Fisiopatologia della tiroide e ipertiroidismo (A.A. 2020/21) PDF

Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 19 Prof. Feliciello Fisiopatologia della tiroide e ipertiroidismo La tiroide è una ghiandola endocrina a struttura follicolare preposta al metabolismo dello iodio ed alla si...

Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 19 Prof. Feliciello Fisiopatologia della tiroide e ipertiroidismo La tiroide è una ghiandola endocrina a struttura follicolare preposta al metabolismo dello iodio ed alla sintesi degli ormoni tiroidei T3 e T4, parte della sintesi degli ormoni tiroidei è sotto il controllo del TSH ipofisario e parte no. La ghiandola è composta da: 1. tireociti 2. cellule parafollicolari Un sufficiente apporto di iodio per via alimentare rappresenta un fattore indispensabile affinché la tiroide possa sintetizzare ormoni in quantità normale, lo iodio è presente negli alimenti sotto forma di prodotti inorganici ed organici: i primi vengono assorbiti come tali, mentre i secondi vengono dapprima trasformati in issima parte nti endogene come: 1. -40 µg di ioduro al giorno per deiodazione degli ormoni tiroidei; 2. fegato. La concentrazione plasmatica di ioduro è di 10µg/L, ma è altamente variabile in relazione a vari fattori. Sintesi ormoni tiroidei La sintesi degli ormoni tiroidei avviene secondo le tappe seguenti: 1. lo iodio assorbito con la dieta viene messo in circolo come ioduro (I-) e giunge alla tiroide, il cotrasportatore sodio/iodio (NIS) sfrutta il gradiente di sodio per cotrasportare lo iodio nei tireociti dal polo basale delle cellule; 2. lo iodio giunge a livello della membrana apicale del tireocita e viene trasformato in forma organica dalla tireoperossidasi affinché esso possa essere legato alla tireoglobulina (TBG); 3. lo iodio viene posto sulle posizioni 3 e 5 della Tyr della TBG formando così i precursori monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), la fusione di MIT e DIT porta alla formazione di T3 e T4; 4. in seguito allo stimolo da parte del TSH, la TBG viene riassorbita dalla colloide e processata in modo feedback negativo che blocca la s I recettori per gli ormoni tiroidei sono recettori nucleari che agiscono da fattori di trascrizione, inoltre sono presenti anche fattori mitocondriali in grado di favorire la replicazione del DNA mitocondriale e la trascrizione dei geni codificanti per le proteine della catena respiratoria. 131 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale si utilizzano spesso tre termini: 1. ipertiroidismo ormoni da parte della tiroide; 2. tireotossicosi una condizione di eccesso di ormoni tiroidei (non necessariamente causata da un aumentata funzionalità tiroidea) che provoca una serie di sintomi a livello sistemico; 3. ipotiroidismo ficiente o mancata produzione di ormoni da parte della tiroide, può essere dovuto a numerose cause. L incidenza di questa condizione negli uomini aumenta ed in particolar modo dai 60 anni in poi. Se si considera la popolazione femminile invece lo è. Tuttavia, in linea generale, è possibile affermare che le donne sono più colpite da patologie tiroidee rispetto agli uomini. GOZZO TIROIDEO La tiroide può essere interessata da variazioni di volume sia positive che negative, un aumento di volume della tiroide configura un quadro clinico di GOZZO TIROIDEO. A prescindere dallo stato di funzionalità della ghiandola, un aumento di volume viene sempre definito gozzo ed il gozzo tiroideo può essere di due tipi: 1. diffuso omogeneo e globale; 2. nodulare nto di volume della tiroide è specifico solo di alcuni noduli. Funzionalment parlare di: 1. gozzo eutiroideo ioni funzionali e dunque FSH, FT3 e FT4 sono nella giusta concentrazione; 2. gozzo tossico o ipertiroideo smo; 3. gozzo da ipotiroidismo rebbe. La presenza di ingrossamento della tiroide e a quello ecografico è un elemento sufficiente per parlare di gozzo e solo successivamente viene definita la sua natura tramite ulteriori analisi. di volume della tiroide è legato a carenza di iodio: la ghiandola non possiede abbastanza iodio per funzionare dunque il suo aumento di volume è un meccanismo di compensazione volto a cercare di compensare il deficit funzionale causato dalla scarsa presenza di iodio ed è indotto da elevati livelli di TSH che stimolano la crescita follicolare oltre che la sintesi di T3 e T4 che però non può avvenire data la mancanza di iodio. IPERTIROIDISMO L rtiroidismo è una condizione in cui la tiroide produce più ormoni del normale e a ciò consegue un aumento della concentrazione ematica degli ormoni stes ipertiroidismo può manifestarsi anche in presenza di livelli normali di ormoni e contemporanei bassi livelli di TSH; ciò è possibile perché gli ormoni vengono rilasciati in quantità maggiori del normale e metabolizzati abbastanza velocemente da ritornare in un range normale ma non abbastanza velocemente da non inibire il rilascio di TSH che quindi risulta indicatore di una condizione di ipertiroidismo. diversa dalla tireotossicosi data da una maggiore produzione di ormoni tiroidei ma non fornisce alcuna indicazione per comprenderne la causa, essa può essere dedotta solo attraverso ulteriori esami come, ad esempio, la scintigrafia: questo esame p dismo o altri fattori, come ad esempio danno alla tiroide, tiroiditi, assunzione iatrogena o cause rare come tumori T3 e T4 secernenti. Quando il paziente si presenta vazione è possibile solo constatare la condizione di tireotossicosi e in assenza 132  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale di al evidente di morbo di Basedow) sono necessarie altre indagini per verificare la causa della tireotossicosi. Ricapitolando, la tireotossicosi e prima concentrazione di ormoni tiroidei nel sangue senza che si sappia precisamente il motivo di questo evento mentre la seconda è una condizione in cui la tiroide produce più ormoni di quanto dovrebbe. umentata concentrazione di ormoni tiroidei (tireotossicosi) comporta: 1. aumento del metabolismo basale gli ormoni tiroidei controllano il metabolismo basale sia a livello trascrizionale sia a livello mitocondriale, contribuendo alla sintesi di ATP; 2. aumentata produzione di calore conseguente alla maggior produzione di ATP. I soggetti ipertiroidei manifestano intolleranza al caldo anche d'inverno ed un'aumentata sudorazione soprattutto di notte e a volte si ha una leggera febbricola; 3. calo ponderale (perdita di peso) dettato da un aumento del catabolismo, a volte nell'arco di uno/due mesi il paziente perde anche 10/15 kg e ciò è un evento fortemente sospetto; borismoaccelerato 4. ipocolesterolemia o di cotisteramnia ipotiroidismo si manifesta invece ipercolesterolemia; a 5. catabolismo proteico aumentato , in un prim seguita da astenia dovuta al forte catabolismo ai danni soprattutto del tessuto muscolare; 6. tachicardia con cardiopalma e dispnea da sforzo forzo hanno difficoltà a respirare proprio perché la gittata cardiaca risulta aumentata, a caus gittata cardiaca la riserva coronarica è ridotta e quindi i pazienti sono a rischio di infarto; 7. aumento della pressione sistolica paziente fosse sotto uno sforzo acuto e costante che perdura per settimane o mesi. Questo quadro clinico può degenerare in arteriosclerosi e scompenso cardiaco, dovuto al fatto che i soggetti non riescono ad ossigenare correttamente i tessuti e il cuore va sotto sforzo e in scompenso. A queste condizioni segue tachicardia sinusale e a volte si può sviluppare una tachiaritmia sopraventricolare (fibrillazione atriale); 8. nervosismo, insonnia, agitazione, tremori; 9. astenia; 10. palpebra superiore retratta metabolismo che porta il muscolo che controlla la palpebra a diventare ipertrofico. In questo modo la palpebra viene retratta lasciando scoperta la sclera (lagoftalmo) con conseguenti alterazioni congiuntivali (infiammazioni, danni alla sclera); 11. ipercinesi intestinale e aumentata frequenza dell'alvo; 12. iperemesi 13. maggiore riassorbimento osseo i pazienti affetti hanno una probabilità molto più alta di fratture ossee rispetto alle altre. Questo è dato dal fatto che il TSH-R è espresso sia dagli osteoclasti maturi che dai precursori ed è in grado di agire sul turnover osseo, regolando negativamente il differenziamento degli osteoclasti e promuovendone la quiescenza e la morte cellulare. In caso di osteoblastica e ciò determina un maggior riassorbimento osseo. 