Distribution des Médicaments - PDF

La distribution des médicaments 2024-2025 Faculté de médecine de Annaba Département de Pharmacie...

La distribution des médicaments 2024-2025 Faculté de médecine de Annaba Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacologie PLAN Introduction........................................................................................................................... 2 Définition.............................................................................................................................. 2 1. Transport sanguin.................................................................................................... 2 2. Diffusion tissulaire.................................................................................................. 6 3. Quantification de la distribution : Notion du Vd..................................................... 8 1 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025 Introduction La distribution des médicaments se réfère au processus par lequel un médicament se déplace à travers le corps après avoir été administré. Après l’étape d’absorption, (lors d’une administration extravasculaire), le médicament se retrouve dans la circulation générale. Dans l’espace vasculaire, les médicaments se lient aux protéines plasmatiques de manière réversible, et certains se fixent également aux éléments figurés du sang. La partie non liée du médicament, qui est en équilibre avec la fraction liée, quitte ensuite la circulation sanguine pour diffuser dans les tissus et les liquides corporels (transport sanguin et diffusion tissulaire). Définition La distribution des médicaments est un processus pharmacocinétique qui décrit la répartition d'un médicament dans l'organisme après son administration. C’est un processus de transfert (réversible) du PA à partir de la circulation vers les organes et tissus. On distingue deux étapes de la phase de distribution : - Vasculaire (Transport sanguin). - Tissulaire (Diffusion tissulaire). 1. Transport sanguin 1.1.Fixation sur les protéines plasmatiques Certaines protéines présentes dans le plasma sanguin ont la capacité de se lier à la fois à des substances naturellement produites par l’organisme (endogènes) et à des composés provenant de l’extérieur, tels que les médicaments. Cette interaction conduit à la création d’un complexe [Médicament-Protéine]. Il en résulte deux formes du médicament : - Forme libre : Diffusible, active pharmacologiquement, et éliminable. - Forme liée : Forme de transport et de réserve transitoire, ne peut pas diffuser pour atteindre son lieu d’action, donc, inactive pharmacologiquement. La fixation des médicaments [M] sur les protéines plasmatiques [P] est un phénomène réversible qui répond à la loi d’action de masse. Cette fixation dépend de la concentration de la protéine liante ainsi que de l’affinité du médicament pour cette protéine. [𝑴] + [𝑷] [𝑴 − 𝑷] Ka : Constante d’association Kd : Constante de dissociation - Seule la fraction plasmatique libre du médicament est diffusible, active pharmacologiquement et éliminable. 2 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025 - L’inactivité pharmacologique de la forme liée est temporaire, car les formes liée et libre sont en équilibre réversible. Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la forme liée vers la forme libre. - Tous les médicaments se fixent aux protéines plasmatiques, d’une manière réversible, par l’intermédiaire de liaisons de type ioniques, hydrogènes, hydrophobes et de Van der Waals. - Certaines molécules peuvent également se lier de manière covalente aux protéines plasmatiques (ex. : liaison de l’acide fénofibrique à l’albumine), cette liaison n’est réversible qu’en présence d’une molécule de plus grande affinité pour ces protéines.  Principales protéines circulantes - L’albumine ; - L’orosomucoïde ou α1–glycoprotéine acide ; - Les globulines (α, β, γ) ; - Les lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL).  Les caractéristiques de la fixation aux protéines  Affinité Exprimée par la constante d’affinité ou d’association Ka. Plus le Ka est élevé plus la liaison est stable.  Nombre de site de fixation Les sites de fixation sur une protéine peuvent être restreints ou nombreux.  Spécificité Il existe des sites spécifiques de fixation pour : les substances anioniques, les substances cationiques, Il existe des sites de fixation spécifique pour certains médicaments. Ex : sur l’albumine  site pour diazépam, site pour Warfarine, site pour Digitoxine.  Pourcentage de fixation Permet de classer les médicaments en : - Fortement fixés : >75%, ex : Dicoumarol (99%), Warfarine (99%), Rifampicine (89%). - Moyennement fixés : 45-75%, ex : Phénobarbital (50%), Pénicilline G (52%). - Faiblement fixés : 90 % ; - Le volume de distribution faible (< 0,14 l/kg) ; - L’index thérapeutique étroit ; - L’affinité des tissus d'action est grande par rapport à ceux d'élimination. 4 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025  Interactions avec les substances endogènes Influence des substances endogènes sur la fixation plasmatique des médicaments : Acide gras libre : Diminution de la fixation. Bilirubine : Diminution de la fixation.  