Seminarium Zaburzenia Gospodarki Lipidowej PDF

**KONSPEKT DL Seminarium** **ZABURZENIA GOSPODARKI LIPIDOWEJ** **Zasady doboru badań laboratoryjnych w diagnostyce zaburzeń lipidowych** **Harmonogram seminarium** 1. Profil lipidowy 2. Przegląd badań uzupełniających i specjalnych w diagnostyce zaburzeń lipidowych 3. Diagnostyka laborat...

**KONSPEKT DL Seminarium** **ZABURZENIA GOSPODARKI LIPIDOWEJ** **Zasady doboru badań laboratoryjnych w diagnostyce zaburzeń lipidowych** **Harmonogram seminarium** 1. Profil lipidowy 2. Przegląd badań uzupełniających i specjalnych w diagnostyce zaburzeń lipidowych 3. Diagnostyka laboratoryjna wybranych zaburzeń lipidowych **Rodzaje badań lipidowych w diagnostyce dyslipidemii i ocenie ryzyka progresji miażdżycy** **Badania podstawowe:** - Cholesterol całkowity (TC) - Triglicerydy (TG) - Lipoproteiny klasy LDL-C, HDL-C - Nie-HDL cholesterol (non-HDL-C) - ApoB - Lipoproteina a \[Lp(a)\] **Badania uzupełniające:** - Ultrawirowanie - Test zimnej flotacji - Apolipoproteiny (AI, CI, CII, CIII, E) **Badania specjalne:** - Mutacje apo B (defekt ligandu) - Genotypowanie apo E - Analiza genu CETP - apo CII , Lipaza lipoproteinowa - Fenotyp LDL (małe gęste LDL - fenotyp B LDL) **Wskazania do przeprowadzenia badań w kierunku dyslipidemii** - u osób z ≥1 czynnikiem ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (ChSN) - np. nadciśnienie tętnicze, otyłość, uzależnienie od nikotyny, obciążający wywiad rodzinny - u dorosłych mężczyzn w wieku ≥40 lat i kobiet w wieku ≥50 lat lub po menopauzie - u kobiet z cukrzycą ciążową lub nadciśnieniem tętniczym w ciąży - u osób zakażonych HIV lub w trakcie wysoce aktywnej skojarzonej terapii antyretrowirusowej (cART) - u mężczyzn z zaburzeniem wzwodu oraz gdy występują objawy wskazujące na ChSN Profil lipidowy powinien być regularnie oznaczany u osób: 1. z ChSN 2. z hipercholesterolemią rodzinną (FH) 3. z przedwczesnymi ChSN w wywiadzie rodzinnym 4. z cukrzycą 5. z przewlekłą chorobą nerek 6. z chorobą o podłożu autoimmunologicznym 7. przewlekle palących papierosy 8. zakażonych HIV lub w trakcie terapii cART **WAŻNE -- zmiana (TG) od 2024 roku:** **Uwagi dotyczące oznaczania/wyliczania LDL-C** W codziennej praktyce stężenie LDL-C jest najczęściej wyliczane, a dużo rzadziej oznaczane metodami bezpośrednimi (homogennymi) Najczęściej stężenie LDL-C jest wyliczane wg wzorów: \- wzór Friedewalda \- wzór Martina i Hopkinsa (modyfikacja Friedewalda) \- wzór Dahlena \[skorygowany o Lp(a) wzór Friedewalda\] \- wzór Sampson-NIH **Wyliczanie LDL-C -- wg wzoru Friedewalda** - powszechnie stosowany do wyliczania stężenia LDL-C - z wykorzystaniem stężeń TC, HDL-C i TG oraz przyjętej stałej wartości stosunku stężenia TG do VLDL-C - nie należy się posługiwać wzorem Friedewalda przy stężeniu TG \>200 mg/dl - stosunek stężenia TG do VLDL-C jest inny niż przyjęty we wzorze - zakłócenia - obecność IDL oraz stany przebiegające ze zmianą składu cząstek lipoprotein (otyłość, cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, choroby nerek, choroby wątroby) - tendencja do zaniżania wyliczonych stężeń LDL-C przy ich wartościach \ 30 mg/dl są niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego -- należy dążyć do osiągnięcia docelowych stężeń LDL **Elektroforeza lipoprotein** Klasyfikacja HLP wg Fredricksona oparta o elektroforezę - coraz mniej aktualna (możliwość bezpośredniego oznaczania lipoprotein) Wskazania diagnostyczne do elektroforezy: 1. Wykrywanie chylomikronemii 2. Wykrywanie atypowych VLDL (β VLDL - gęstość VLDL, ruchliwość LDL) przy podejrzeniu