133  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Da un punto di vista eziologico e patogenetico l'ipertiroidismo si distingue in: 1. primitivo o primario ertiroidismo è dovuto ad un motivo intrinseco della ghiandola tiroidea. Afis e fra da noduli tossici che producono ormoni ad un rate maggiore e indipendente dal TSH. Fa parte di questa categoria anche una forma di ipertiroidismo iatrogeno dovuto assunzione eccessiva di afgreaseck iodio che porta ad un effetto detto Jod-Basedow ni di iodio stimola la tiroide a funzionare più del normale. (Il fenomeno oppo - effetto Wolff- Chaikoff, esso consiste in un ipotiroidismo indotto da iodio.) Dato che non è possibile prevedere in quali pazienti si verificano questi effetti, infatti essi possono anche non verificarsi, prima degli interventi chirurgici si somministrano al paziente iodio in eccesso e propiltiouracile per bloccare il funzionamento della tiroide; 2. secondario l TSH dovuti a tumori ipofisari, ipotalamici o cesttaatma ipofisario alla gravidanza. Tsasecernente Ipertiroidismo primitivo MORBO DI BASEDOW-GRAVES/Flajani-Graves/Parry La forma più frequente di ipertiroidismo primitivo è il morbo di Basedow-Graves, la principale causa di ipertiroidismo negli adulti. Il morbo interessa, a seco -2% della popolazione generale ed è più frequente nelle donne (rapporto di 10:1 tra donne e uomini) e, nonostante la sua prevalenza nei soggetti adulti, è possibile che siano affette anche giovani donne o adolescenti. Il morbo di BG si presenta, nella maggior parte dei casi, come un gozzo diffuso varia a seconda dello stato della patologia (ovvero da quanto è ampio il livello di stimolazione da parte degli anticorpi) e della risposta del paziente alla terapia. Spesso la malattia non viene diagnosticata precocemente perché i molto diffuso. La malattia si caratterizza per la smo. Uno dei sintomi caratteristici della malattia esoftalmo, quantificabile ponendo il paziente di profilo e esoftalmometro per misurare di quanto il bulbo oculare spor bita; generalmente è quasi sempre presente ed è tipico di malattia in fase avanzata poiché richiede parecchio tempo to grave si può intervenire sia clinicamente che chirurgicamente e, ad ogni modo, non deve mai essere sottovalutato poiché può causare danni permanenti. Al morbo di BG in generale si associano varie condizioni che concernono l occhio, ad esempio: 1. infezioni e infiammazioni della congiuntiva; 2. fotofobia; 3. sensibilità al pulviscolo atmosferico; 4. neurite e atrofia ottica; 5. strabismo che un muscolo sia più teso d 6. edema periorbitale; 7. diplopia vista. manifestazione tipica del BG ma che si riscontra solo in alcuni pazienti (circa il 5%) è la dermopatia infiltrativa: si verifica specialmente negli arti inferiori e consiste in fenomeni di accumulo di materiale proteico nel derma che si palesa esternamente con placche violacee superficiali e in caso di sospetto morbo di BG una delle prime cose da fare è ispezionare le gambe alla ricerca di queste placche. F squilibrio ormonale e sintomi di tireotossicosi la diagnosi di morbo di BG è piuttosto semplice. 134 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Patogenesi La malattia è legata a produzione di anticorpi tireostimolanti che legano il recettore del TSH e mimano TSH. Gli anticorpi sono detti TSI o TSAb e sono ovviamente esenti dal feedback negativo innescato dagli ormoni tiroidei, per cui la loro produzione risulta lla tiroide. Oltre agli anticorpi citati, utilizzabili come indice diagnostico della malattia, ne esistono anche altri non attivanti che legano semplicemente il recettore senza attivarlo. Ad oggi non si sa perché ad un certo punto vengano prodotti questi anticorpi anti-TSHR, mentre si sa quali eventi sono evento chiave per lo sviluppo del morbo di BG è il rilascio di CXCL10 e CXCL9 da parte delle cellule follicolari, endoteliali e immunitarie. Tra le due chemochine, CXCL10 viene rilasciata in quantità maggiori, lega il CXCR3 sulla superficie dei linfociti T helper e li attiva scatenando una reazione autoimmunitaria diretta -TSHR). La dimostrazione di quanto detto è data dall immagine accanto, in cui si osserva come in una tiroide normale la quantità di mRNA codificante per CXCL10 e CXCL9 sia ridottissima, mentre in una tiroide affetta da morbo di BG sia molto elevata e come questo corrisponda ad una maggiore quantità delle rispettive proteine che provocano un massiccio reclutamento di linfociti a livello tiroideo (le immagini rappresentano una ibridazione La relazione tra tiroide e occhio invece è stata compresa quando è stato identificato nel tessuto retrorbitario il recettore del TSH. Oltre che nella tiroide, il recettore del TSH è presente nei preadipociti retrobulbari, nei preadipociti sottocutanei e anche a livello pretibiale (dove ci sono le manifestazioni termopatiche). Quando -R posti in altre sedi e a livello retrorbitario si verifica reclutamento linfocitario, infiammazione, stimolazione dei preadipociti a differenziare adipociti e accumulo di matrice extracellulare in regione retrorbitaria. Inoltre, la matrice richiama acqua e , l edema, il bulbo oculare e tutto ciò provoca esoftalmo e aumento della pressione retrobulbare. La stessa cosa descritta per lo spazio retrorbitale succede anche a livello del derma e provoca infiammazione e accumulo di liquidi. In conclusione, il motivo per cui tutto ciò accade è ignoto mentre è noto tutto il meccanismo patogenetico. Le chemochine sono un ottimo sistema sia per capire la patogenesi di questa malattia che per seguirne l'andamento clinico (ha valore sia diagnostico che predittivo). CXCL10 è aumentata nel sangue dei soggetti affetti da BG e, infatti, effettuando un dosaggio al momento della diagnosi si vede che essa è molto più concentrata rispetto a quanto non lo sia in un soggetto normale. In seguito al trattamento, generalmente con un inibitore de ività tiroidea che si chiama metimazolo o MMI, i livelli di CXCL10 scendono immediatamente e si torna ad un normale rate di funzionamento della tiroide (eutiroidismo). Quando i livelli di CXCL10 rientrano in un range normale si sospende la terapia per verificare se essa sia rientrata o meno, in alcuni casi il paziente va in remissione mentre in altri recidiva e necessita di continuare trattamento. 135 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale MORBO DI PLUMMER/GOZZO TOSSICO NODULARE MORBO DI PLUMMER, esso consiste nella presenza di un unico nodulo iperfunzionale nella tiroide (in questo caso si parla di gozzo nodulare) che induce la produzione di ormoni tiroidei in modo TSH- arena p amo indipendente, dunque si forma un nodulo caldo. Questo si diagnostica tramite scintigrafia: si inocula un tracciante, ad esempio iodio125 o tecnezio99 (il tecnezio99 risulta meno tossico dello iodio125), che viene captato maggiormente dal nodulo iperfunzionale che appare dunque più scuro e facile da identificare. Il nodulo è caldo poiché in caso di ipertiroidismo il TSH è i TSH, assorbe meno iodio poiché sintetizza meno ormoni e per questo risulta freddo alla scintigrafia. Quando sono presenti più noduli caldi si parla, invece, di GOZZO MULTINODULARE TOSSICO ed in questo caso il gozzo si definisce tossico poiché gli ormoni in eccesso causano tireotossicosi (esiste anche il gozzo multinodulare non tossico). I noduli si formano per via di mutazioni attivanti a carico del TSH-R (nel caso del gozzo tossico multinodulare si riscontrano mutazioni attivanti del TSH-R nel 50% dei casi) che rendono le cellule insensibili al controllo da parte del TSH e permettono la sintesi continua di ormoni tiroidei. Generalmente, le mutazioni del TSH-R sono mutazioni attivanti somatiche, ma talvolta possono essere anche mutazioni attivanti germinali. Prima si è detto che nel 50% dei casi ad essere mutato è il TSH- 0% sono mutate: subunità 5/6% dei casi; proteine non ancora identificate La analogia tra il morbo di Plummer e la sindrome di McCune- Albright: le mutazioni colpiscono la stessa proteina ma nel secondo caso gli effetti della mutazione si sviluppano nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale e infatti la mutazione è detta post-zigotica. state riscontrate nei pazienti però non sono così frequenti da poter assumere che siano la causa della Le mutazioni attivanti generalmente si localizzano nella regione transmembrana del recettore, alcune volte si riscontrano mutazioni nei domini intracellulari e si è visto che sia nel caso di mutazioni somatiche che germinali i siti interessati sono simili. Le patologie descritte possono essere trattate con farmaci antitiroidei (metimazolo o propiltiouracile), ablazione con radioiodio per distruggere le cellule interessate o chirurgia nel caso di gozzi troppo grandi. Ipertiroidismo IATROGENO rtiroidismo iatrogeno è indotto da farmaci e solitamente insorge nei pazienti trattati con amiodarone, un farmaco antiaritmico ricco di iodio che stabilizza le cariche elettriche. In questi soggetti, il trattamento con amiodalone può causare ipertiroidismo per effetto Jod-Basedow e questa condizione è anche favorita dal go aritmia ed in questo caso la terapia viene interrot Ipertiroidismo secondario Si parla di ipertiroidismo secondario nel non è causato dalla tiroide. Una delle cause può essere la presenza di adenomi ipofisari TSH-secernenti, che in realtà rappresentano solo l 1% dei tumori ipofisari. In questi casi la diagnosi si fa sui dosaggi del TSH che risulta molto elevato e quindi non si può parlare di ipertiroidismo primitivo (caso in cui il TSH è molto basso). 