si cette jeune femme vous dit qu’il s’agit du 3ème épisode de ce type en quelques mois, quels conseils pouvez-vous lui donner ? - Dans les vulvo-vaginites récidivantes : • Faire un prélèvement chez le partenaire • Insister sur les règles d’hygiène : Pas de tampons, PAS DE TOILETTE TROP ABUSIVE, pas de vêtements serrés, éviter les sous-vêtements en matière synthétique • Traitement préventif par ovules vaginaux : Beagyne (fluconazole) si les traitements locaux sont insuffisants 3. Cas n°3 Vous voyez en consultation un homme de 70 ans que vous avez vu la semaine précédente pour une angine bactérienne et que vous avez traité par antibiothérapie. Il se plaint cette fois-ci de diarrhées et d’une sensation de brûlure dans la bouche. A l’examen, la muqueuse buccale est rouge, sans dépôt. Il n’y a pas de signe associé sauf un petite lésion débutante de la commissure des lèvres à droite. - a. Quel est votre diagnostic ? Expliquez pourquoi Candidose digestive due aux antibiotiques (modification de l’équilibre des flores buccales et intestinales et prolifération des levures) La perlèche est une extension de la candidose buccale /!\ Le terrain est important, l’absence de dépôt n’élimine pas le diagnostic - b. Quelle est votre démarche diagnostique ? Prélèvement : Bouche, selles (diarrhées), perlèche ED levures +++, probablement bourgeonnantes Culture sur milieu de Sabourand ; nombreuses colonies de levures. Tenir compte de la quantité Espèces : Candida albicans +++ - c. Quel traitement pouvez-vous proposer ? Traitement local : Fungizone orale (ne passe pas la barrière digestive, non absorbé dans l’intestin donc son action n’est pas systémique) Daktarin gel buccal, mycostatine en comprimés ou suspension - 4. Cas n°4 Un patient hospitalisé en secteur stérile pour le traitement d’une hémopathie maligne, présente, en cours d’aplasie, une fièvre persistante malgré 4 jours d’antibiothérapie adaptée. - a. Quelle(s) infection(s) fongique(s) pouvez-vous évoquer chez ce patient ? Quelle est la plus fréquente dans ce contexte ? Aspergillose (neutropénie +++), candidose, zygomycoses, cryptococcose (La fièvre résistante aux ATB aurait pu être une candidose profonde mais en hématologie il y a plus fréquemment des Page 21/25 aspergilloses et rarement des candidoses profondes, les candidémies sont majoritairement retrouvées en chirurgie ou en réanimation) - b. L’apparition d’une douleur thoracique et d’une toux sèche et modérée font réaliser une radiographie pulmonaire qui se révèle normale. Comment interprétez-vous ce résultat ? Radio non spécifique, parfois normale au début ; ce résultat n’exclut pas l’aspergillose invasive S’il n’y a pas de PN qui s’occupent de la détersion de la lésion, on ne verra rien sur la radio. - c. D’autres examens vous semblent-ils indispensables pour affirmer ou exclure la pathologie la plus probable ? Justifier votre réponse en précisant l’intérêt et les limites de ces examens Scanner thoracique à faire dès les premiers jours de suspicion → Signe du halo pathognomonique Prélèvements pulmonaires : LBA, sécrétions bronchiques … recherche de filaments et d’aspergillus à l’examen direct Antigénémie : Evocatrice si + sur deux prélèvements Sérologie 5. Cas n°5 Mr M. 78 ans, est hospitalisé pour des hémoptysies récidivantes, accompagnées de fièvre modérée depuis plusieurs semaines. Dans ses antécédents, on note un épisode d’abcès pulmonaire bactérien du lobe supérieur gauche 2 ans auparavant. La radio pulmonaire simple réalisée le jour même objective une image pulmonaire excavée du lobe supérieur gauche. a. A ce stade, quelle affection fongique suspectez-vous et sur quels arguments cliniques ? Précisez l’épidémiologie du champignon le plus fréquemment en cause - Aspergillome car hémoptysies, ATCD d’abcès pulmonaires (cavité pulmonaire) et radio donne une image en grelot - Aspergillus : • Moisissure (champignon filamenteux) cosmopolite de l’environnement (végétaux, poussière, air ambiant…) • Contamination par inhalation • Facteurs favorisants : Cavité pulmonaire préformée (dans laquelle aspergillus se localise) pour l’aspergillome Neutropénie, corticoïdes, immunosuppresseurs pour l’aspergillose pulmonaire invasive Allergie pour l’asthme et mucoviscidose pour l’ABPA (aspergillose bronchopulmonaire allergique) - b. Quel examen biologique peut vous permettre d’affirmer le diagnostic ? Quels sont les résultats attendus ? Prélèvement pulmonaire (LBA, aspirations bronchiques…) : Recherche de filaments à l’examen direct Mise en culture : Pousse d’Aspergillus fumigatus le plus souvent - c. Quel(s) autre(s) examen(s) vous semblent intéressants dans ce contexte ? Sérologie aspergillaire : Toujours positive dans les aspergillomes Antigénémie aspergillaire : Généralement négative sauf si lésion en voie de fissuration 6. Cas n°6 Un patient de 27 ans, atteint de SIDA, est vu en consultation pour des céphalées modérées mais persistantes. Il signale une fièvre irrégulière autour de 