Epilessia Treatment & Overview PDF

Università degli studi di Cagliari Facoltà di Farmacia DIPARTIMENTO DI TOSSICOLOGIA Corsi di Laurea in Farmacia e in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche Corso di Farmacoterapia 7° Lezione: Terapia delle Epilessie 1 Docente: prof. Ezio Carboni q Descritta da Ippocrate nel V sec a.C. q Conosciut...

Università degli studi di Cagliari Facoltà di Farmacia DIPARTIMENTO DI TOSSICOLOGIA Corsi di Laurea in Farmacia e in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche Corso di Farmacoterapia 7° Lezione: Terapia delle Epilessie 1 Docente: prof. Ezio Carboni q Descritta da Ippocrate nel V sec a.C. q Conosciuta come malattia sacra, si pensava che il soggetto fosse posseduto dai demoni q E’ una malattia neurologica comune ( circa 1 %). q Dipende da cause genetiche (10 % dei casi) nei bambini, o da tumori negli adulti oltre i 40 anni (mutazioni nei geni che esprimono i canali al sodio, calcio, potassio, e il cloro) q Può essere diagnosticata su base neurologica e valutando l’EEG (A) EEG of a 75 year old woman with adult onset myoclonic epilepsy. ©2003 by BMJ Publishing Group Ltd C Marini et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:192196 1. Fattori Genetici per il 10 % dei disturbi 2. Danni cerebrali associati al parto. 3. Danni cerebrali da trauma 4. Elevata pressione intracranica e Ictus 5. Elevata temperatura cerebrale 6. Danni cerebrali da tumore 7. Farmaci o droghe (SSRI, litio, interferone, cocaina) 8. Astinenza da farmaci o droghe (Benzodiazepine o alcool 1. Mancanza di sonno, 2. Eccessivo stress fisico e/o mentale 3. Periodi di digiuno prolungati o alterazioni metaboliche 4. Esposizione eccessiva al sole. 5. Inadeguata medicazione o nessuna medicazione Kirste M Fiest KM et al. Prevalence and incidence of epilepsy A systematic review and meta-analysis of international studies Results: A total of 222 studies were included (197 on prevalence, 48 on incidence). The point prevalence of active epilepsy was 6.38 per 1,000 persons (95% confidence interval [95% CI] 5.57–7.30), while the lifetime prevalence was 7.60 per 1,000 persons (95% CI ). The annual cumulative incidence of epilepsy was 67.77 per 100,000 persons (95% CI ) while the incidence rate was 61.44 per 100,000 person-years (95% CI 50.75–74.38). The prevalence of epilepsy did not differ by age group, sex, or study quality. The active annual period prevalence, lifetime prevalence, and incidence were higher in low to middle income countries. Epilepsies of unknown etiology and those with generalized seizures had the highest prevalence. q Per Epilessia, si intende un’alterazione transitoria del comportamento conseguente a una scarica patologica, sincrona e ritmica di una popolazione di neuroni cerebrali. q Il disturbo di origine neurologica è caratterizzato dal verificarsi di periodi imprevedibili di crisi epilettiche. q Le crisi possono essere non epilettiche se provocate nel cervello normale da interventi esterni come elettroshock o somministrazione di farmaci convulsivanti. q Si ritiene che le crisi epilettiche originino dalla corteccia cerebrale e non da altre aree come il talamo, il cervelletto o il tronco cerebrale. q Altre aree però possono essere coinvolte in quanto incluse in circuiti che comprendono le aree cerebrali. q Le manifestazioni comportamentali dipendono dall’area che le ha generate e dalle funzioni sostenute da quell’area. q Una crisi a partenza dalla corteccia motoria produrrà movimenti clonici dell’emisoma controlaterale q Sono stati identificati più di 40 forme di epilessia. q Le crisi possono essere divise in: GENERALIZZATE E PARZIALI a origine focale. q Le crisi Generalizzate originano e coinvolgono entrambi gli emisferi e sono classificate come 1. Tonico-cloniche 2. Miocloniche, 3. Atoniche 4. Assenze q Il PET scanning ha mostrato che le aree del cervello che inducono epilessie sono meno attive in quanto il cervello riconosce queste aree e le inibisce per cercare di risolvere il problema. q In queste aree è stato anche osservato una riduzione dei recettori GABA, che si può interpretare come una risposta fisiologica a una aumentata trasmissione gabaergica tendente a inibire un’area che si attiva eccessivamente. DDD: Dose Giornaliera (Daily) da un paziente adulto, Dispensed Daily Dose /1000 abitanti 1. Le crisi focali (parziali) semplici non portano in genere alla perdita di coscienza 2. Durano dai 20 ai 60 sec 3. Coinvolgono una limitata area cerebrale e possono determinare una perdita della sensibilità oggettiva (torpore) 4. Si possono manifestare con spasmi muscolari in una limitata parte del corpo (spasmo muscolare o parestesia, crampo in un piede o in alluce). 1. Le crisi parziali complesse portano alla perdita di coscienza per un periodo dai 30 sec ai due minuti. 2. Sono accompagnate da movimenti descritti come “inconsapevoli” in quanto non finalizzati e ripetuti. 3. La maggior parte origina dalla corteccia temporale tramite una disfunzione con riduzione dell’attività sinaptica inibitoria o un aumento dell’attività sinaptica eccitatoria. 4. Al termine il soggetto non ha memoria di quanto è avvenuto. 5. Queste crisi possono propagarsi ad altre aree del corpo o evolvere in tonico cloniche e coinvolgere tutto l’organismo 1. Le Assenze sono crisi generalizzate di breve durata (3-4 sec fino a 50-60 sec), con alterazione dello stato di coscienza. 2. I soggetti possono avere lo sguardo fisso, rapido battito delle palpebre. 3. Sebbene vi sia incoscienza, il soggetto non cade, e non manifesta convulsioni motorie. 4. Dopo la crisi l’individuo riprende la sua attività 5. Si possono individuare mediante EEG dove compare un picco di attività elettrica di 3 sec. 6. Sembra siano originate da una scarica reciproca tra la corteccia e il talamo. 1. Le scariche compaiono con evidente sincronia in ampie aree della neocorteccia 2. La stimolazione a bassa frequenza delle strutture talamiche mediane è in grado di scatenare un ritmo elettroencefalografico (3 Hz) simile a quello delle assenze. 3. Una proprietà intrinseca dei neuroni talamici è la presenza di canali al calcio voltaggio dipendenti a bassa soglia (di tipo T). 4. I farmaci specifici per le assenze Etosuccimide e Ac. Valproico inibiscono questi canali. 1. Le Crisi Miocloniche, provocano una contrazione muscolare breve, in una parte del corpo, ma possono propagarsi e diventare generalizzate (durano 1-2 sec). 2. Le Crisi Toniche comportano un irrigidimento muscolare improvviso con perdita di equilibrio cadute e traumi. 