136 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Un altra eccessiva produzione di hCG durante la gravidanza, anche se la hCG ha lo stesso effetto anche in donne non gravide che producono questo ormone fisiologicamente o per via di TIREOTOSSICOSI GRAVIDICA tireotossicosi gravidica, colpisce le donne soprattutto durante il primo trimestre e si manifesta con un quadro clinico di tireotossicosi, TSH basso e ormoni tiroidei nei limiti. Durante le prime dieci settimane di gravidanza i livelli di TSH crollano mentre i livelli di hCG aumentano ed è per questo che è stata ipotizzata una correlazione tra hCG e tireotossicosi. Le donne che sono affette da tireotossicosi gravidica possono presentare una mutazione germinale del TSH-R, la mutazione in questione è la sostituzione di una Lys con u nel loop extracellulare (K183R) preposto al legame con il TSH. Un TSH-R normale risulta poco affine alle hCG, un recettore con la sostituzione amminoacidica citata invece è capace di legar ormoni che, a loro volta, causano tireotossicosi e infatti dopo il terzo mese, quando le hCG vengono sostituite dal progesterone, la sintomatologia scompare. Bisogna notare che la tireotossicosi gravidica può essere causato non solo da una mutazione germinale di TSH-R ma anche aumentata produzione di hCG da un aumento di hCG si parla di ipertiroidismo secondario). primimesi nce e Ftse aggggygoo tireotossicosi GRAVIDICA Dopoil 3mese HA sintomiscompaiono Logesterone 137 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 20 Prof. Feliciello Iportiroidismo e tiroiditi ipotiroidismo è la co ed è caratterizzato dalla riduzione degli ormoni tiroidei in circolo. È possibile distinguere due tipi di ipotiroidismo: 1. congenito un blocco nella produzione degli ormoni estremamente precoce. I cretinismo (deficit intellettivo) e si associa anche a forme di nanismo disarmonico. Altri segni caratteristici sono lingua protrudente, ernia ombelicale ed elevati livelli di colesterolo che si associano a rallentamento del metabolismo per via appunto della scarsa concentrazione di T3 e T4. ito viene diagnosticato precocemente grazie ad uno screening neonatale eseguito dopo tre giorni dalla nascita, si preleva del sangue dal tallone e si dosano TSH, FT3 e FT4, dunque se si riscontrano alterazioni si agisce tempestivamente; 2. acquisito non si associa a difetti della crescita o cretinismo perché si manifesta a sviluppo completo. Il quadro clinico di ipotiroidismo acquisito include: a. pallore cutaneo, bradicardia ed ipotensione tiroidei b. mixedema lo di liquidi del morbo di Basedow); c. stitichezza (segno d. debolezza, sonnolenza; e. bradilalia f. deficit di memoria g. aumentata sensibilità al freddo ico generale a cui i pazienti vanno incontro, può essere marcato o meno. I sintomi umorali di ipotiroidismo sono: 1. diminuzione del metabolismo basale; 2. bassi livelli di T3 e T4; 3. ridotta fissazione dello iodio nella tiroide e, ciò è visibile facendo una scintigrafia, e inoltre il paziente presenta ioduria, cioè elimina più iodio del normale con le urine (la misurazione viene fatta sulle urine delle 24h); 4. aumento del TSH ppresenta il marker più affidabile per valutare le condizioni della tiroide, il TSH risulta sempre alterato in caso di iper e ipotiroidismo mentre ciò non sempre è vero per T3 e T4. In caso di sospetto ipotiroidismo si dosano questi ormoni nel sangue e se: a. affetto da ipotiroidismo primitivo (distinguibile in subclinico e clinico), la nostra attenzione si concentra su FT4 perché le concentrazioni di FT3 sono più variabili e possono essere meno indicative; b. TSH fetto da ipotiroidismo secondario, in questo caso è nece si può fare tramite un test del TRH. 5. ipercolesterolemia li di colesterolo variano in base al rate del metabolismo secondo una proporzionalità inversa, dunque se il metabolismo rallenta la colesterolemia aumenta e viceversa e questa correlazione è valida sempre. Dunque, quando si sospetta ipotiroidismo in un paziente adulto si indaga la sua sensibilità al freddo/caldo, stitichezza e problemi a perdere peso e poi si procede a ricercare altri segni come la tendenza ad accumulare liquidi, viso pallido e gonfio, edema attorno agli occhi (evidente specialmente al mattino per via dei problemi di circolazione). 138 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale ipotiroidismo può essere: I. primario o primitivo a. assenza della tiroide: - a causa di una tiroidectomia; - aplasia o displasia congenita; b. difetti enzimatici congeniti; c. tiroidite autoimmune; d. carenza demico; e. farmaci o sostanze io, provoca la formazione del gozzo bloccando la funzionalità antitiroidee o verdure crucifere assunte in quantità troppo elevate. II. secondario egato a lesioni ipotalamiche o ipofisarie. IPOTIROIDISMO CONGENITO L'ipotiroidismo congenito, se non diagnosticato precocemente, è una patologia molto grave che causa una forma di ritardo mentale detta cretinismo. nte nei Paesi occidentali ma è molto diffuso in quelli in via di sviluppo, in generale è la malattia metabolica più frequente nei neonati e ha incidenza di 1/3000-5000 nati vivi; generalmente è una patologia sporadica e solo nel 2% dei casi si trasmette con un pattern autosomico recessivo. A causare la patologia, nel: 80% dei casi si riscontra un alterazione morfologica della tiroide che si manifesta con disgenesia tiroidea la tiroide non si è sviluppata correttamente o non si è spostata nella sua sede propria (la tiroide, infatti, si Nello specifico: o atireosi ente, non si parla di agenesia perché questa parola i ursori tiroidei ma ciò non è corretto poiché in questi casi le cellule primitive della tiroide proliferano a livello della tasca brachiale ma poi smettono a causa di mutazioni. Con il termine atireosi quindi si indica un mancato sviluppo degli abbozzi tiro ; o nel 60% dei casi ci sono difetti della migrazione della tiroide dalla faringe alla base del collo, con conseguente ectopia. 20% dei casi si riscontra gozzo o tiroide perfettamente normale dal punto di vista morfologico ma non funzionante. In questo caso si riscontrano difetti dell ormonogenesi. una piccolissima percentuale dei casi invece è dovuta ad alterazioni. A seconda del gene mutato e del tipo di mutazione, viene alterato uno specif Schematizzando, la patogenesi può essere dovuta a: 1. pazienti con disgenesia tiroidea a. TTF1, TTF2 e Pax8 o iniziale delle cellule della tiroide poiché determinano il differenziamento delle cellule totipotenti verso gli abbozzi tiroidei, inoltre sono importanti per la migrazione degli abbozzi verso la base del collo e la loro mutazione si riflette in agenesia o ectopia della ghiandola. 139 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale b. TSH-R i germinali che generalmente coinvolgono il dominio extracellulare di interazione con il TSH (piuttosto che la regione transmembrana o domini intracellulari come nel caso del morbo di Plummer o del gozzo multinodulare tossico). Il TSH-R è coinvolto nella crescita della ghiandola a partire dagli abbozzi, se ci sono mutazioni inattivanti del recettore la tiroide, pur essendo posizionata correttamente, non si sviluppa più e quindi è ipoplasica. c. trasduttori di mem esta proteina si associano a sindromi poliendocrine. I geni coinvolti nello sviluppo tiroideo e nella funzione della tiroide sono spesso coinvolti anche nello sviluppo di altre strutture ed è per questo che la loro alterazione si riflette anche su strutture diverse. Ad esempio, il fattore trascrizionale TITF-2 è importante per la produzione della tireoglobulina e la sua mutazione si associa sia a problemi della tiroide che a palatoschisi (condizione in cui il palato non è completamente formato). 2. pazienti con difetti del di TPO, che si occupa dell organicazione dello iodio, del cotrasportatore NIS, della tireoglobulina, dell ossidasi tiroidea 2 (DUOX2), del trasportatore della iodotironina (MCT8) o della pendrina. Quest ultima è un trasportatore posto sulla membrana apicale delle cellule T e trasporta lo iodio dal citosol al lume del follicolo: è indispensabile per la formazione degli ormoni tiroidei. Le mutazioni di questa proteina causano la sindrome di Pendred, caratterizzata da ipotiroidismo e sordità neurosensoriale. In generale, il blocco della produzione ormonale da parte di una tiroide correttamente sviluppata e posizionata può essere dovuto al deficit di tutti gli enzimi coinvolti nella biosintesi: in questi casi la tiroide è sovrastimolata dal TSH quindi si ingrossa e si forma il gozzo ed è per questo che si può affermare che la causa sia un difetto funzionale. Quindi può essere dovuto a difetti dello sviluppo o migrazione della ghiandola, difetti nello sviluppo degli abbozzi tiroidei o difetti di funzionalità; inoltre, i difetti di funzionalità possono essere totali o parziali in base al tipo di mutazione e ciò determina una variazione della gravità del fenotipo a seconda della funzionalità residua del mutinattiventi Fittinatità ap 140 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale IPOTIROIDISMO ACQUISITO In caso di malfunzionamento di una tiroide correttamente sviluppata e priva di difetti enzimatici si parla di ipotiroidismo acquisito. I. Una forma di ipotiroidismo acquisito è il gozzo endemico: il TSH stimola eccessivamente la tiroide a causa tiroidee che però, per via della mancanza di iodio, non riescono a produrre ormoni e quindi si crea un circolo vizioso che porta alla formazione del gozzo. II. Nei soggetti che hanno avuto una carenza di iodio nei primi decenni di vita può svilupparsi un gozzo nodulare dovuto al fatto che le cellule follicolari proliferano eccessivamente per azione del TSH e quindi è probabile che acquistino delle mutazioni (spesso diverse tra i vari noduli) che garantiscono loro autonomia funzionale e ciò spiega la comparsa dei noduli nella tiroide. Dunque, nelle zone in cui le persone sono esposte a bassi livelli di iodio (ovunque tranne che USA e Canada) la probabilità che si sviluppino noduli non funzionanti o funzionanti è molto elevata; se si somministra iodio tempestivamente si previene la stimolazione eccessiva da parte del TSH e le conseguenti mutazioni geniche, ovviamente se le mutazioni si sono già verificate la somministrazione di iodio non ha effetto. III. sostanze gozzigene: sulfonamide, litio, salicilati e alimenti gozzigeni. Con il termi indicano tutti gli alimenti che apportano sostanze in grado di interferire con il metabolismo dello iodio. Fanno parte di questa categoria i membri della famiglia delle crucifere (colza, cavoli, rape, crescione, rucola, ravanello, rafano) e i latticini ottenuti dal latte di vacche nutrite con questi alimenti; altri alimenti gozzigeni sono la soia, gli spinaci, il miglio, la tapioca, la lattuga e alcuni additivi come i nitrati (agiscono da conservanti). - glucosinolati, come tiocianati, isotiocianati e goitrin cavoli ed è stata usata come modello per creare il meti inibitori competitivi di NIS. Generalmente questi composti vengono inattivati con la cottura e la loro azione sul metabolismo dello iodio è trascurabile, tuttavia questi alimenti assumono rilevanza elementi e per scong mmercio è venduto solo sale iodato. I segni clinici potiroidismo acquisito sono anche: 1. mixedema 2. cuore mixedematoso e cardiomegalia one mixedematosa e in parte al versamento pericardico bradicardia, ridotta portata cardiaca, ipotensione arteriosa e macroglossia. 