dysbetalipoproteinemii **Przegląd specjalnych** **badań lipidowych** **Mutacje apo B (defekt ligandu dla receptora LDL)** - mutacja genu kodującego apo B, co jest przyczyną zaburzeń w strukturze receptora LDL w miejscu przyłączania się apo B - mutacja arginina → glutamina w pozycji 3500 (FDB R3500Q) -- LDL wykazują jedynie 10 % powinowactwa do receptora LDL **Wskazania do oznaczania:** - rodzinny defekt apolipoproteiny B (FDB - familial defective Apo B 100) -- podejrzenie rodzinnej hipercholesterolemii - hipercholesterolemia o niewyjaśnionej przyczynie - rodzinne występowanie zawału serca i udaru mózgu - badanie członków rodzin pacjentów z FDB **Apoproteina E (Apo E)** **genotypowanie/fenotypowanie** - chylomikrony, VLDL, IDL, HDL - rozpoznawana przez receptory: LRP i B/E - osłania apo AI - nasila aktywność białka CETP - wykazuje polimorfizm: E2, E3, E4 (3 allele w jednym locus + modyfikacja potranslacyjna) 6 fenotypów: apo E 2/2 - 1 % apo E 3/2 - 12 % apo E 3/3 - 60 % apo E 4/2 - 2 % apo E4/3 - 23 % apo E 4/4 - 2 % **Znaczenie diagnostyczne:** - potwierdzenie rozpoznania rodzinnej dysbetalipoproteinemii („choroba szerokiego pasma beta" -- typ III wg Fredricksona) - HLP złożona - niewyjaśniona przyczyna wzrostu LDL - rodzinne występowanie hipercholesterolemii - choroba Alzheimera - demencja o niewyjaśnionej etiologii **Apo E** -- najważniejsza lpp w tkance mózgowej, która oprócz zarządzania gospodarką cholesterolową reguluje wzrost i różnicowanie neuronów **Analiza genu CETP -- polimorfizm TaqIB CETP** - polimorfizm TaqIB genu CETP -- zmiana sekwencji podstawowej w intronie 1 genu CETP → obecność (allel B1) lub brak (allel B2) miejsca wycięcia TaqIB - nosiciele B2 -- niższe stężenie CETP i wyższe stężenie HDL - nosiciele B1 -- wyższe stężenie CETP i niższe stężenie HDL (zaburzenie zwrotnego transportu HDL, skłonność promiażdżycowa) **Wskazania do oznaczania:** - rodzinne obciążenie chorobą wieńcową - niskie stężenie HDL u osób z prawidłowym metabolizmem **Oznaczanie apo CII** - apo CII - obligatoryjny kofaktor lipazy lipoproteinowej - niedobór apo CII lub nieprawidłowa struktura apo CII jest przyczyną chylomikronemii, której fenotypowo nie można odróżnić od niedoboru LPL **Wskazania do oznaczania:** - diagnostyka różnicowa hipertriglicerydemii - zespół chylomikronemii **Niedobór LPL i niedobór apo CII = chylomikronemia** **Diagnostyka laboratoryjna dyslipidemii** **Dyslipidemia** - stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu nie odpowiadają wartościom uznanym za pożądane - w praktyce klinicznej wyróżnia się: \- hipercholesterolemię \- dyslipidemię aterogenną (w tym hiperlipidemię mieszaną) \- hipertriglicerydemię \- zwiększone stężenie lipoproteiny (a) **Dyslipidemia pierwotna** - następstwo uwarunkowań genetycznych i nakładających się czynników środowiskowych np. nieprawidłowy styl życia - niewłaściwa dieta, siedzący tryb życia, palenie papierosów czy nadużywanie alkoholu **Dyslipidemia wtórna** - rozwija się w przebiegu wielu chorób (m.in. niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, zespół Cushinga) lub w wyniku stosowania wybranych leków **Dyslipidemie wtórne -- przyczyny** - otyłość - cukrzyca - spożywanie alkoholu w nadmiernych ilościach - niedoczynność tarczycy - przewlekła choroba nerek - paraproteinemia - toczeń rumieniowaty układowy - pierwotne zapalenie dróg żółciowych - ciąża (szczególnie III trymestrze) - następstwo diety bogatej w cukry proste - działania leków (glikokortykosteroidów, doustnych estrogenów, β-blokerów niekardioselektywnych, diuretyków tiazydowych, retinoli, leków