3. Le Crisi Atoniche comportano un’improvvisa perdita del tono muscolare. Gli individui cadono e possono ferirsi alla testa o subire traumi in varie parte del corpo. 4. Myoclonic, tonic, atonic, seizure videos 1. Il soggetto perde la coscienza 2. Iniziano con contrazioni toniche e poi proseguono cono contrazioni cloniche 3. A causa del susseguirsi di contrazioni e rilassamenti l’individuo sembra sobbalzare 4. Spesso si manifestano, incremento della pressione, della frequenza cardiaca, minzione, defecazione, e morsicature della lingua 5. La crisi dura qualche minuto ed è seguita da confusione 6. Le crisi possono manifestarsi in sequenza (Stato di Male Epilettico) e ciò richiede trattamento immediato 1. Sono sensazioni e segni premonitori di qualcosa che sta per succedere. 2. Le auree si presentano in modo differente da persona a persona. Esse includono: 3. Strani odori o sapori o sensazioni di déjà vu, 4. Percezione che il mondo esterno diventi irreale come se si stesse sognando. 5. Percezione di un senso di ansia o paura. 6. Il proprio corpo sembra strano 7. Sebbene sia impossibile prevenire le convulsioni, il soggetto può dire ai presenti che sta per avere un attacco convulsivo. 8. Può inoltre trovare un posto sicuro e una posizione che eviti i traumi che si possono verificare durante le convulsioni. 1. Un farmaco può essere definito antiepilettico, quando è in grado di far cessare una crisi epilettica dopo somministrazione in vena o intramuscolo. 2. La terapia è esclusivamente sintomatica, controlla i sintomi, ma non esiste una terapia curativa o una profilassi efficace. 3. La terapia è a lungo termine e spesso sono associate a effetti collaterali indesiderati 4. Gli effetti variano da minime alterazioni fino alla morte per anemia aplastica o per insufficienza epatica. 1. La terapia può essere definita scegliendo un farmaco o una combinazione che sia efficace e mantenga gli effetti collaterali a un livello accettabile. 2. Se non si osserva una riduzione o una scomparsa dei sintomi è meglio sostituire il farmaco piuttosto che aggiungerne un secondo 3. Nel 50 % dei casi si ottiene un controllo completo e nel 25% si ha un miglioramento significativo. 4. Il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche, specie all'inizio del trattamento permette l’ottimizzazione della terapia. DDD: Dose Giornaliera (Daily) da un paziente adulto, Dispensed Daily Dose /1000 abitanti q I differenti meccanismi d’azione dei farmaci utilizzati permettono di ottenere risultati di tre tipi: 1. Limitare la scarica neuronale ripetitiva, attraverso l’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti sulle terminazioni glutamatergiche 2. Potenziare l’azione inibitoria del GABA sia a livello pre che post sinaptico. (Terapia per le forme più frequenti) 3. I farmaci efficaci nelle terapie meno frequenti (Assenze) agiscono attraverso l’inibizione dei canali al Ca++ voltaggio dipendenti di tipo T. 1. Il fenobarbital è stato il primo farmaco ma il suo uso è limitato alle crisi generalizzate tonico-cloniche 2. Il fenobarbital è usato in misura minore in quelle parziali semplici e complesse mentre non è efficace nelle assenze 3. La fenitoina fu individuata in modelli animali dove le crisi venivano indotte da elettroshock Fine lezione Epilessie 1 Ø People who have epilepsy often get a distinctive feeling or warning sign that a seizure is on its way. These warning signs are known as auras. Ø Auras differ from person to person, but some common auras include: Ø noticing a strange smell or taste, Ø having a feeling of déjà vu, Ø feeling that the outside world has suddenly become unreal or dreamlike, Ø experiencing a sense of fear or anxiety, and Ø your body suddenly feels strange. Ø While it is normally not possible to prevent the seizure from occurring, you can act on the warning sign by telling people that you think a seizure is on the way. Also, get into a safe place and position so you do not damage your body during the seizure. Bialer and White, Nat Rev Drug Discov. 2010 Jan;9(1):6 8-82. Figure 1A. Proposed mechanisms of action of currently available antiepileptic drugs (AEDs) at excitatory and inhibitory synapses. (A) Currently available AEDs are thought to target several molecules at the excitatory synapse. These include voltage-gated Na+ channels, synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the α 2δ subunit of the voltage-gated Ca2+ channel, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors, and NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptors. Many of the AEDs can modulate voltage-gated Na+ channels. This would be expected to decrease depolarization-induced Ca2+ influx and vesicular release of neurotransmitters. Levetiracetam is the only available drug that binds to SV2A, which might have a role in neurotransmitter release. Gabapentin and pregabalin bind to the α 2δ subunit of voltage-gated Ca2+ channels, which is thought to be associated with a decrease in neurotransmitter release. Excitatory neurotransmission at the postsynaptic membrane can be limited by topiramate (acting on AMPA and kainate receptors) and felbamate (acting on NMDA receptors) Figure 1. (B) AED targets at inhibitory synapses have also been proposed. These include the γ-aminobutyric acid (GABA) transporter GAT1 (also known as SLC6A1), which is inhibited by tiagabine, leading to a decrease in GABA uptake into presynaptic terminals and surrounding glia, and GABA transaminase (GABA-T), which is irreversibly inhibited by vigabatrin. This decreases the metabolism of GABA in presynaptic terminals and glial cells. The benzodiazepines, barbiturates, topiramate, and felbamate have been found to enhance inhibitory neurotransmission by allosterically modulating GABAA receptor-mediated Cl− currents. However, the action of each of these drugs is different and is dependent on the subunit conformation of the GABAA receptor complex. GAD, glutamic acid decarboxylase. Figure is modified, with permission, from Bialer and White (2010). Figure 1: Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Clinically approved antiepileptic drugs such as perampanel display a spectrum of mechanisms of action, with effects on both inhibitory (left-hand side) and excitatory (right-hand side) nerve terminals. Abbreviations: AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid; GAT-1, sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A. Modified with permission from Macmillan Publishers Ltd © Bialer, M. & White, H. S. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 68– 82 (2010). Figure 1. Proposed mechanisms of action of currently available antiepileptic drugs (AEDs) at excitatory and inhibitory synapses. (A) Currently available AEDs are thought to target several molecules at the excitatory synapse. These include voltage-gated Na+ channels, synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the α 2δ subunit of the voltage-gated Ca2+ channel, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors, and NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptors. Many of the AEDs can modulate voltage-gated Na+ channels. This would be expected to decrease depolarization-induced Ca2+ influx and vesicular release of neurotransmitters. Levetiracetam is the only available drug that binds to SV2A, which might have a role in neurotransmitter release. Gabapentin and pregabalin bind to the α 2δ subunit of voltage-gated Ca2+ channels, which is thought to be associated with a decrease in neurotransmitter release. Excitatory neurotransmission at the postsynaptic membrane can be limited by topiramate (acting on AMPA and kainate receptors) and felbamate (acting on NMDA receptors). (B) AED targets at inhibitory synapses have also been proposed. These include the γ-aminobutyric acid (GABA) transporter GAT1 (also known as SLC6A1), which is inhibited by tiagabine, leading to a decrease in GABA uptake into presynaptic terminals and surrounding glia, and GABA transaminase (GABA-T), which is irreversibly inhibited by vigabatrin. This decreases the metabolism of GABA in presynaptic terminals and glial cells. The benzodiazepines, barbiturates, topiramate, and felbamate have been found to enhance inhibitory neurotransmission by allosterically modulating GABAA receptor-mediated Cl− currents. However, the action of each of these drugs is different and is dependent on the subunit conformation of the GABAA receptor complex. GAD, glutamic acid decarboxylase. Figure is modified, with permission, from Bialer and White (2010). Università degli studi di Cagliari Facoltà di Biologia e Farmacia DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corsi di Laurea in Farmacia e in Chimica e Tecnologie Fermaceutiche Corso di Farmacoterapia 8° Lezione: Terapia delle Epilessie 2 Docente: prof. Ezio Carboni N03A Antiepilettici N03AA Barbiturici e derivati N03AA01 Metilfenobarbital N03AA02 Fenobarbital N03AA03 Primidone N03AA04 Barbexaclone N03AA30 Metarbital N03AB Derivati dell'idantoina N03AB01 Etotoina N03AB02 Fenitoina N03AB03 Amino(difenilidantoina) acido valerico N03AB04 Mefenitoina N03AB05 Fosfenitoina N03AB52 Fenitoina, combinazioni N03AB54 Mefenitoina, combinazioni N03AC Derivati della ossazolidina N03AC01 Parametadione N03AC02 Trimetadione N03AC03 Etadione N03AD Derivati della succinimmide N03AD01 Etosuccimide N03AD02 Fensuccimide N03AD03 Mesuccimide N03AD51 Etosussimide, combinazioni N03AA Barbiturici e derivati N03AA01 Metilfenobarbital N03AA02 Fenobarbital N03AA03 Primidone N03AA04 i N03AE Derivati delle benzodiazepine N03AE01 Clonazepam N03AF Derivati della carbossammide N03AF01 Carbamazepina N03AF02 Oxcarbazepina N03AF03 Rufinamide N03AF04 Eslicarbazepina N03AG Derivati degli acidi grassi N03AG01 Acido valproico N03AG02 Valpromide N03AG03 Acido amminobutirrico N03AG04 Vigabatrin N03AG05 Progabide N03AG06 Tiagabina N03AX Altri antiepilettici N03AX03 Sultiame N03AX07 Fenacemide N03AX09 Lamotrigina N03AX10 Felbamato N03AX11 Topiramato N03AX12 Gabapentin N03AX13 Feneturide N03AX14 Levetiracetam N03AX15 Zonisamide N03AX16 Pregabalin N03AX17 Stiripentolo N03AX18 Lacosamide N03AX19 Carisbamato N03AX21 Retigabina N03AX22 Perampanel N03AX30 Beclamide QN03AX90 Imepitoin QN03AX91 Bromuro di potassio DDD: Dose Giornaliera (Daily) da un paziente adulto, Dispensed Daily Dose /1000 abitanti Bialer and White, Nat Rev Drug Discov. 2010 Jan;9(1):6 8-82. Figure 1A. Proposed mechanisms of action of currently available antiepileptic drugs (AEDs) at excitatory and inhibitory synapses. (A) Currently available AEDs are thought to target several molecules at the excitatory synapse. These include voltage-gated Na+ channels, synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the α 2δ subunit of the voltage-gated Ca2+ channel, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors, and NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptors. Many of the AEDs can modulate voltage-gated Na+ channels. This would be expected to decrease depolarization-induced Ca2+ influx and vesicular release of neurotransmitters. Levetiracetam is the only available drug that binds to SV2A, which might have a role in neurotransmitter release. Gabapentin and pregabalin bind to the α 2δ subunit of voltage-gated Ca2+ channels, which is thought to be associated with a decrease in neurotransmitter release. Excitatory neurotransmission at the postsynaptic membrane can be limited by topiramate (acting on AMPA and kainate receptors) and felbamate (acting on NMDA receptors) Figure 1. (B) AED targets at inhibitory synapses have also been proposed. These include the γ-aminobutyric acid (GABA) transporter GAT1 (also known as SLC6A1), which is inhibited by tiagabine, leading to a decrease in GABA uptake into presynaptic terminals and surrounding glia, and GABA transaminase (GABA-T), which is irreversibly inhibited by vigabatrin. This decreases the metabolism of GABA in presynaptic terminals and glial cells. The benzodiazepines, barbiturates, topiramate, and felbamate have been found to enhance inhibitory neurotransmission by allosterically modulating GABAA receptor-mediated Cl− currents. However, the action of each of these drugs is different and is dependent on the subunit conformation of the GABAA receptor complex. GAD, glutamic acid decarboxylase. Figure is modified, with permission, from Bialer and White (2010). Figure 1: Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Clinically approved antiepileptic drugs such as perampanel display a spectrum of mechanisms of action, with effects on both inhibitory (left-hand side) and excitatory (right-hand side) nerve terminals. Abbreviations: AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid; GAT-1, sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A. Modified with permission from Macmillan Publishers Ltd © Bialer, M. & White, H. S. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 68–82 (2010). q I meccanismi d’azione dei farmaci utilizzati è essenzialmente di tre tipi 1. Limitare la scarica neuronale ripetitiva, attraverso l’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti 2. Potenziare l’azione inibitoria del GABA sia a livello pre e post sinaptico. (Terapia per le forme più frequenti) 3. I farmaci efficaci nelle terapie meno frequenti (Assenze) agiscono attraverso l’inibizione dei canali al Ca++ voltaggio dipendenti di tipo T. 1. Il fenobarbital è stato il primo farmaco ma il suo uso è limitato alle crisi generalizzate tonico-cloniche e in misura minore a quelle parziali semplici e complesse mentre non è efficace nelle assenze 2. Possiede una tossicità relativamente bassa è poco costoso ed è ancora uno dei farmaci più utilizzati 3. L’attività anticomiziale è comune a molti barbiturici, ma solo alcuni esercitano la massima attività a dosi inferiori a quelle ipnotiche q Agisce sul recettore al GABA aumentandone la corrente di ogni singolo canale aumentando la durata senza modificare la frequenza q Nel cervello il GABA sopprime l’eccitabilità dei neuroni epilettogeni e li rende meno suscettibili alla scarica che potrebbe dare inizio alla crisi. q E’ necessario sospendere il trattamento con gradualità per evitare la comparsa di convulsioni q Sedazione va incontro a tolleranza con il tempo q Irritabilità e iperattività nei bambini q Agitazione e confusione negli anziani q Interazioni con altri farmaci per induzione del sistema microsomiale epatico. Fenobarb q La fenitoina fu individuata partendo da molecole di barbiturici che non avevano proprietà sedative. q La fenitoina fu testata in modelli animali dove le crisi venivano indotte da elettroshock q La fenitoina, è uno dei farmaci antiepilettici più usati q È però totalmente inefficace nei confronti delle assenze, che può addirittura aggravare. 1. Tutte le forme di epilessia parziale 2. Forme generalizzate tonico- cloniche 3. Può essere somministra in fase acuta nel male epilettico q La fenitoina stabilizza le membrane neuronali riducendo il flusso di ioni sodio nei neuroni in stato refrattario o durante la depolarizzazione ² La fenitoina rallenta la velocità di recupero dall’inattivazione. ² Azione dipendente sia dal voltaggio che dalla frequenza ² Riduce anche l'ingresso di ioni Calcio sopprimendo così la scarica ripetitiva che causa gli attacchi. ² Azione specifica a dosi terapeutiche. ² A concentrazione 5 volte maggiori agisce anche sul GABA 1. La fenitoina si lega alle proteine plasmatiche e può competere con con l’acido valproico 2. La sua concentrazione plasmatica non è correlata direttamente al dosaggio e la sua emivita aumenta al variare della concentrazione da 6 a 24 ore 3. La fenitoina viene idrossilata dal P450 e aumenta la degradazione dei contracettivi orali 4. Nelle donne in gravidanza è importante non sospendere del tutto la terapia per evitare la sofferenza fetale in caso di attacchi epilettici materni ma è necessario attenersi alle dosi più basse possibili per evitare la sindrome fetale. ² Alterazioni cerebellari, nistagmo, atassia, nausea vomito iperplasia gengivale, soprattutto nei bambini: regredisce lentamente dopo la sospensione del farmaco), ² Anemia megaloblastica (da interferenza con il metabolismo della vitamina B12), confusione mentale, ² Sonnolenza, allucinazioni, poliuria [da inibizione della liberazione di ormone antidiuretico (ADH)], iperglicemia, glicosuria, irsutismo., Sindrome fetale da idantoina (nei nati da madri che hanno assunto il farmaco in gravidanza: 1. Sviluppo di anomalie craniofacciali (orecchie malformate, ponte nasale infossato, collo corto), 2. ritardo nella crescita 3. difetti cardiaci, 4. problemi nell'apprendimento e nello sviluppo 5. malformazioni agli arti q Approvata nel 1974. q Fu inizialmente usata nella nevralgia del trigemino. q Viene considerata farmaco di scelta nelle crisi parziali (semplici e complesse) e tonico-cloniche q Effetti negli animali simili alla fenitoina q Usato anche nel disturbo bipolare, ha effetti antidiuretici, q Limita in vitro la scarica ripetitiva di potenziali d’ azione evocati da una depolarizzazione prolungata dei neuroni midollare o corticali del topo. q Rallenta la velocità di recupero dei canali al sodio ü Il meccanismo d’azione è relativamente ben conosciuto. ü La Carbamazepina stabilizza la forma inattivata del canale al sodio voltaggio dipendente ü In tal modo si riducono il numero di canali disponibili per l’apertura in conseguenza della depolarizzazione. ü Ciò rende le cellule interessate meno eccitabili, fino a quando il farmaco non si dissocia dal canale. q La Carbamazepina agisce anche come agonista del recettore al GABA in quanto è in grado di potenziare il canale dotato delle subunità alfa-1, beta-2, and gamma-2 . q Questo meccanismo potrebbe giustificare la sua efficacia nel dolore neuropatico e nel disturbo bipolare q Inoltre la Carbamazepina possiede la proprietà di liberare la serotonina e inibire il suo reuptake, 1. Ha una farmacocinetica complessa con assorbimento ed eliminazione non lineari. Provoca nausea e vomito 2. Si pensava l’uso cronico potesse provocare grave tossicità ematologica (anemia aplastica, agranulocitosi) ma non è stato confermato, la prevalenza è 1/200.000. 3. Fenitoina, fenobarbital e valproato possono ridurre la sua concentrazione plasmatica inducendo il CYP3A4 e viceversa. 4. Nel trattamento vanno monitorate la funzionalità renale ed epatica 5. L’intossicazione può produrre stato stuporoso, coma iperirritabilità, convulsioni e depressione respiratoria v La Carbamazepina fu scoperta nel 1953 dalla Geigy e immessa in commercio in Svizzera nel 1963 per il trattamento delle epilessie con il nome di "Tegretol"; v Nel 1965 fu registrata in Gran Bretagna, e nel 1968 negli USA. v Nel 1971, Takezaki and Hanaoka la usarono per il controllo della mania in pazienti refrattari agli antipsicotici. Il litio non era allora disponibile in Giappone v Negli anni 70 la carbamazepina fu studiato per il disturbo bipolare. v Approvata dalla FDA in monoterapia per la epilessia focale nell’adulto e nel bambino e come farmaco aggiuntivo nell’adulto. v E’ un profarmaco e rapidamente viene convertita nel metabolita attivo la S-eslicarbazepina v Il meccanismo d’azione è simile alla carbamazepina ma è un induttore enzimatico meno potente riducendo di meno la concentrazione di fenitoina e acido valproico. v Rispetto alla carbamazepina produce meno reazioni di ipersensibilità ma può