Facteurs physiologiques - L’âge Nouveau-né  Modification structurale de l’albumine + ↑ bilirubine et acides gras. Personne âgée  Hypoalbuminémie. Femme enceinte  Hypoalbuminémie (de dilution).  Facteurs pathologiques Influence le taux des différentes protéines plasmatiques ; - Insuffisance hépatique, Insuffisance rénale, brûlures : hypo albuminémie. - Névrose, psychose, schizophrénie : Hyper albuminémie. - Infarctus du myocarde, maladie de Crohn, état post-opératoire, transplantation rénale : ↑ α1-glycoprotéine acide. - Infections chroniques : ↑ γ-globuline. - Hyperthyroïdisme : ↑ lipoprotéines.  Conséquences pharmacologiques et thérapeutiques  Sur le plan pharmacocinétique Les variations de la fixation protéique plasmatique, entraînent la modification des paramètres pharmacocinétiques suivants : ▪ Volume de distribution (Vd), ▪ Temps de demi-vie d’élimination (t1/2), ▪ Clairance totale.  Sur le plan thérapeutique Les variations de la fixation protéique, peuvent modifier l’effet thérapeutique des médicaments caractérisés par : une forte liaison aux protéines plasmatiques, un volume de distribution faible et un index thérapeutique étroit. 1.2.Fixation aux éléments figurés du sang Elle est moins importante que la fixation protéique. L’interaction entre les hématies et le médicament se produit aussi bien au niveau des membranes cellulaires qu’au niveau des constituants intra cellulaire : hémoglobine et anhydrase carbonique. Ex : Promazine, Salicylate, Phénytoïne. Les leucocytes n’interviennent pas dans le transport des médicaments contrairement aux hématies. 5 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025 2. Diffusion tissulaire La diffusion tissulaire correspond au processus de répartition (distribution) d’un médicament dans l’ensemble des tissus et compartiments liquidiens. Au niveau tissulaire, le médicament interagit avec les récepteurs spécifiques pour donner une réponse pharmacologique, subit des réactions de biotransformations et peut être stocké. Il existe un état d’équilibre entre les deux formes tissulaires libre et liée. La forme libre tissulaire est en équilibre avec la forme libre plasmatique. 2.1.Mécanisme de passage - Transfert passif : Par diffusion passive, diffusion facilitée ou filtration. - Transfert actif : Dans le cas d’une fixation préférentielle des tissus pour certains médicaments. Ex : thyroïde et iodures. 2.2.Facteurs influençant ou modifiant  Caractéristiques physicochimiques du médicament Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la membrane cellulaire de nature lipido-protidique. L’état d’ionisation des molécules dépend de leurs pKa et du pH du milieu dans lequel elles se trouvent. La liposolubilité d’un médicament est d’autant plus importante que son coefficient de partage Ks est élevé. La diffusion à travers la membrane lipidique est un facteur limitant la diffusion tissulaire.  Fixation aux protéines plasmatiques Seule la forme libre peut diffuser vers les tissus. L’intensité de la liaison constitue un facteur modulant la distribution tissulaire.  Fixation aux protéines tissulaires La capacité de fixation est parfois plus importante pour les tissus que pour le plasma en raison de : - Haute affinité pour les protéines tissulaires - Affinité pour les acides nucléiques - Affinité pour les graisses (médicament très liposoluble)  Affinité tissulaire (des organes ou tissus pour certains médicaments) Pour un même médicament, la quantité fixée diffère d’un organe à l’autre. On peut expliquer ceci par : - Un tropisme vers le site d’action ; - L’activité métabolique et excrétrice ; - Les réactions chimiques entre médicaments et constituants de l’organisme. Le concept d’affinité tissulaire exprime l'importance de la fraction liée et l'intensité de cette liaison. 6 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025  Irrigation des organes (et débit sanguin locale) C’est un facteur limitant la distribution tissulaire des médicaments. La vitesse de captation tissulaire des médicaments dépend de l’état d’irrigation des organes. Les tissus peuvent être classés selon leur vascularisation : - Tissus richement vascularisés : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines Ces tissus reçoivent rapidement une grande quantité de médicaments mais ceux-ci sont également rapidement éliminés en raison du débit sanguin élevé. - Tissus moyennement vascularisés : peau, muscles - Tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux - Tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères Ces deux derniers représentent un lieu de stockage avec la possibilité d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le médicament est utilisé au long cours.  Le volume : plus un tissu est volumineux, plus la quantité totale de médicament qu'il contient sera élevée. 2.3.Diffusion dans le tissu adipeux : Phénomène de redistribution Dans certains cas, la distribution relative dans les différents tissus peut se modifier avec le temps. Il en est ainsi entre deux tissus, l’un de forte vascularisation et de faible affinité, l’autre de faible vascularisation et de forte affinité. Le premier est favorisé au début, le second ensuite. Tout se passe comme si le médicament quittait le premier pour gagner le second. Exemple : thiopental utilisé comme anesthésique général à durée d’action rapide. 