3. edema periorbitale e addome globoso. Il trattamento consiste in una terapia ormonale sostitutiva con levotiroxina. (Il fabbisogno di iodio varia 1. adulti 2. bambini - 3. donne in gravidanza La tiroide e immagazzina il 95% dello iodio assunto, seguito dalle ghiandole salivari e sottomandibolari. La capacità della tiroide di accumulare iodio deriva dalla presenza del trasportatore NIS, tra sangue e tiroide si crea un gradiente di 1:25 quindi anche se nell verifica ugualmente. Quando la funzionalità della tiroide si riduce, lo iodio non viene immagazzinato correttamente nella tiroide e quindi viene eliminato con le urine ed è per questo che la ioduria costituisce un ) 141  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale TIROIDITI La tiroidite infiammazione a carico della tiroide e con questo termine si fa riferimento ad un insieme di condizioni molto diverse tra loro per cause, sintomi ed evoluzione. È possibile distinguere le tiroiditi in base al decorso in: 1. tiroidite acuta infezioni Alcuni gg settimane soprattutto batteriche. Affinché si manifesti una tiroidite acuta è necessario che il patogeno entri in contatto con la tiroide e ciò può avvenire per via di lesioni da trauma aperto, focolai settici contigui tiroidedocenteingrossato o infezioni a distanza che si disseminano per via linfatica o ematica. Nella maggior parte dei casi la funzione oide può essere dolente o ingrossata Torarerisoluzione e può verificarsi una 2. tiroidite subacuta (di De Quervain) talvolta può avere un andamento cronico e ROIDEDolente soprattutto virale, solitamente si volumee aconsistenza risolve spontaneamente ed è anche definita NUONEINALTERATA granulomatosa. In questo caso la tiroide filtratoailinfociti aumenta di volume, è dolente e diminuita di ecaviegiganti consistenza ma la funzionalità è inalterata, VES inoltre si assiste ad infiltrazione di linfociti e cellule giganti e la VES risulta aumentata in assenza di leucocitosi; 3. tiroidite cronica non è conseguenza di una malattia acuta ma si sviluppa nel tempo. Alcuni esempi sono: a. tiroidite di Hashimoto; volume e consistenza b. tiroidite sclerosante di Riedel Raucedine egolastretta notevolmente del tessuto connettivale, inoltre la compromissionefunzionare consistenza della ghiandola è aumentata, causando sensazione di raucedine e gola stretta, e La tiroidite autoimmune di Hashimoto è la forma più frequente di tiroidite cronica non infettiva, caratterizzata da un danno del parenchima tiroideo e dalla presenza di anticorpi anti-tiroide e anti-colloide e in particolare anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi. Dunque, la patogenesi della malattia è In alcuni casi la tiroidite di Hashimoto regredisce spontaneamente e la sua evoluzione varia in base al tipo di danno che subisce la tiroide. Esistono due forme di tiroidite di Hashimoto: 1. linfomatosa linfocellule e plasmacellule; 2. fibrosa me e consistenza, è presente fibrosi ghiandolare e ipoplasia dei follicoli. 142 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 21 Prof. Fusco/Santoro Tumori della tiroide I tumori tiroidei si distinguono in tumori originati da: cellule follicolari (origine endodermica) producono ormoni tiroidei; cellule parafollicolari (origine neuroectodermica) I tumori originati dalle cellule follicolari sono: 1. adenomi follicolari (tumori benigni); 2. carcinomi papillari 3. carcinomi follicolari 4. carcinoma anaplastico I tumori originati dalle cellulepara follicolari sono definiti carcinomi midollari. Il carcinoma della tiroide che ha maggiore importanza dal punto di vista epidemiologico il carcinoma papillifero, che rappresenta il 90% circa dei carcinomi derivanti dalle cellule follicolari. Gli altri tipi di carcinoma tiroideo sono poco frequenti, in particolare il carcinoma anaplastico (il tipo di neoplasia maligna della tiroide più aggressivo), ma in generale i carcinomi indifferenziati rappresentano evenienze rare. I carcinomi tiroidei possono essere divisi in due sottotipi: quelli ben differenziati (papillifero e follicolare), cioè quelli nei quali le cellule mantengono un fenotipo differenziato ben evidente, e quelli invece che tendono a perdere o che hanno completamente perso il differenziamento, indifferenziati. I carcinomi tiroidei più frequenti sono quelli ben differenziati, poco aggressivi e quindi a bassa mortalità; questa una regola generale, ma che ha una certa rilevanza clinica e terapeutica: essere differenziata, per una cellula neoplastica tiroidea, significa esprimere una particolare proteina che può essere sfruttata come canale per far entrare nella cellula dei farmaci antineoplastici. Si tratta della pompa degli ioduri (trasportatore dello iodio, NIS). Inoltre viene sfruttato il fatto che le forme differenziare del cancro della tiroide possono essere trattate con lo iodio radioattivo (radioiodio), che viene captato specificamente da queste cellule ben differenziate. Questo permette anche di raggiungere specificamente le cellule che hanno metastatizzato, in quanto lo iodio radioattivo va in circolo e viene captato da qualsiasi cellula tumorale esprima il canale degli ioduri, indipendentemente dal sito. Eziologia del cancro della tiroide forte familiarità, in particolare nei casi ereditari del carcinoma midollare. Un fattore di rischio importante per il carcinoma papillifero (istotipo più frequente) sono le radiazioni ionizzanti: ciò si evinto da esperimenti sugli animali da laboratorio, ma anche osservando l incidenza del carcinoma papillifero nelle aree geogr stato, sia per incidenti che per motivi bellici, un aumentata emissione di radiazioni ionizzanti, sia esterne alla ghiandola che interne ad essa (sotto forma di iodio radioattivo). Ciò si rilevato a Hiroshima e Nagasaki, dove stata fatta esplodere la bomba atomica, oppure nelle isole Marshall del Pacifico, dove sono stati effettuati test nucleari prima della fine della II guerra mondiale. Inoltre, prima del dopoguerra, si usava trattare con radiazioni ionizzanti, spesso in soggetti pediatrici, situazioni patologiche di iperplasia del timo; la tiroide, che contigua al timo, veniva. Anche la zona di Chernobyl, dopo 1986, stata caratterizzata da un forte aume to in soggetti pediatrici. Nonostante le radiazioni ionizzanti costituiscano un fattore di rischio, la maggior parte dei casi clinici di carcinoma alla tiroide non hanno una storia documentata di esposizione a tali radiazioni; ci devono pertanto essere dei fattori di rischio ulteriori per la maggior parte dei casi di carcinoma tiroideo. 143  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Grazie soprattutto a sperimentazioni animali, è stato scoperto che un fattore di rischio che può determinare carcinoma follicolare la carenza di iodio in quanto basata solo su studi animali, ma il ruolo di questo fattore possiede una logica, in quanto una carenza di iodio causa gozzo endemico e può predisporre al gozzo nodulare, come abbiamo già visto. Gran parte delle lesioni molecolari nel cancro della tiroide sono concentrate sulla via classica di trasduzione del segnale dei recettori tirosino-chinasi: RAS, RAF e MAPK; in particolare, gran parte delle mutazioni colpiscono o recettori di membrana con attività tirosino-chinasica, oppure colpiscono RAS e B-RAF (serin- treonin-chinasi immediatamente a valle di RAS). CARCINOMA PAPILLIFERO (PTC) Il carcinoma papillifero un carcinoma della tiroide ben differenziato. La neoplasia natomopatologica si presenta con delle papille che sono formate da un asse fibrovascolare stromale, coperto dalle cellule carcinomatose epiteliali maligne. Gli anatomo-patologi definiscono carcinoma papillifero le neoplasie che oltre ad avere questa particolare architettura tissutale hanno anche determinate caratteristiche citologiche dei nuclei: questi sono con cromatina dispersa a vetro smerigliato (ground glass), e a volte presentano indentature, solchi (grooves) oppure inclusioni del citosol nel nucleo, dette appunto pseudoinclusioni nucleari. Quindi anche se le papille non sono ben evidenziabili, la diagnosi di carcinoma papillifero della tiroide si fa quando le cellule hanno queste particolari caratteristiche Nel 40% dei casi il gene coinvolto il gene RET. Il gene RET si chiama cos poich stato trovato riarrangiato in cellule murine NIH3T3 in seguito alla trasfezione con DNA umano estratto da linfoma a cellule T, mediante splicing alternativo il gene produce tre isoforme: RET51, RET43, RET9. Il recettore possiede tre domini: 1. dominio extracellulare N-term regioni simil-caderina e una regione ricca di Cys vicina alla membrana; 2. regione transmembrana; 3. dominio intracellulare C-term il dominio catalitico. Fisiologicamente RET è un RTK espresso solo sulle cellule di a foniconaria origine neuroectodermica, i suoi ligandi sono dei fattori neurtrofici come GDNF, Artemina, Persefina e Neurotrofina. RET, una volta attivato, promuove la proliferazione cellulare, la sopravvivenza e la motilità. Questo oncogene si attiva a causa di mutazioni gain-of-function: in questo caso attivato da riarrangiamenti genici. Questi fanno sì che Ret venga rotta in un sito subito sotto la membrana plasmatica, portando alla perdita del dominio extracellulare, e la fusione del dominio intracellulare che contiene il dominio tirosino- chinasico con geni diversi. Questa fusione, proprio in quanto coinvolge RET e siccome stata trovata