przerywających krążenie kwasów żółciowych, inhibitorów proteaz stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, cyklosporyny, leków przeciwpsychotycznych II generacji -- klozapiny, olanzapiny) **Wybrane pierwotne dyslipidemie** **Rola badań genetycznych w diagnostyce dyslipidemii** - stężenie lipidów w osoczu jest dużym stopniu determinowane przez czynniki genetyczne - za rozwój zaburzeń lipidowych są odpowiedzialne liczne i częste polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (indywidualny wpływ na fenotyp jest bardzo mały, jeżeli jest ich wiele, to wspólnie kreują podatność na rozwój dyslipidemii) - ponad 20 dziedzicznych zaburzeń metabolicznych, powodowanych mutacjami pojedynczego genu - zaburzenia lipidowe wynikają raczej z odziedziczenia więcej niż jednego wariantu genu wpływającego na metabolizm lipoprotein, który sam w sobie może mieć stosunkowo niewielkie znaczenie, ale w połączeniu z innym wariantem (lub ich większą liczbą) zyskuje silniejszy wpływ na stężenie TC, TG lub HDL‑C (dziedziczenie wielogenowe) - testy genetyczne - wskazane, gdy istnieje podejrzeniem mutacji genetycznej prowadzącej do rozwoju zaburzeń lipidowych, gdy następstwem definitywnej diagnozy może być zmiana metody leczenia **Dyslipidemie rodzinne** - stężenie lipidów w osoczu jest w bardzo dużym stopniu determinowane przez czynniki genetyczne - w najbardziej ekstremalnych postaciach manifestuje się jako hiperlipidemia rodzinna - najczęstsza przyczyna rodzinnie występujących nieprawidłowości - polimorfizmy obecne w wielu różnych genach i ich wzajemne interakcje (dziedziczenie wielogenowe na które najczęściej nakładają się rozliczne czynniki środowiskowe) - duże stężenia LDL‑C i TG lub małe stężenie HDL‑C stwierdza się często u kilku członków rodziny **Rodzinna hiperlipidemia mieszana (FCH)** - bardzo częste poligenowe zaburzenie lipidowe (1:100-200) - **zwiększone stężenie LDL‑C, TG** lub obu tych parametrów - ważny czynnik prowadzący do przedwczesnej CAD - fenotyp choroby zależy od interakcji wielu genów odpowiedzialnych za podatność i czynników środowiskowych - nakładanie się fenotypu dyslipidemicznego z T2DM i MetS - duża między‑ i wewnątrz‑osobnicza zmienność parametrów lipidowych (TG, LDL‑C, HDL‑C i apoB) - za rozpoznaniem przemawia łączne występowanie **stężenia apoB \>120 mg/dl i stężenia TG \>1,5 mmol/l (133 mg/dl)** oraz przedwczesna CVD w wywiadzie rodzinnym **Hipercholesterolemia** - nieprawidłowe stężenie **LDL-C** w osoczu/surowicy **≥3,0 mmol/l (115 mg/dl)** - w wytycznych ESC/EAS (2016) nie sprecyzowano wartości LDL-C definiującej hipercholesterolemię - wyróżniono 5 zakresów stężeń LDL-C, które w zależności od kategorii ryzyka (bardzo duże, duże, umiarkowane i małe) wyznaczają strategię postępowania, tj. tylko zmianę stylu życia albo dodatkowo leczenie farmakologiczne  **Podział hipercholesterolemii** **Pierwotna** - wielogenowa \- najczęstsza \- z udziałem czynnika środowiskowego (nieprawidłowe odżywianie) \- nie występują objawy w postaci żółtaków, ani podobne zaburzenia w rodzinie pacjenta \- wiążę się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej - monogenowa \- rzadka \- hipercholesterolemia rodzinna \[FH\] \- zależna od mutacji genów **Jak się objawia hipercholesterolemia?** - w postaci wielogenowej brak charakterystycznych objawów - pośredni objaw hipercholesterolemii jednogenowej - przedwczesne objawy miażdżycy (przeważnie choroby niedokrwiennej serca), u mężczyzn \ - **apoB (apolipoproteina B, 5-10% przypadków)** - **Białka PCSK9 (konwertaza proproteiny subtylizyna/keksyna typu 9, \