dare più frequentemente iponatriemia Ø E’ il farmaco di prima scelta per la terapia delle assenze Ø Attiva nelle crisi massimali da elettroschock e da pentilen tetrazolo Ø L'etosuccimide agisce soprattutto a livello del sistema nervoso centrale, interferendo con le correnti del calcio a livello dei neuroni talamici. Pentilentetrazolo • Pentetrazolo • o cardiazolo Khosravani VGCC Epilepsies Phy Rev 2006 Gabapentina Pregabalina Bersaglio Etosuccimide Dolphin, Nature Rev Neu 2013 ü I canali al calcio voltaggio dipendenti sono distribuiti in modo non uniforme nei neuroni centrali e variano da neurone a neurone CaV2.1 (P/Q-type) and CaV2.2 ü I canali di tipo N (N-type) sono localizzati a livello presinaptico, sono presenti nella zona attiva dove mediano il rilascio del neurotrasmettitore (prevalentemente in neuroni inibitori. ü In molti neuroni i canali di tipo T (T-type channels) sono presenti nei dendriti dove partecipano alle oscillazioni subsoglia e contribuiscono alla regolazione del periodi di firing Non è possibile visualizzare l'immagine. Non è possibile visualizzare l'immagine. Non è possibile visualizzare l'immagine. Non è possibile visualizzare l'immagine. Schematic diagram showing type-1 metabotropic glutamate receptor (mGluR1)-mediated Ca 2+ mobilization and interaction between mGluR1 and other G-protein-coupled receptors (GPCRs) or ion channels. The long C-terminal domain of mGluR1a is required for proper perisynaptic localization of mGluR1 and inositol trisphosphate (IP 3 )mediated Ca 2+ release but is dispensable for short transient receptor potential channel 3 (TRPC3)-mediated inward currents. 2-AG, 2-arachidonoylglycerol; CB1, cannabinoid receptor type-1; DGL, diacylglycerol lipase; EPSC, excitatory postsynaptic current; Kv4.3, Kv4.3 voltage-dependent K + channel; STIM1, stromal interaction molecule 1. Kano and Watanabe F1000 Research 2017, ü I canali a medio voltaggio (medium voltage-activated CaV1.3) sono anch’essi coinvolti nel comportamento oscillatorio ü T-type channels possono avere un ruolo a livello presinaptico in alcuni neuroni. ü I canali di tipo L, (L-type channels) partecipano nell’accoppiamento eccitazione-trascrizione genica Ca2+dipendente. ü b I neuroni sensoriali periferici pseudo-unipolari, usano prevalentemente i canali di tipo N (N-type channels) per il rilascio di un neurotrasmettitore a livello terminale centrale, ü I canali di tipo L sono coinvolti nel rilascio di peptidi dal corpo cellulare ma anche a livello delle terminazioni. ü I canali di tipo T hanno un ruolo nella regolazione della eccitabilità in alcuni sottotipi di neuroni sensoriali. Questi neuroni non hanno dendriti. FIGURE 26-8 Reticular thalamic nucleus. The reticular nucleus of the thalamus lies just medial to the internal capsule. It differs from other thalamic nuclei in that it does not project to the cerebral cortex. Instead, it contains inhibitory neurons, which modulate thalamic neurons that project to the cortex. q a | Thalamocortical neurons (TCNs) have excitatory projections to both cortical pyramidal neurons (CPNs) and reticular thalamic nucleus (nRT) neurons. q Descending excitatory projections innervate nRT neurons and TCNs, whereas nRT neurons have inhibitory inputs onto thalamocortical cells. q The excitability of this network is strongly dependent on T-type calcium channels, with Cav3.1 channels being expressed in TCNs, and Cav3.2 and Cav3.3 channels being expressed in nRT neurons. q b. Mutations in Cav3.2 that are found in patients with congenital forms of absence epilepsy increase Cav3.2 channel function. q The C456S mutation increases cell surface expression of the channels, whereas the V831M mutation increases channel availability by mediating a depolarizing shift in the steady-state inactivation curve. q Both cases result in increased T-type current amplitudes, leading to increased excitability of nRT neurons and thus absence seizures Figure 1. Rappresentazione schematica dei circuiti t Talamocorticali e espressione dei canali al calcio di tipo T ü Cav3.2 and Cav3.3 channels are mainly expressed in RT (reticulothalamic) neurons; Cav3.1 channels are highly expressed in thalamocortical (TC) neurons. ü All three T-type calcium channels are found in different but overlapping in layers of the neocortex. ü Alterations in level of expression or biophysical properties of the T-type calcium channel genes (single/multiple missense mutations, alternative transcripts, epigenetic factors) in the circuit may induce pathophysiological changes in the brain with the potential to induce absence seizures. Ø E’ il farmaco di prima scelta per la terapia delle assenze Ø Attiva nelle crisi massimali da elettroschock e da pentilen tetrazolo Ø L'etosuccimide agisce soprattutto a livello del sistema nervoso centrale, interferendo con le correnti del calcio a livello dei neuroni talamici. Ø Questo effetto spiega la spiccata azione sulle assenze tipiche. Ø Il talamo è il principale responsabile della genesi dei complessi punta-onda a 3 cicli per secondo (3 Hz) osservabili nel tracciato elettroencefalografico durante le crisi di assenza. Ø L'etosuccimide è il farmaco di elezione per il trattamento delle crisi d'assenza, per i minori effetti collaterali rispetto all'acido valproico. Ø L’acido valproico deve però essere utilizzato qualora alle crisi di assenza si associno crisi tonico-clonico. Ø Effetti comportamentale come ansia ed agitazione psicomotoria sono rari, Ø Sono possibili in soggetti con precedenti disturbi psichiatrici. Ø Effetti non dose dipendenti e rari sono orticaria, mielotossicita, nefrotossicità ed epatotossicità. 1. L’acido valproico è un analogo dell’acido valerico che si ottiene dalla valeriana. 2. Le sue azioni anticonvulsivanti vennero scoperte casualmente in quanto venne usato come solvente per solubilizzare degli anticonvulsivanti da testare 3. ha un meccanismo d’azione complesso e ancora non chiarito. 4. La sua azione anticonvulsivante è mediata dalla riduzione del Fosfatidil inositolo fosfato PIP3 5. Blocca i canali al sodio voltaggio dipendenti 6. Aumenta i livelli sinaptici di GABA inibendo la sua degradazione Targets of VPA and potential roles for these targets in medical effects VPA activates (arrows) or attenuates (⊥) signalling through direct (solid lines) or unknown (broken lines) mechanisms. Nicole Terbach, and Robin S.B. Williams Biochm. Soc. Trans. 