nel carcinoma papillifero, si chiama RET/PTC. I geni partner PTC con i quali la porzione N- terminale di RET si fonde sono vari: esistono infatti diversi tipi di RET/PTC. Pur essendo diversi, essi hanno due caratteristiche in comune: la prima che codificano per peptidi che hanno la capacit di mediare la dimerizzazione della proteina, mentre la seconda quella di essere proteine ubiquitarie espresse nei tireociti. cosi reà Ti bL neri Infatti il primo meccanismo che sicuramente si verifica che il dominio tirosino-chinasico di RET si fonde con una sequenza polipeptidica che ne media la dimerizzazione, e quando questa chinasi dimerizza si attiva e ne a attività chinasica. fica che la proteina non possiede il peptide segnale, che la indirizza al reticolo endoplasmatico e , e la porzione 144 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale transmembrana, quindi si viene a trovare nel citosol: così possibile che la diversa localizzazione ne cambi la funzione, cioè che questa chinasi trovi altri substrati; pertanto possibile che questa delocalizzazione ione oncogena di RET. Inoltre RET non espresso in maniera ubiquitaria, ma solo nelle cellule di derivazione neuroectodermica, infatti espresso nelle cellule C della tiroide ma non nelle cellule follicolari, che derivano endoderma. Questo il motivo per il quale per determinare di RET nelle cellule follicolari non basta la mutazione puntiforme, ma serve un riarrangiamento cromosomico che la combini con una proteina espressa nei tireociti. A seconda dello specifico gene che si fonde al dominio tirosino-chinasico, i geni RET/PTC sono stati battezzati con una numerazione crescente (RET/PTC1, RET/PTC2, RET/PTC3, etc.). I più frequenti sono: 1. RET/PTC1 il dominio tirosino-chinasico si fonde col gene chiamato H4; 2. RET/PTC3 il dominio tirosino-chinasico si fonde con un gene chiamato NCOA4; Il gene RET mappa sul braccio lungo del cromosoma 10; i geni partner più frequentemente coinvolti, vale a dire H4 ed NCOA4, mappano anch del cromosoma 10 (10q); quindi il meccanismo del riarrangiamento una inversione go del cromosoma 10. Nel caso di RET/PTC1, la fusione tra H4 e RET, il gene RET si trova vicino al centromero mentre i più distalmente; i due geni hanno direzione di trascrizione opposta. Quello che ragionevolmente succede che il cromosoma 10 si rompe in due parti, e la porzione centrale del cromosoma si inverte: in questo modo, la parte -terminale di H4 si gira e si fonde con la pa -terminale del gene cioè il gene chimerico RET/PTC1. Analogamente avviene anche per RET/PTC3 (RET ed NCOA4). Il riarrangiamento RET/PTC si osserva anche in circa 2-3% dei casi di carcinoma polmonare. lesione precancerosa caratterizzata da mutazioni precoci a carico di geni come: 1. 0% di adenomi e carcinomi del colon; 2. -70% dei nevi e 60-70% dei melanomi. Nel caso dei tumori della tiroide, invece, questo modello non è stato confermato perché non è stata identificata una vera e propria lesione precancerosa. Durante esami autoptici di pazienti morti per altre ragioni sono state individuate delle forme minime di carcinoma, ad esempio il carcinoma papillare occulto, in circa il 40% dei casi. Queste lesioni minime sono studiate attraverso: 1. anticorpi anti-RET è possibile verificare se le cellule esprimono RET in modo ectopico per via della fusione con PTC; 2. RT- per RET/PTC e per il dominio TK di RET, zia solo in caso di mutazione di RET e sua espressione ectopica. Nei carcinomi papillari occulti si osserva positività alla RT-PCR nel 30% dei casi, quindi questo tipo di analisi permette di affermare che la fusione RET/PTC sia un evento precoce nella trasformazione neoplastica e a lesioni papillari minime: isole di parenchima tiroideo papillare dotate di segni microscopici di carcinoma e positive per RET/PTC. La maggior parte delle informazioni su RET/PTC derivano da esperimenti condotti su topi transgenici a cui viene fornito un transgene costituito dal promotore della tireoglobulina e dalla regione codificante di RET/PTC1, questo particolare costrutto si esprime unicamente nelle cellule della tiroide e nel 50% dei topi ottenuti con questa metodica si sviluppa tumore tiroideo con iperplasia della tiroide e cellule a vetro smerigliato (indistinguibili dalle cellule di tumore tiroideo umano). Epidemiologicamente parlando, i tumori della tiroide hanno mostrato un in seguito al disastro nucleare di Chernobyl: i tumori riscontrati tra Bielorussia ed Ucraina presentano una morfologia particolare, detta a papilla solida, e sono positivi a RET/PTC1 o RET/PTC3 nel 60% dei casi. In generale, il carcinoma papillare della tiroide esiste in tre varianti: 145  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale 1. tall-cell variant (TCV) 2. follicular variant (FV) 3. classic variant to alle due forme precedenti. I vari geni coinvolti nel carcinoma papillifero sono: RET 13-43% dei casi; NTRK (NGFR) 5-13%; UGODE B-RAF 45%: la mutazione generalmente coinvolge la valina 600, che localizzata nel loop di attivazione del dominio chinasico di B-RAF, la quale sostituita da un residuo di acido glutammico; questa mutazione si trova nella maggioranza dei cancri papilliferi della tiroide con mutazione di B- RAF, e la ritroviamo anche nel melanoma e meno frequentemente nei carcinomi di colon e ovaio. -RAF spesso inoltre presente nei rari casi di carcinomi papilliferi della tiroide post-Chernobyl in cui non coinvolto RET/PTC; in questo caso per il meccanismo con il quale si verifica attivazione di B-RAF non una mutazione puntiforme, ma una inversione nel cromosoma 7, dove mappa B- RAF, in cui si ha la fusione di B-RAF con un gene partner: AKAP9; si tratta di un evento raro, ma una conferma correlativa abbastanza solida che individua nella rottura genica da parte delle radiazioni ionizzanti il meccanismo che determina la trasformazione neoplastica, in quanto quando si riarrangiano oncogeni essi sono in grado di iniziare un cancro papillifero. RAS (N-RAS) 0-21%. Il genotipo del cancro fornisce qualche suggerimento sul fenotipo; infatti i cancri con mutazione di B-RAF possono avere un comportamento più aggressivo rispetto ai cancri con la mutazione di RAS o del recettore; la correlazione tra genotipo e fenotipo non per assoluta, in quanto probabilmente la mutazione di B-RAF associata anche a qualche altra alterazione o fattore contingente. Molti lavori hanno dimostrato che la mutazione di B-RAF si trova spesso nei pazienti in età più avanzata, nei cancri che hanno dato invasione locale o metastasi a distanza, nei cancri che hanno dato delle recidive e in alcuni sottotipi di cancro papillifero che morfologicamente che sono più aggressivi, cioè la variante del -cel ): in questa variante infatti particolarmente frequente la mutazione di B-RAF. Terapeuticamente utile bloccare B-RAF nel caso di carcinomi più aggressivi. CARCINOMA FOLLICOLARE Il carcinoma follicolare un altro tipo di cancro tiroideo che parte dalle cellule follicolari in cui il tessuto mantiene una organizzazione a follicoli, tipica del normale parenchima; si tratta di un carcinoma ben differenziato, ma molto meno frequente rispetto al papillifero. Sono note due tipi di alterazioni genetiche ricorrenti: - alterazioni di RAS: queste sono presenti in circa met dei casi (40-53%) di carcinoma follicolare; - gene chimerico Pax8/PPAR : altra frazione variabile dei casi, intorno a un quarto (25-63%) troviamo una traslocazione cromosomica che determina la fusione di due fattori trascrizionali: uno fattoretrascrizionale un fattore trascrizionale che importante per il normale sviluppo della tiroide, vale a perinl ormale tante un recettore che appartiene alla superfamiglia dei recettori per gli ormoni lipidici che si chiama PPAR ; 8 reLutenti si viene a formare un gene di fusione Pax8/ , chiamato PPFP. L azione oncogenica è presumibilmente dovuta al fatto che ore trascrizionale che oltre ad influenzare le funzioni metaboliche cellulari, nelle cellule ep esempio stimol di p21, inibitore del ciclo cellulare. Le evidenze suggeriscono che quando si realizza questa proteina chimerica, si forma un dominante negativo della funzione fisiologica dominante negativo viene fortemente espresso in tiroide poiché si fonde con un gene tiroideo, e potrebbe contribuire alla trasformazione neoplastica. Le due mutazioni sono mutuamente esclusive poiché mutazione hanno la stessa morfologia, ciò suggerisce ch sto sappiamo ancora molto poco. Lesioni benigne come gli adenomi follicolari della tiroide (FTA), che vanno distinti da altre forme di adenoma adenoma tossico che causa tireotossicosi, sono condizioni piuttosto frequenti, benigne, non 146 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale invasive e non metastatiche, ma che morfologicamente sono molto simili ai carcinomi follicolari della tiroide: -patologo può avere difficolt nella diagnosi, e si basa sulla presenza di invasione locale data dal superamento della capsula tumorale e infiltrazione dei vasi. Nell le lesioni genetiche sono mutazioni attivanti RAS presenti nel 20-40% dei casi, mentre il gene PPFP nel 2-10% dei casi. Molti sospettano che ci sia progressione neoplastica tra adenoma follicolare e carcinoma follicolare, e che trasformazione iniziata (siccome spesso troviamo lesione degli stessi geni poi quando si aggiunge anche qualche altra mutazione, la lesione da follicolare benigna diventa follicolare maligna e successivamente metastatica. Uno dei pathway che probabilmente potrebbero essere coinvolti anche nella progressione neoplastica del carcinoma follicolare recettori tirosino- chinasici; i TRK attivano anche la via della PI3K-AKT- PTEN: infatti la conversione oncogenica di questo sistema (con mutazioni attivanti PI3K o AKT, oppure mutazioni inattivanti PTEN, fosfatasi che regola negativamente questo pathway) si trovano in una certa frazione di carcinoma follicolare della tiroide. FORME MENO DIFFERENZIATE Altre forme di carcinoma tiroideo sono: carcinoma tiroideo poco differenziato (PDTC); carcinoma ANAPLASTICO della tiroide (ATC). Le forme più aggressive di carcinoma tiroideo sono rare, in particolare le forme anaplastiche (che sono rarissime); in questi tumori, sostanzialmente non si verificano eventi molto diversi rispetto ai carcinomi ben differenziati: infatti anche qui si ritrova qualche lesione genetica simile (anche se con una frequenza differente), oltre ad ulteriori lesioni genetiche. Nel ca tessuto tiroideo, non si vedono più i follicoli bens delle masse solide di cellule epiteliali; nel carcinoma anaplastico invece ci sono alcune cellule completamente indifferenziate, si tratta di una delle neoplasie più aggressive della specie umana, ed molto differente dagli altri carcinomi tiroidei. In queste due forme le lesioni sono: B-RAF (PDTC: 0-13%; ATC: 25%), che mutato spesso anche nel carcinoma papillifero; RAS, in particolar modo N-RAS (PDTC: 18-27%; ATC: 20-60%), mutato frequentemente anche nel carcinoma follicolare; spesso le mutazioni coinvolgono anche il pathway PI3K-AKT-PTEN. La grossa differenza data per dalla frequente perdita di funzione di p53 (PDTC: 17-38%; ATC: 67-88%), soprattutto nel carcinoma anaplastico; mutazioni inattivanti di p53 costituiscono una lesione prevalente nel aggressive della tiroide. Possiamo immaginare che quando viene colpito il sistema MAPK la neoplasia sia ancora ben differenziata; quando in più si aggiunge la via PI3K-AKT-PTEN e nattivazione di p53 con tutte le sue implicazioni (quali ad esempio la r metabolica) la neoplasia progredisce e diventa poco o completamente indifferenziata. CARCINOMA MIDOLLARE Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) esiste in due forme: 1. forma sporadica (75% dei casi); 2. forma familiare (25% dei casi). presente una buona corrispondenza tra patogenesi molecolare nelle forme familiari che sporadiche. Si tratta di una patologia rara, che rappresenta circa il 5% dei carcinomi della tiroide; il cancro parte dalle cellule C (parafollicolari) che producono calcitonina; le cellule cancerose continuano a produrre questo ormone, per cui la calcitonina un ottimo marker diagnostico e di monitorag Forma ereditaria 1/4 dei pazienti con carcinoma midollare hanno questo tumore in quanto presentano una patologia ereditaria mendeliana che prende il nome di MEN2 (sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2): questa malattia sostanzialmente colpisce numerosi organi endocrini, come la tiroide, in particolare le cellule 147 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale C; una patologia endocrina multipla, poich colpisce anche le paratiroidi e abbastanza spesso anche il surrene, in particolare la parte midollare del surrene. Individuiamo tre sottotipi di MEN2: MEN2A, MEN2B e FMTC. MEN2A e MEN2B sono effettivamente sindromi da neoplasi la predisposizione ad almeno due fenotipi tumorali; la FMTC più semplice poich comprende un unico fenotipo. MEN2A la più frequente, rappresenta l 80% dei casi di MEN2. Essa caratterizzata da: MTC (100%); feocromocitoma (50%), un tumore, quasi sempre benigno, della midollare del surrene; a differenza delle MEN2B, a volte si hanno delle iperplasia/adenoma delle paratiroidi (30%); MEN2B (5% dei casi) la forma più grave delle sindromi MEN2, con un fenotipo decisamente più complicato delle altre. Presenta: MTC (100%); feocromocitoma (50%); ganglioneuromi del tratto gastrointestinale, vale a dire tumori delle terminazioni nervose periferiche del rato gastrointestinale; anomalie oculari e scheletriche (habitus marfanoide); tipica facies, specie a partenza dalla bocca; FMTC (10-20% dei casi): il sottotipo più semplice di MEN2, in quanto presenta un unico fenotipo: MTC (100%). La MEN2 una malattia tumorale familiare con trasmissione autosomica dominante, e per questo motivo accomunata al gruppo di patologie che determinano predisposizione tumorale quali il retinoblastoma, la sindrome di Li-Fraumeni, la poliposi del colon e altre ancora; a differenza di queste sindromi, nelle quali il gene coinvolto un oncosoppressore (ad esempio il gene RB nel retinoblastoma) e la cui modalit di trasmissione dominante si spiega mediante il meccanismo del doppio hit di Knudson, in questo caso la dominanza più facilmente spiegabile in quanto il gene coinvolto nella patogenesi un oncogene, per cui basta una sola mutazione gain of function per determinarne ivazione ed avere la patologia. A mutare nella MEN2 il recettore di membrana tirosino- chinasico RET che funziona in modo analogo a tutti gli RTK; si tratta di un recettore per fattori di crescita di una famiglia genica il cui capostipite il fattore di crescita neurotrofico derivato dalle cellule gliali, il GDNF (glial derived neurotrophic factor). Il recettore RET espresso fisiologicamente soprattutto in cellule di origine neuroectodermica (soprattutto nel sistema nervoso periferico), ed il cui ligando un fattore neurotrofico che viene prodotto in modalit paracrina dalle cellule gliali; anche determinati neuroni esprimono questo recettore per tale fattore di crescita. Il ligando non lega direttamente il dominio extracellulare di RET, ma un corecettore, detto GFR (recettore per fattori di crescita analoghi al GDNF), il quale quando legato al ligando va a legare il recettore RET e attiva la via di trasduzione. Le cellule nervose che fisiologicamente usano questa via recettore-ligando sono quelli che innervano l testino, ovvero quelle che formano i plessi di Auerbach e di Meissner, infatti ci sono dei pazienti che hanno mutazioni inattivanti di RET (che dunque aboliscono la funzione di questo recettore) a livello germinale e per cui non si sviluppano bene i plessi ner. I tratti l intestinali di questi bambini con questa patologia non presentano gangli autonomi, e pertanto non si verifica nto peristaltico, con mancata progressione del materiale fecale e dilatazione del tratto a monte d o induce il manifestarsi del megacolon congenito, detto anche morbo di Hirschsprung. Quindi questo recettore fisiologicamente importante per lo sviluppo di alcuni elementi nervosi periferici, in particolare i gangli intestinali, e di altre strutture non strettamente legate al SNP; RET infatti presente in 148 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale particolare nei neuroni che innervano il rene, il sistema nervoso enterico e gli organi coinvolti nella spermatogenesi. Le sindromi MEN2 sono malattie mendeliane, causate nel 100% dei casi da mutazioni della linea germinale che attivano RET; queste mutazioni attivanti non solo sono la causa delle sindromi MEN2, ma si ritrovano in una vasta proporzione (circa la met ) dei carcinomi midollari sporadici della tiroide, che costituiscono il 75% dei casi di MTC totali; in generale infatti se un gene coinvolto nella forma familiare della malattia, spesso coinvolto anche nella sua forma sporadica. Si tratta di mutazioni puntiformi, missenso, che sostituiscono singoli residui amminoacidici: ci sono mutazioni diverse, che in buona approssimazione, correlano con il fenotipo della malattia. I. La MEN2A nella maggior parte dei casi legata a mutazione puntiforme di uno dei residui di cisteina che mappano nel dominio extracellulare del recettore, nelle immediate vicinanze della membrana plasmatica; nella maggior parte dei casi, la Cys coinvolta la più prossimale alla membrana, detta Cys634, che pu essere sostituita da un qualsiasi altro amminoacido. II. La MEN2B legata alla mutazione missense della stessa proteina, che interessa per generalmente la metionina 918, che si trova nella porzione intracellulare del recettore, ovvero nel dominio chinasico, che viene sostituita da un residuo di treonina. III. Il carcinoma midollare familiare isolato della tiroide (FMTC) a volte ha mutazioni nella Cys634, più spesso delle altre cisteine dello stesso cluster; pu essere inoltre causata anche da altre mutazioni che si verificano dominio tirosino-chinasico. treonina La mutazione in Met918Thr (MEN2B) altera la struttura della tirosina-chinasi; la mutazione mappa alla fine del loop di attivazione del dominio tirosino-chinasico. La treonina sostituente cambia il posizionamento del loop di attivazione, con apertura del dominio tirosino- chinasico; si ritiene che questo cambi anche la nisi capacit di RET di legare gli specifici substrati del 17 1410 recettore. Le mutazioni nella Cys634 (MEN2A) inficiano la formazione di fisiologici ponti disolfuro, e determinano la formazione di ponti disolfuro aberranti. I cluster di cisteina extracellulari servono a formare ponti disolfuro intracatena per governare il folding e la funzione fisiologica della proteina: la perdita di un residuo di cisteina lascia libero il residuo partner di cisteina, che rimane spaiato. Questo gruppo -SH altamente reattivo pu trovare un altro - SH spaiato sulla cisteina di un altro recettore, formano un ponte disolfuro intercatena, con conseguente dimerizzazione e attivazione del recettore; la dimerizzazione avviene senza ligando, e inoltre il dimero sostenuto da un legame covalente, per cui anche stabile. Questo meccanismo spiega anche per quale motivo le mutazioni di alcune cisteine si associano con fenotipi più gravi, mentre altre con fenotipi più lievi. Questo meccanismo interessa solo il 25% dei carcinomi midollari della tiroide, i quali rappresentano soltanto il 5% dei casi totali di carcinomi tiroidei; tuttavia si tratta di uno dei pochi forte correlazione