2.4.Stockage des médicaments Certains tissus sont capables de fixer et de stocker de manière prolongée certaines substances. Ex : Les tétracyclines chélatent les ions Ca2+ des dents et des os. Ceci peut altérer la formation des dents chez l’enfant car ces médicaments restent plusieurs semaines dans ces tissus. 2.5.Passage particulier des médicaments Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments. On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures.  La barrière hémo-encéphalique BHE - Au niveau de la barrière hémo-encéphalique, les capillaires sont constitués de cellules endothéliales très serrées. De plus, les astrocytes (constituant la névroglie : tissu de soutien du système nerveux) sont particulièrement riches en lipides et entourent les neurones et les vaisseaux sans laisser de place au liquide interstitiel. - La barrière plasma-LCR : au niveau des plexus choroïdes, les capillaires comportent des pores, mais les cellules choroïdales sont étroitement jointives et les médicaments doivent les traverser pour gagner le LCR. 7 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025 En pratique, la diffusion est d’autant plus intense que la substance est de faible poids moléculaire, liposoluble et sous forme non ionisée. L’inflammation de cette barrière entraîne le passage des médicaments même polaires. Trois phénomènes peuvent également ralentir ou empêcher le passage des médicaments à ce niveau : - Des phénomènes enzymatiques qui dégradent certaines substances (ex : mono-amino- oxydases, les catéchol-o-méthyl-transférases, les GABAtransaminsases), ex : L-dopa + Inhibiteur de la Dopa décarboxylase. - Le système de la P-glycoprotéine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des substances (en particulier des anticancéreux) ayant pénétré dans la cellule. - La forte affinité d'une substance pour les protéines ; le LCR en contient peu par rapport au plasma : à l'équilibre, les fractions libres étant égales, la fraction liée sera plus importante dans le sang.  La barrière foeto-placentaire. Plus la grossesse avance et plus le passage est aisé (↓ épaisseur, ↑ surface et vascularisation). Le placenta joue le rôle d'un (mauvais) filtre à médicament. Passent en règle tous les produits d'un poids moléculaire compris entre 500 et 1000 Da, à quelques exceptions près (hormones thyroïdiennes par exemple). A l'inverse, les grosses molécules (héparine, insuline, curares) ne passent pas. Ex : Anesthésiques généraux, anticancéreux, analgésiques, benzodiazépines, neuroleptiques, thalidomide. La diffusion transplacentaire fait intervenir la diffusion passive pour les molécules lipophiles non ionisés et de faible poids moléculaire, le transport actif pour les acides aminés et les électrolytes. N.B : Toutefois, même les médicaments fortement ionisés et hydrosolubles finissent par passer si des concentrations élevées persistent suffisamment longtemps du côté maternel. 3. Quantification de la distribution : Notion du Vd Vd : Volume fictif dans lequel devrait se distribuer une quantité de médicament pour être en équilibre avec la concentration plasmatique. Volume apparent de distribution : se calcule comme le rapport de la quantité de médicament administré sur la concentration plasmatique une fois l’équilibre atteint. Vd= Q / Cp Q = Quantité totale de médicament dans l’organisme à T. Cp = Concentration plasmatique du médicament à T. 8 Dr. ABDELMOUMÈNE C.  La distribution des médicaments 2024-2025 N.B : On le calcule aussi à partir de la clairance du médicament et de la constante d’élimination Vd = Clairance / Ke N.B : Volume de distribution initial : en pratique, on a le plus souvent recours au Vd initial qui est le rapport de la quantité de médicament administré par bolus intraveineux sur la concentration plasmatique théorique au temps 0. Cette concentration (C0) est calculée par extrapolation à l’origine de la courbe de décroissance des concentrations plasmatiques mesurées après administration d’une quantité connue du médicament. - Intérêt du Vd : Indication sur l’étendue de la distribution du médicament dans l’organisme. En pratique, le volume de distribution sera utilisé par le prescripteur pour déterminer la dose permettant d’obtenir une concentration plasmatique donnée en administration i.v. directe. - Interprétation : 3-5 litres (volume de plasma) : le médicament peut rester largement à l'intérieur du système vasculaire. Exemple : dextran (substitut du plasma), médicament à PM élevé (ex: héparine), certains médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (ex: warfarine). 30 à 50 litres = eau totale du corps : certains composés de faible poids moléculaire solubles (eau) comme l'éthanol et quelques sulfamides deviennent uniformément répartie dans l'eau du corps. Supérieur à 50 litres : quelques médicaments sont concentrés spécifiquement sur un ou plusieurs tissus qui peuvent être ou non leur site d'action. Exemple : L'iode et la glande thyroïde. La plupart des médicaments présentent une distribution non uniforme dans le corps. 9 Dr. ABDELMOUMÈNE C.