2009;37:1126-1132 ©2009 by Portland Press Ltd Ø Efficace nell’inibire le crisi in numerosi modelli sperimentali Ø Come la fenitoina, la carbamazepina e il valproato inibisce l’estensione tonica del arti posteriori nelle crisi indotte da elettroshock e nelle crisi da kindling a dosi non tossiche. Ø La sua azione rispecchia la sua efficacia nel controllo sia delle assenze sia delle crisi parziali e generalizzate cloniche nell’uomo 1. Prolunga il tempo di recupero dei canali al sodio dall’inattivazione. 2. Riduce lievemente le correnti T per il calcio 3. Aumenta il livello di GABA nel cervello in quanto stimola la la glutamato decarbossilasi che interviene nella sintesi del GABA 4. Inibisce l’enzima GABA transaminasi, che metabolizza il GABA e il reuptake del GABA producendo effetti antimania 5. Inibisce le scariche ripetitive prolungate indotte dalla depolarizzazione dei neuroni corticali o midollari di topo. 7) L’acido valproico ha la capacità di inbire la istone deacetilasi, promuovendo la trascrizione cromatinica 8) In tal modo determina la regolazione di numerosi fattori neuroprotettivi come VEGF, il BDNF e il GDNF stimolando la connettività sinaptica. 8) E’ approvato anche come farmaco antiemicrania Ø Disturbi gastrointestinali transitori, anoressia, nausea e vomito. Ø Atassia e tremore si verificano raramente e generalmente rispondono a una riduzione della dose. Ø Produce numerosi effetti sulla funzionalità epatica con aumento degli enzimi epatici che si verificano in modo asintomatico Ø Sono farmaci lipofili, e passano bene la BEE Ø La Gabapentina fu sviluppata come agonista al GABA Ø Si lega alla subunità a2d-1 del canale al Ca++ (N e P/Q) riducendo e correnti al calcio e il rilascio di Glutamato (Alles, Frontiers 2020) Ø Sono efficaci per la terapia delle epilessie parziali dell'adulto con o senza generalizzazioni secondarie quando sono utilizzate in aggiunta ad altri famaci antiepilettici. Ø Nel complesso è ben tollerata. Si può osservare sonnolenza, vertigini, atassia e faticabilità Ø Gli effetti regrediscono in 2 settimane. Locher, CNS Drugs, CNS Drugs DOI 10.1007/s40263-016-0384-x Locher, CNS Drugs, CNS Drugs DOI 10.1007/s40263-016-0384-x Fig. 1 Mechanism of action of clinically approved anti-seizure drugs. Updated and modified from Lo s̈ cher and Schmidt [151]. Drugs marked with asterisks indicate that these compounds act by multiple mechanims (not all mechanisms shown here). GABA-T GABA aminotransferase, GAT GABA transporter, SV2A synaptic vesicle protein 2A, GABA gamma-aminobutyric acid, NMDA N-methyl-D-aspartate, AMPA aamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, KCNQ a family of voltage-gated potassium channels (also known as the Kv7 family) Schmidt, Anesthesiology 2013 DDD: Dose Giornaliera (Daily) da un paziente adulto, Dispensed Daily Dose /1000 abitanti Locher, CNS Drugs, CNS Drugs DOI 10.1007/s40263-016-0384-x 1. E’ efficace in un più ampio spettro di crisi della fenitoina e della carbamazepina, suggerendo un meccanismo non ancora chiaro. 2. Utilizzata in monoterapia o come farmaco aggiuntivo per l’epilessia parziale o tonico-clonica secondariamente generalizzata nell’adulto, 3. Usata nella crisi di Lennox, una encefalopatia epilettica con deterioramento cognitivo a esordio infantile (1-8 anni) . 4. Nel complesso è ben tollerata. Si può osservare sonnolenza, vertigini atassia e faticabilità 5. Gli effetti regrediscono in 2 settimane. Ø Sviluppato come antifolato, ma la sua attività antiepilettica non è dovuta alle proprietà antifolato. Ø Inibisce l’estensione tonica da elettroshock, le crisi parziali generalizzate nel modello di kindling, ma non le crisi motorie da pentilentetrazolo (GABA antagonista). Ø Blocca la scarica ripetitiva prolungata dei neuroni del midollo spinale di topo e ritarda il recupero dell’inattivazione dei canali ricombinanti per il Na+ a | Primary structures of the subunits of brain type II voltage- gated sodium channels. • The main alpha-subunit, consisting of four homologous repeats (I–IV), is shown flanked by the two auxiliary beta-subunits. • Cylinders represent probable alpha-helical transmembrane segments. Blue alpha-helical segments (S5, S6) form the pore region. • Asterisks, S4 voltage sensor; pink circle, inactivation particle in inactivation gate loop ('tethered pore blocker'); blue circles, sites implicated in forming the receptor for the inactivation gate; IIIS6 and IVS6 (pink segments) are regions of modulatory drug binding, including sodium channel-blocking AEDs. b |. Schematic illustration of the sodium channel pore. The S5 and S6 transmembrane alpha-helical segments from each homologous repeat (I–IV) form the four walls of the pore. The outer pore mouth and ion selectivity filter are formed by re-entrant Ploops. The key alpha-helical S6 segments in repeat III and IV, which contain the AED binding sites, are highlighted in yellow. A lamotrigine molecule is illustrated in association with its binding sites. c | Amino-acid residues that constitute the lamotrigine binding site in transmembrane segments IIIS6 and IVS6. Left, extended view of the alpha-helical segments. Substitution of the green residues by alanine results in greater than fivefold reduction in lamotrigine binding affinity for the inactivated state of the channel; substitution of blue residues reduces binding by two- to fivefold. Lamotrigine is shown within the channel pore. Right, axial view (helical wheel representation) of amino-acid side chains according to ideal alphahelix with 3.6 residues per turn. Modified, with permission, from Ref. 35 © (2001) American Society for Biochemistry and Molecular Biology. Neurology January 15, 2013; 80 (3) HCN channels Function and clinical implications Eduardo E. Benarroch Structure and functions of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels The hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels belong to the superfamily of pore-loop cation channels. HCN channels are complexes consisting of 4 subunits that are arranged around the central pore. Each subunit consists of a transmembrane core and the cytosolic amino (N)-terminal and carboxy (C)-terminal domains. The transmembrane core is composed of 6 transmembrane segments (S1–S6) including a positively charged voltage sensor (S4) and the ionconducting pore region between S5 and S6. The proximal portion of the cytosolic C-terminal domain contains the cyclic nucleotide-binding domain (CNBD), which mediates modulation by cyclic nucleotides, such as cyclic adenosine monophosphate (cAMP). The