tra genotipo e fenotipo, vale a dire tra tipo di mutazioni e gravit della malattia. La mutazione più grave la mutazione della Met918, che determina lo sviluppo del cancro alla tiroide molto precocemente; la gran parte dei pazienti che portano la mutazione germline della Met918 sviluppano infatti il cancro midollare della tiroide alla nascita, quindi quando il genetista rintraccia la Met918 nella famiglia di un feto, deve considerare che ci sar il 50% di possibilit di ereditare il gene e di sviluppare il cancro alla nascita. La tiroidectomia profilattica preventiva può essere una soluzione per i pazienti che sono a rischio di sviluppare MTC in caso di presenza di mutazioni di RET nella famiglia o nel soggetto stesso; il chirurgo pu quindi rvento di tiroidectomia profilattica. Il follow-up dei bambini trattati con tiroidectomia (si iniz a che, dopo 20 anni, 149  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale se si eliminata la tiroide prima che le cellule C siano potute diventare un MTC, la sopravvivenza dei soggetti molto buona. Forma sporadica In circa la metà dei casi delle forme sporadiche del cancro midollare della tiroide il gene mutato esattamente lo stesso, Ret, e anche la mutazione che lo interessa (ad esempio la sostituzione della metionina 918 con treonina). N metà dei casi nei quali manca la mutazione di RET, la mutazione quasi sempre (nel 40% dei casi) coinvolge il gene RAS (più delle volte K-RAS o H- RAS); questa tanza di questa cascata nella patogenesi della neoplasia, in particolare in quanto queste mutazioni sono mutuamente esclusive, vale a dire che in un cancro midollare tiroideo in uno specifico paziente o abbiamo mutazione di RET oppure si ha la mutazione di RAS: quando due eventi sono mutuamente esclusivi geneticamente vuol dire che il pathway coinvolto quello comune, in pressione selettiva per accumulare più mutazioni della stessa cascata; una volta che ad un determinato livello la cascata colpita da una mutazione attivante, probabilmente il processo neoplastico iniziato. Diagnosi e terapia del carcinoma tiroideo Il primo step diagnostic tudiato poi si può rilevare una diagnosi di malignit (in seguito al quale il paziente sottoposto ad intervento chirurgico e trattamento medico), di benignit , oppure ci troviamo di fronte ad una condizione incerta, poich tomopatologo di distinguere con sicurezza tra le due condizioni. Si sta inoltre cominciando a effettuare su queste agobiopsie anche la diagnosi genetica, che pu - patologo nella diagnosi. I carcinomi tiroidei si curano bene in quanto non sono molto aggressivi, e grazie al fatto che possibile attuare la tiroidectomia, quindi la chirurgia molto efficiente. Inoltre uno strumento terapeutico molto efficace che controlla la malattia sistemica: infatti nei carcinomi ben differenziati le cellule hanno ancora la capacit di captare lo iodio, e quindi la terapia basata sulla somministrazione di radioiodio; in questo modo, possiamo colpire anche le cellule metastatiche a distanza (anche se ci vale solo per i carcinomi differenziati). 49FARE La terapia p farmaci che inibiscono RET come: vendetanib, sorafenib, motesanib e sunitinib. In caso di sospetta familiarità per il carcinoma midollare della tiroide in passato si valutavano i livelli di calcitonina o si analizz analisi genetiche e nella maggior parte dei casi si effettua una tiroidectomia preventiva intorno ai 5-6 anni. Si aspettano i 5-6 anni perché la tiroide è fondamentale per lo sviluppo del sistema nervosa e non si agisce in età adolescenziale poiché i primi focolai tumorali iniziano a manifestarsi in modo precoce; in seguito r diagnosticare precocemente altri tumori dovuti alla MEN. 150  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 22 Prof. Feliciello Fisiopatologia delle paratiroidi Le paratiroidi sono quattro piccole ghiandole poste sui lobi posteriori della tiroide, esse rispondono IIemizzanteparatormone (PTH). Il PTH agisce su: 1. osso ossea e la conseguente liberazione di calcio e fosforo; 2. rene 3. intestino - diidrossicolecalciferolo, esso promuove la trascrizione di geni che codificano per proteine di calcio a livello intestinale. Il rilascio del PTH è controllato dal recettore di membrana CaSR (calcium sensing receptor), il recettore è un GPCR che possiede: man La corey2mmo PPTH 1. dominio extrace 2. 7 loop transmembrana; 3. Gli agonisti di CaSR si dividono in: 1. agonisti di tipo I no calcio, magnesio e policationi; 2. agonisti di tipo II odifica allosterica e sono: a. poliamine, ad esempio spermina; b. amminoacidi, ad esempio il triptofano; c. i la variazione delle concentrazioni ioniche possono attivare il recettore; d. pH extracellulare; e. Azione biologica del PTH e inversa, quando la calcemia scende al di sotto di 1,2 mmol il rilascio del PT La relazione tra la concentrazione di calcio e il rilascio di PTH è tipo sigmoidale ed esiste un setpoint che identifica il punto in cui il rilascio di PTH, in rapporto alla calcemia, raggiunge il 50% del massimale. La curva è soggetta a slittamenti a des 1. calciomimetico a presenza del calcio, dunque il CaSR risulta più attivo e la sintesi di PTH è ridotta. Di conseguenza i calciomimetici rendono CaSR più sensibile al calcio e la sintesi di PTH si verifica ad un valore di calcemia più basso rispetto al classico valore soglia; 2. calciolitico sensibile al calcio, dunque la sintesi di PTH è maggiorata e si verifica anche a livelli di calcio superiori causa dunque iperparatiroidismo. calcemia aumenta anche la calciuria. Da ciò si evince che se il CaSR viene colpito da mutazioni LOF, 151 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale L ad essere secreto e quindi si instaura una condizione di ipercalcemia simile a quella provocata dai calciolitici ercepisce valori di calcio più bassi di quelli reali e dunque è stimolato il rilascio di PTH.) Mutazioni inattivanti di CaSR si riscontrano in patologie quali: 1. ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH tipo I) legata a mutazioni inattivanti di CaSR e caratterizzata da ipercalcemia con ipocalciuria; 2. ipercalcemia neonatale severa (SHPT) cui la concentrazione di calcio arriva a 20, 30 o addirittura 40 mg/dL (la calcemia in un soggetto sano è di circa 10 mg/dL), ponendo grossi problemi per la sopravvivenza dei bambini; 3. iperparatiroidismo neonatale (NSHPT) grave (autosomica a recessiva), i bambini affetti manifestano aumentata produzione e rilascio di PTH nel sangue perché CaSR non è in grado di percepire la condizione di ipercalcemia e bloccare il rilascio di PTH. Le prime due sindromi sono dovute a mutazioni inattivanti in eterozigosi e sono meno gravi fenotipicamente la NSHPT sia la forma omozigote della FHH). IPERPARATIROIDISMO eccessiva secrezione di PTH iperparatiroidismo è una condizione caratterizzata da elevate concentrazioni di PTH nel sangue, questo evento induce ipercalcemia e: 1. osteoporosi; 2. nefrocalcinosi glomeruli; 3. litiasi renale 30/100.000 età media degli affetti è di circa 40- 60 anni rapporto uomo:donna di 1:2 (probabilmente gli estrogeni giocano un ruolo importante nello sviluppo della malattia). o riassorbimento della matrice ossea indotto dal PTH. Le lesioni ossee possono essere valutate tramite radiografia e gli eventi più caratteristici sono: 152 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale 1. solitamente per diagnosi e follow- 2. erosione della porzione distale delle clavicole; 3. alterazioni della colonna vertebrale (colonna D-L). iperparatiroidismo in: 1. primario asi), iperplasie paratiroidee spesso bilaterali (9% dei casi) e carcinomi paratiroidei (1% dei casi); 2. secondario re conseguenza di: a. adeguatamente fosfato, di conseguenza s che a sua volta provoca iperparatiroidismo; b. carena esempio in caso di osteomalacia; c. Adenoma paratiroideo Generalmente sono tumori benigni, capsulati e con una ricca componente cellulare formata principalmente da cellule principali; esistono anche forme miste di adenomi con un marcato pleimorfismo nucleare, tuttavia il pleimorfismo non è associato a malignità. Spesso il tessuto adiacente alla ghiandola diventa atrofico per via su tutto il tessuto ghiandolare riducendone la funzionalità. È possibile identificare alcune varianti istologiche di adenoma: 1. oncocitico granulare ricco di mitocondri; 2. atipico vasale. Pur rimanendo una lesione benigna, la presenza di cellule in divisione, bande fibrose e capsula spessa denotano un potenziale di malignità; 3. lipodenoma raro che contiene abbondante tessuto adiposo maturo, con scarsi nidi di cellule principali; 4. a cellule chiare ro. Carcinoma paratiroideo Il carcinoma paratiroideo si presenta come una lesione circondata da una spessa capsula attraversata da bande fibrose, le cellule possiedono nuclei ingranditi, ipercromatici e relativamente uniformi. In alcuni casi è difficile fare diagnos da poter ricorrere ad esami immunoistochimici che permettono di analizzare le differenze più dettagliatamente. Le metastasi sono generalmente regionali e la grandezza del tumore non rappresenta un fattore prognostico extraghiandolare del tumore primario non sempre è un criterio affidabile per determinare la probabilità di metastasi, infatti ci sono delle lesioni maligne che pur non invadendo il tessuto circostante danno metastasi periferiche e questa è una caratteristica peculiare di questo tipo di carcinoma. Sindromi genetiche Fanno parte di questa categoria le MEN iato al tumore della mandibola. iperparatiroidismo associato a tumore della mandibola è una sindrome a trasmissione autosomica dominante legata a mutazioni inattivanti del gene HRPT-2 che codifica per la parafibromina, una proteina che regola le