38°C. L’état général est conservé. Page 22/25 - a. Quelle est la première infection fongique à évoquer ? Cryptococcose (SIDA + céphalées) (Le SIDA favorise la cryptococcose car le SIDA affecte les lymphocytes mais pas les polynucléaires qui sont donc efficaces pour empêcher l’aspergillose) b. Décrivez les étapes du diagnostic biologique. - Direct : Ponction lombaire - Mise en évidence de la levure dans les prélèvements (LCR+++) • Encre de Chine (mise en évidence de la capsule) • Antigénémie - c. Décrivez le champignon en cause et ses particularités physiopathologiques et épidémiologiques Cryptococcus neoformans est une levure capsulée, cosmopolite, très répandue dans l’environnement Elle est spontanément pathogène, sa capsule (facteur de virulence) empêche la phagocytose et inhibe la production d’Ac spécifiques Facteurs favorisants : SIDA, diabète, hémopathies malignes, corticothérapie et immunosuppresseurs - d. Citez 3 antifongiques actifs dans cette pathologie, seuls ou en association Fungizone en première intention en synergie avec le 5 flucytosine (Ancotil®), et Triflucan (si Fungizone contre indiqué) - 7. Cas n°7 Un patient est hospitalisé en réanimation après un accident de la voie publique. Il présente un écrasement du membre inférieur droit avec d’importants délabrements des tissus. Les plaies ont été prises en charge au bloc opératoire et une antibiothérapie a été instaurée de principe. Une semaine après l’hospitalisation, le laboratoire de ParasitologieMycologie est contacté pour avis par les réanimateurs car ils observent un début de nécrose des tissus. - a. Quelle est la complication que redoute les « excellents réanimateurs de Saint-Etienne » ? Une mucormycose /!\ A ne pas refermer une plaie trop vite en urgence, souvent des germes reste présent dedans si mauvais nettoyage - b. Quel examen doit être réalisé immédiatement ? Une biopsie des tissus nécrosés et environnants - c. Quels sont les résultats probables ? Présence de filaments larges et peu septés - - d. Quelle CAT allez-vous conseiller à vos confrères en charge du patient ? Parage régulier des lésions au bloc Instauration d’un traitement antifongique par AmBisome en attendant le résultat de l’identification de la souche et de la CMI e. Quel est le pronostic de ce type d’infection ? Très péjoratif (6 décès / 7 zygomycoses) Page 23/25 - QCM : QUESTION N° 1 : Concernant les levures : A. La contamination est essentiellement endogène. B. Toutes les levures du genre Candida, lorsqu’elles se trouvent sur peau saine ne sont jamais pathogènes C. Il existe des facteurs favorisants des candidoses qui entraine le passage du saprophytisme à la pathogénicité D. Toutes les espèces de Candida ne sont pas impliquées dans les atteintes oropharyngés ou digestives E. Chez les personnes atteints du SIDA, l’oesophage n’est pas atteint par la candidose du tube digestif, mais tout le reste du tube digestif est atteint Réponse AC : A) Vrai B) Faux - Exception pour la Candida albicans C) Vrai - comme les facteurs physiologiques (âge), locaux (traumatisme), endocriniens … D) Faux - Toutes les espèces de Candida peuvent être impliquées dans les atteintes oropharyngés ou digestives E) Faux - la candidose du tube digestif atteint l’oesophage et par extension tout le tube digestif Question N°2 : A. Les dimorphiques sont des levures à 37°Cet des filaments à 25°C. B. La candidose du tube digestif, la plus classique et la plus bénigne est le muguet buccal dans lequel on retrouve une muqueuse érythémateuse avec enduit blanchâtre sur la langue. C. Une fongémie est la présence de levure dans le sang. D. Le cryptococcus Néoformans est une levure de l’environnement jamais pathogène. E. Pour traiter des cryptococcose, on utilise des échinocandines. Réponse ABC : A. Vrai B. Vrai C. Vrai D. Faux : toujours pathogène E. Faux : echinocandines —> candidoses profondes Question N°3 : Concernant les levures, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. On retrouve 20% de Candida en épidémiologie. B. Candida albicans est non-saprophyte de la peau. C. La contamination est essentiellement exogène. D. Toutes les espèces de Candida peuvent être impliquées dans les atteintes oropharyngés ou digestives. E. Cryptococcus neoformans est saprophyte. Réponse BD : A. FAUX. 80%. B. VRAI. C. FAUX. Endogène. D. VRAI. E. FAUX : saprophyte chez les oiseaux, mais toujours pathogène chez l’homme. QUESTION N° 4 : Concernant les aspergilloses, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. C’est un champignon filamenteux du groupe des levures. B. On peut le retrouver uniquement dans le sol. C. C’est un champignon opportuniste. D. L’aspergillose pulmonaire invasive peut se développer chez les immunodéprimés. E. Pour le diagnostic, le prélèvement est envoyé au laboratoire de bactériologie. Page 24/25 Réponse CD : A. FAUX : Groupe des moisissures. B. FAUX : on le retrouve de partout. C. VRAI. D. VRAI. E. FAUX : Laboratoire de mycologie. Page 25/25