HCN channels are permeable to Na+ and K+ and conduct a mixed cation current, Ih. Membrane hyperpolarization is necessary and sufficient to activate the HCN channels; cAMP act as costimulatory modulators that facilitate voltage-dependent HCN channel activation. Structure and functions of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels 2° part The cation current through HCN channels is known as Ih; opening of HCN channels elicits membrane depolarization toward threshold for action potential generation, and reduces membrane resistance and thus the magnitude of excitatory and inhibitory postsynaptic potentials. HCN channels have a major role in controlling neuronal excitability, dendritic integration of synaptic potentials, synaptic transmission, and rhythmic oscillatory activity in individual neurons and neuronal networks. These channels participate in mechanisms of synaptic plasticity and memory, thalamocortical rhythms, and somatic sensation. Experimental evidence indicates that HCN channels may also contribute to mechanisms of epilepsy and pain. The physiologic functions of HCN channels and their implications for neurologic disorders have been recently reviewed.1,–, Ø Agisce sui canali al sodio voltaggio-dipendenti inducendo una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili e inibendo le scariche neuronali ripetute. Ø È stata approvata come farmaco aggiuntivo nei pazienti con crisi parziali. Ø Negli studi clinici ha provocato euforia e quindi è sottoposta a vendita controllata. Ø Tra gli effetti avversi si osservano cefalea, capogiri e stanchezza Ø Rufinamide e Zonisamide hanno un’attività antiepilettica paragonabile alla Fenitoina e alla Carbamazepina Ø Vengono utilizzati in terapia adiuvante negli adulti affetti da crisi epilettiche ad esordio parziale, ma anche negli spasmi infantili, nelle convulsioni proprie della sindrome di Lennox-Gastaut, nelle mioclonie e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche. DDD: Dose Giornaliera (Daily) da un paziente adulto, Dispensed Daily Dose /1000 abitanti Locher, CNS Drugs, CNS Drugs DOI 10.1007/s40263-016-0384-x Ø Ha numerose azioni che contribuiscono a suo effetto ad ampio spettro di attività anticonvulsivante. 1. Si lega ai siti al glutamato AMPA-Kainato 2. Blocca i canali al sodio voltaggio-dipendente 3. Aumenta la frequenza di apertura dei canali al cloro 4. Attiva le correnti al potassio iperpolarizzanti 5. Riduce le correnti al calcio di tipo L 6. Inibisce l’anidrasi carbonica Ø Utilizzato in monoterapia iniziale o come aggiuntivo per epilessie focali e primariamente generalizzate di tipo tonico-clonico Ø Ha un’efficacia simile al valproato e alla carbamazepina Ø È attivo nei modelli animali di convulsioni da elettroshock, da pentilentetrazolo e da kindling. Ø Le concentrazioni di topiramato sono aumentate dalla Lamotrigina. Ø Il Topiramato a sua volta diminuisce quelle di etinilestradiolo (contraccettivo) Ø Può dare parestesie, perdita di peso calcoli renali e glaucoma. 1. È utilizzato nelle crisi parziali e in quelle generalizzate tonico-cloniche negli adulti e nei bambini oltre i 12 anni. 2. È un antagonista non competitivo dei recettori AMPA 3. Può causare vertigini e causare effetti psichiatrici e indurre pensieri suicidi. 4. È un farmaco oggetto di abuso e può indurre euforia in modo simile alla ketamina 5. Non ci sono evidenze su una sua migliore azione antiepilettica rispetto ai farmaci disponibili. 6. Può causare danno fetale. Ø Ha un profilo farmacologico nuovo. Inibisce le crisi tonicoclonico focali e secondariamente generalizzate nel modello di kindling ma è inefficace nel modello da elettroshock e pentilentetrazolo Ø Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva per le crisi miocloniche ad esordio focale e per le forme generalizzate primarie di tipo tonico-clonico negli adulti e nei bambini di età minima di 4 anni e in quelle miocloniche refrattarie. Ø In Italia è assieme al valproico il farmaco antiepilettico più prescritto Ø Il meccanismo non è noto ma sembra che gli effetti siano mediati dalla proteina vescicolare SV2A che in qualche modo può influenzare l’eccitabilità sinaptiche e quindi il rilascio del glutamato e del GABA Ø Il levetiracetam inibisce anche i canali del Ca 2+ di tipo N e il rilascio di Ca++ dai depositi intracellulari Ø Assorbito bene, non si lega alle proteine, emivita 6-8 ore non induce CYP Ø È ben tollerato Ø È un analogo del levetiracetam, approvato come terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale in pazienti di età superiore ai 16 anni. Ø Si lega alla SV2A con alta affinità e inibisce i canali neuronali del Na+ voltaggio dipendenti. Ø Ha un ampio spettro d’azione anticonvulsivante. Ø Il levetiracetam non induce enzimi epatici è privo di interazioni con altri farmaci antiepilettici, contracettivi orali o anticoagulanti. Ø Il brivaracetam è eliminato dal rene non modificato. Figure 1 Proposed mechanism of action of brivaracetam (BRV) and levetiracetam (LEV). BRV and LEV bind to the human SV2A protein at closely related sites. BRV has a 15–30-fold higher binding affinity than LEV. Unlike LEV, BRV does not Inhibit high-voltage-gated calcium currents or modulate inhibitory or excitatory postsynaptic ligandgated receptors at therapeutic brain concentrations. Abbreviations: AMPA, α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid; GABA, gamma-aminobutyric acid; GAD65, glutamate decarboxylase 65; SV2A, synaptic vesicle protein 2A. Ø Utilizzato in nella terapia aggiuntiva dell’epilessia focali refrattarie dell’adulto con o senza generalizzazioni Ø Inibisce il trasportatore del GABA, il GAT-1, riducendo la captazione da parte di neuroni e glia e prolungando il la permanenza del GABA nello spazio sinaptico Ø Aumenta la durata delle correnti sinaptiche inibitorie nei neuroni ippocampali Ø Inibisce le convulsioni da elettroshock, e da kindling negli animali da esperimento Figure 1: Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Clinically approved antiepileptic drugs such as perampanel display a spectrum of mechanisms of action, with effects on both inhibitory (left-hand side) and excitatory (right-hand side) nerve terminals. Abbreviations: AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid; GAT-1, sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A. Modified with permission from Macmillan Publishers Ltd © Bialer, M. & White, H. S. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 68–82 (2010). Ø Una diagnosi precoce e una terapia con un solo farmaco appropriato offrono le migliori prospettive per un periodo lungo senza crisi Ø Fare un tentativo per determinare la causa (lesione curabile? Alterazione metabolica?) Ø Quando iniziare la cura? Ø Un giovane individuo sano (EEG o RM normali) che non ha storia familiare di epilessia ha una probabilità del 15 % di avere una seconda crisi negli anni successivi. Ø Stessa probabilità di avere effetti avversi da farmaci. Ø In individuo con storia familiare e EEG o RM patologici la probabilità è del 60 %. Ø La terapia va iniziata con un singolo farmaco alla dose minima ed eventualmente aumentata seguendo la necessità di controllo delle crisi Ø Quando si raggiunge la dose massima tollerata si ha il controllo delle crisi nel 50% dei pazienti. Ø Se si verificano delle crisi, vanno valutati i fattori potenzialmente scatenanti, quali deprivazione di sonno, stati febbrili, o assunzione di farmaci da banco o dosi elevate di caffeina che possono abbassare la soglia per la comparsa delle crisi. Ø Se viene confermata la compliance e gli attacchi persistono si deve cambiare farmaco, dopo aver ridotto gradualmente il farmaco da sostituire. Ø Il secondo farmaco va scelto tra quelli che hanno un meccanismo diverso Ø Il 15 % circa dei pazienti a cui viene sostituito il farmaco rispondono con un controllo delle crisi Ø Se anche il secondo farmaco non controlla le crisi ( circa il 35 % dei pazienti totali) , si passa alla terapia con farmaci in combinazione dopo attenta valutazione un secondo farmaco Ø Si aggiunge un farmaco con un meccanismo differente. Ø Solo un ulteriore 3 % risponde a questo approccio Ø Tenere un diario delle crisi Ø Fare un follow-up con controlli elettroencefalografici radiologici e monitoraggio dei parametri ematici e biochimici Durata: Ø Una volta iniziata la terapia va continuata per almeno 2 anni Ø Se non si verificano crisi il trattamento si può interrompere dopo riduzione progressiva della dose Ø In uno studio in doppio cieco, per la cura di crisi parziali e tonico-clonico secondariamente generalizzate, la carbamazepina e la fenitoina si sono dimostrati i farmaci più efficaci. Ø Tutti e tre i farmaci sono associati a una riduzione della libido, e impotenza (circa il 15 % dei pazienti per ciascun farmaco. Ø L’etosuccimide e il valproato sono analogamente efficaci nella terapia delle assenze (50-75 % dei nuovi pazienti hanno un controllo). Ø L’acido valproico è il farmaco di scelta per le crisi miocloniche giovanile in cui le crisi sono associate a crisi tonico-cloniche e assenze Ø I bambini che sviluppano convulsioni in seguito a iperpiressia svilupperanno un successiva crisi epilettica nel 3 % dei casi. Ø Una terapia profilattica per prevenire le crisi non è supportata da studi appropriati Ø Lo stato di male epilettico rappresenta un’emergenza neurologica. Ø La mortalità si aggira sul il 20 % Ø Si deve predisporre una terapia chiara con attenzione a prevenire ipoventilazione e ipotensione. Ø I farmaci vanno somministrati in vena Ø Uno studio multicentrico a doppio cieco suggerisce che diazepam + fenitoina, oppure lorazepam + fenobarbital, o fenitoina da sola hanno un successo di circa il 50-65 % Ø L’impiego di farmaci antiepilettici ha diverse implicazioni di rilievo per la salute delle donne. Ø Interazione con i contraccettivi. Ø In gravidanza effetti teratogeni, e alterazione del metabolismo della vit. K. Fine lezione 8 Epilessie 2 Ø The mechanism of action of carbamazepine and its derivatives is relatively well understood. • Carbamazepine stabilizes the inactivated state of voltagegated sodium channels, making fewer of these channels available to subsequently open. • This leaves the affected cells less excitable until the drug dissociates. • Carbamazepine is also a GABA receptor agonist, as it has also been shown to potentiate GABA receptors made up of alpha1, beta2, and gamma2 subunits. • This mechanism may contribute to its efficacy in neuropathic pain and bipolar disorder. • Laboratory research has further demonstrated that carbamazepine is a serotonin releasing agent and possibly even a serotonin reuptake inhibitor. • Carbamazepine was discovered by chemist Walter Schindler at J.R. Geigy AG (now part of Novartis) in Basel, Switzerland, in 1953.[30][31] It was first marketed as a drug to treat epilepsy in Switzerland in 1963 under the brand name "Tegretol"; • its use for trigeminal neuralgia (formerly known as tic douloureux) was introduced at the same time.[30] It has been used as an anticonvulsant and antiepileptic in the UK since 1965, and has been approved in the US since 1968.[2] • In 1971, Drs. Takezaki and Hanaoka first used carbamazepine to control mania in patients refractory to antipsychotics (lithium was not available in Japan at that time). • Dr. Okuma, working independently, did the same thing with success. As they were also epileptologists, they had some familiarity with the antiaggression effects of this drug. Carbamazepine was studied for bipolar disorder throughout the 1970s.[32] |a In central neurons, dendritic and presynaptic terminal compartments have non-uniform distributions of the various voltage-gated calcium channels. The main distributions and functions of these channels are shown in the figure, but it should be noted that these vary widely among different classes of neuron. CaV2.1 (P/Q-type) and CaV2.2 (N-type) channels are present at presynaptic terminals, where they are intimately connected to the active zone and are required for neurotransmitter release. In many neurons, T-type channels are present in dendrites, where they participate in subthreshold oscillations and contribute to the regulation of firing patterns17. The medium voltage-activated CaV1.3 channels are also involved in oscillatory behaviour166, 167. T-type channels may also have a presynaptic role in some neurons168. L-type channels participate in excitation–transcription coupling, providing the Ca2+ for Ca2+-dependent gene transcription169. b | Pseudo-unipolar peripheral sensory neurons mainly use N-type channels for fast neurotransmitter release at their central terminals, whereas L-type channels are involved in peptide release from cell bodies and terminals. There is also evidence for calcium channels at peripheral terminals, contributing to peptide release. T-type channels also have a role in regulating excitability in some subtypes of sensory neuron. These neurons do not have dendrites.