funzioni nucleari. HRPT-2 è un oncosoppressore reprime la trascrizione di protooncogeni come CCND1 (ciclina D1) e Myc. La patologia è caratterizzata da adenoma o carcinoma paratiroideo, fibroma ossificante della mandibola o della mascelle e cisti e tumori renali. Adenoma o LidIIIno 153 ESITANTE dellamandibola Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale MEN sta per neoplasia endocrina multipla ed include tre sindromi ereditarie trasmesse con pattern autosomico dominante e caratterizzate da insorgenza di processi proliferativi a carico di varie ghiandole endocrine, la proliferazione può configurarsi come iperplasia, adenoma o carcinoma. Le caratteristiche generali delle MEN sono: 1. ipersecrezione di ormoni o ammine attive con i relativi effetti clinici; 2. comparsa precoce di tumori agli organi endocrini; 3. produzione di PTHrP (Parathyroid Hormone related Protein) il PTHrP è un tipo di PTH più piccolo rispetto a quello prodotto normalmente, viene prodotto dalle cellule tumorali e ha la stessa funzione biologica del PTH. La MEN1 è dovuta a mutazioni del gene che codifica per la menina ed è associata a: 1. iperplasia o neoplasia paratiroidea etermina iperparatiroidismo in età precoce (prima o seconda decade di vita), rappresenta il primo sintomo della MEN e solleva il sospetto diagnostico; 2. tumori pancreatici (30-80% dei casi); 3. adenomi ipofisari (15- ma; 4. adenomi tiroidei (10-15% dei casi); 5. adenomi della corteccia surrenalica (5-20% dei casi); 6. carcinoidi (5% dei casi); 7. lipomi (5% dei casi) Le sindromi MEN2A e MEN2B, invece, sono dovute a mutazioni di RET, già trattate nel carcinoma midollare tiroideo, e si associano soprattutto a: carcinoma midollare della tiroide (90-100% dei casi); feocromocitoma bilaterale (40-50% dei casi); iperplasia delle paratiroidi (10-50% dei casi). IPOPARATIROIDISMO ridotta produzione di PTH ipoparatiroidismo poco frequente, caratterizzata da un difetto di produzione di paratormone con conseguente ipocalcemia e iperfosfatemia 154 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Le principali manifestazioni cliniche di ipoparatiroidismo sono: 💪 1. aumentata eccitabilità neuromuscolare è dovuta alla diminuizione ematica del calcio ionico, ciò comporta tetania, crampi muscolari, convulsioni, stridore laringeo; 🧠 2. alterazioni psichiche 🫀 3. anomalie della conduzione cardiaca nto QT e onda T, fino al blocco di branca delle d originatosi negli atri o nella giunzione atrio-ventricolare). autoimmunità familiare sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I; ipoparatiroidismo familiare isolato n diverse modalità: dominante, recessivo o legato al cromosoma X; aplasia delle paratiroidi della Sindrome di Di George; ablazione chirurgica asportazione chirurgica accidentale da tiroidectomia, linfoadenectomia oppure per paratiroidectomia dovuta ad iperparatiroidismo. Sindrome di DiGeorge La sindrome di DiGeorge è una malattia genetica che causa ipoparatiroidismo congenito, inoltre si associa ad alterazioni immunitarie e comporta: 1. assenza di paratiroidi e timo; 2. immunodeficienza e infezioni virali frequenti in età infantile; 3. alterazioni auricolari 4. occhi con taglio verso il basso e ipertelorici r to della distanza fra due parti; 5. micrognatia a forte riduzione del mento. La sindrome di DiGeorge fa parte delle sindromi da delezione 22q11.2 (22q11.2 DS, deletion syndrome, il locus genomico interessato dalla delezione è stato individuato mediante gene targeting in modelli animali). La sindrome da delezione 22q11.2 è la più frequente microdelezione negli umani 1 su 4000 nati vivi (il 5-10% dei casi è costituito da delezioni ereditarie). La 22q11.2 DS si associa con più di 80 tipi di malformazioni congenite con fenotipo e gravità principale causa di morte sono le malformazioni cardiache. La sintomatologia dipende da quanto DNA viene perso con la delezione, se viene eprso un piccolo tratto di DNA si può instaurare un quadro di sindrome di Di George semplice mentre se la porzione di cromosoma perso è più grande si ha una sindrome di Di George associata ad altre manifestazioni cliniche. La delezione nel 90% dei casi è abbastanza grande e solo nel 5-10% dei casi la delezione interessa una regione più ristretta, ad esempio solo il gene TBX-1. TBX-1 è un fattore trascrizionale importante per lo sviluppo di vari organi, tra cui paratiroidi e timo, ed il gene che codifica per questa proteina è costituito da 10 esoni e può dare origine a tre prodotti proteici diversi grazie a splicing alternativo: TBX- X-1 è uno dei principali geni responsabili della sindrome di Di George: la sola delezione di tale gene è causativa della malattia. Ovviamente la delezione di TBX-1 non rappresenta la sola causa della malattia, spesso essa si 155 Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale accompagna a delezioni di altri geni ma in laborario si è visto che la delezone di questo solo gene è in grado di riprodurre la sindrome. Per diagnosticare la malattia bi 1. preparare una sonda di DNA e marcarla con un fluorocromo; 2. ibridare la sonda di DNA con i cromosomi del paziente (isolati dai linfociti T presenti nel sangue); 3. analizzare il risultato alla ricerca di delezioni. PSEUDOIPOPARATIROIDISMO Osteodistrofia ereditaria di Albright In questo tipo di condizion il PTH viene normalmente prodotto ma non ha effetti per via di mutazioni a carico del recettore o degli effettori intracellulari, di conseguenza non è possibile mobilitare il calcio e si manifesta ipocalcemia e iperfosfatemia anche con livelli normali o elevati di PTH (bisogna interpretare i dati con Un es osteodistrofia ereditaria di Albright (pseudoparatiroidismo di tipo 1). Essa è una malattia da difetto della trasduzione del segnale causata da mutazioni che colpiscono la G-protein associata ai recettori GPCR o proteine poste a valle del recettore. Questa malattia conferisce una resistenza multipla a molti ormoni riconosciuti dai GPCR iologia genetica perché è dovuta principalmente a mutazioni inattivanti (attenzione a non confondersi con la sindrome di McCune/Albright, dovuta invece a mutazioni post- le mutazioni si verificano durante lo sviluppo embrionale e vengono a crearsi dei cloni di cellule mutate che portano alla genesi di un individuo mosaico e questo evento è responsabile della variabilità fenotipica (il fenotipo dipende da quando si verifica la mutazione e in quali cellule). Alcuni dei sintomi principali: ipotiroidismo per deficit di trasduzione del segnale del TSH; ipogonadismo per deficit di trasduzione del segnale di LH e FSH; bassa statura per deficit del segnale di GHRH; ritardo mentale e difetti neurologici perché alcuni neurotrasmettitori funzionano tramite GPCR; displasia fibrosa ossea per deficit di trasduzione del segnale di PTH; discromie cutanee e macchie caffè-latte. 156  Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Lezione numero 23 Prof. Feliciello Fisiopatologia del surrene: Cushing, iperaldosteronismo, ICSP, iperplasia surrenale congenita La sindrome di Cushing è una sindrome legata ad iperproduzione di glucocorticoidi (soprattutto cortisolo) da parte della ghiandola surrenalica, essa può essere causata da problemi a livello surrenalico oppure umore ipofisario (in questo caso si parla di malattia di Cushing glucocorticoidi, ma solitamente la causa princ ico. Ogni qualvolta si assiste ad un aumento dei livelli di glucocorticoidi nel sangue, si va incontro a una serie di segni e 1. obesità centrale (80- addome gonfio, non è da confondersi con la classica obesità; 2. pletora facciale (60- o e facies lunare; 3. intolleranza ai carboidrati (50- zienti tendono a sviluppare diabete mellito a causa di elevati livelli di glicemia; 4. ipertensione arteriosa (75-90%); 5. irsutismo (65-80%); 6. strie rubre addominali (50- ai lati le smagliature legate all tà, le strie rubre sono inoltre più rossastre e non regrediscono con il tempo; 7. ecchimosi e petecchie (40- capillare periferica; 8. osteopenia/osteoporosi (40- dovuto al fatto che il cortisolo o suoi derivati promuovono il riassorbimento osseo. Altri sintomi particolari sono: 1. astenia (50- catabolismo proteico a livello muscolare; 2. turbe neuropsichiatriche (40- tabilità dei pazienti; 3. disfunzione erettile (60-80%); 4. oligo- o amenorrea (60-80%). re i livelli di cortisolo, questo ormone segue un ritmo circadiano e dun è necessità di effettuare un profilo giornaliero del cortisolo effettuando vari prelievi di sangue; nel caso in cui si riscontra una secrezione costitutiva di cortisolo si può presumere che il paziente sia affetto da sindrome di Cushing. Un modo più diretto dosare i corticosteroidi è quello di verificare la presenza di cortisolo libero e dei suoi metaboliti (in particolare 17- di 24h. Una volta stabilito che i livelli di cortisolo sono troppo alti sia nel sangue che nelle urine, bisogna stabilire se ipofisi- del surrene oppure dipende da altri motivi. Per fare ciò si somministra al paziente il desametasone, un analogo del cortisolo, e: 1. alamo-ipofisi- feedback negativo e la secrezione di cortisolo si riduce; 2. -ipofisi- a sintesi di cortisolo non si riduce e ciò vuol dire che il surrene è funzionalmente autonomo. Asseipotalamoipofisisurrenemantenuto 157 CRH lcortisolo Fegggy  Des et n Federico II A.A. 2020/21 Fisiopatologia generale Le cause principali di sindrome di Cushing ACTH-dipendente sono: 1. malattia di Cushing da adenoma ipofisario (68% dei casi); 2. sindrome da ACTH ectopico (12% dei ca ma a piccole cellule del polmone, tumori pancreatici, tumori carcinoidi bronchiali, carcinoma midollare della tiroide, timoma, feocromocitoma e tumori correlati; 3. sindrome da CRH ectopico (