Fármacos vasodilatadores. Antagonistas del calcio PDF

Fármacos vasodilatadores. Antagonistasdel calcio ,, F. Pérez V izcaíno, A. Cogolludo Torralba y E. Vi la Calsina Introducción...

Fármacos vasodilatadores. Antagonistasdel calcio ,, F. Pérez V izcaíno, A. Cogolludo Torralba y E. Vi la Calsina Introducción Hidra laz ina - Contracción y relajación de la cé lula n1uscular lisa Nitroprusiato vascular - Efectos farmaco lógicos - Papel de l endotelio en la regulación del tono - Farmacocinética vascular - Reacciones adversas - Papel de los nucleótidos cíclicos sobre el tono - lndiGaciones terapéut icas vascular lnhibidores de la fosfodiesterasa 5 - Vasodi latadores - Efectos farmaco lógicos Antagonistas del calcio - Farmacocinética - Definición y c lasificación - Reacc iones adversas e interacc iones - Estructura mo lecu lar de los canales de calcio tipo L - Indicaciones terapéuticas - Mecanisn10 de acción Estimuladores de la guanil ilciclasa soluble - Efectos farmacológicos Óx ido nítrico inhalado - Farmacocinética Antagonistas de los receptores de la endote lina - Reacciones adversas Prostaciclina y derivados - Contraindicaciones Terapia vasodilatadora en la hipertensión arterial - Interacciones farmaco lógicas pulmona r - Indicaciones terapéuticas Disfunción eréctil Agonistas de los canales de K'" Tratamiento de la hipertensión arteria l , t INTRODUCCION como consecuencia del efecto vasodilatador, a revertir el re- modelado vascular. QEl término vasodilatadores designa gran cantidad de fárma- cos que relajan el múscu lo liso vascular y que se utilizan en Contraccióny relajación de la célula enfen n edades crónicas de alta prevalencia en la pob lación, muscular lisa vascular como la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca, las arteriopadas cerebrales y periféri- QLa contracción del tnúsculo liso se produce por el desplaza- cas, la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar. En co- miento de los filarnentos de actina sobre los de miosina. El das estas enfermedades se producen alteraciones dinán1icas , grado de contracción de las células de músculo liso vascular caracterizadas por un aumento de la contractilidad vascular, (CMLV) depende directamente del grado de fosforilación y alteraciones estructurales, caracterizadas por hipertrofia e de la cadena ligera de la miosina (MLC 20 ). Dicha fosforila- hiperplas ia celular y fibrosis, que producen un remodelado ción depende, a su vez, de la actividad de la ci nasa de la ca- de la pared arterial con un aumento del cociente entre la dena ligera de la miosina (MLCK), que fosforila (y activa) a capa media y la luz del vaso y una disminución de la elastici- la MLC 20, y de la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera dad vascular. El objetivo del tratamiento con vasodilatadores de la miosina (MLCP), que desfosforila (e inactiva) a la es reducir la contracción del músculo liso vascular y la resis- MLC 20 Por lo tanto, existen dos mecanismos básicos para tencia vascular para aun1entar el flujo tisular y/o disnúnuir la induc ir la contracción de las CMLV (fig. 25- 1) : a) aumento presión arterial. de la actividad de la MLCK (mecanismo dependiente de En mayor o menor medida, los vasodilatadores pueden Ca 2 ) y b) dis1ninución de la actividad de la MLCP (inde- contribuir también, tnediante sus efectos antiproliferativos o pendiente de Ca 2 ). 411 booksmedicos.org 412 SECCIÓN IV Aparato card iovascular A Contracción del músculo liso vascular B Relajación del músculo liso vascular Antagonistas Antagonistas de ET-1 Agonistas de Nitratos del calcio Antagonistas a.-adrenérgicos canales de K+ lnhibidores de POE-5 Estimuladores de GCs -- caz+ Canal Canal Agonista Prostanoides CMLV de Ca2+ de K+ CMLV J Receptor 1 IP l l t Citosol ~ +++ Citosol AC Gs MPc AMPc CaM Ca2+ Relajación GaM Relajación PKC MLC20 PKC MLCK MLCK p Contracción Contracción Figura 25- 1. Principales mecanismos implicados en la contracc ión [Aly la relajación (B) del músculo liso vascular y lugares de acción de los fármacos. AC:adeni lilciclasa; Ca-CaM: complejo Ca-calmodulina; CaM: calmodulina; CMLV:célula muscu lar lisa vascular; DAG: diacilglicerol; GCs: guanililciclasa soluble; Gq: proteína Gq: G, : proteína G5 ; IP: recepto r de prostaciclina; IPf inositol-1,4,5-trifosfato; IP3 R: receptor de IP3 ; MLC20 : cadena ligera de la miosina; MLCK:cinasa de la cadena ligera de la miosina; MLCP: fosfatasa de la cadena ligera de la miosina; PKC: prote incinasa C; PKA:proteincinasa A; PKG:proteincinasa G; PLC: fosfolipasa C. La concentración de calcio libre intracelular ([Ca 2 +];) es el agonistas actúan sobre receptores específicos de la 1nembra - principal responsable del tono vascular. Diversos agonistas na celular acoplados a subunidades a de las proteínas Gq y (noradrenalina, angiote nsina II, endotelinas, seroton ina), activan la fosfolipasa C B1 (PLC- B1), que hidroliza el fosfa- factores de crecimiento y factores físicos (estiran1iento, pre- tidilinositol-4,5-difosfato (PIP 2) en diacilglicero l (DAG) e sión , cizallamiento) aume11tan la [Ca 2 ]; e inducen la con- inositol-1 ,4 ,5-crifosfato (IP 3). El IP 3 liberado interactúa con tracción de las CMLV por facilitar su entrada desde el medio sus receptores específicos, localizados en la superficie del re- extracelular y/o su liberación desde el retículo sarcoplásmi- tículo sarcoplástnico, que actúan como canales de Ca 2 y co. La entrada de Ca 2+ desde el medio extracelu lar se realiza promueven la rápida y masiva liberación del Ca 2 · almacena- a través de canales iónicos y proteínas transportadoras (inter - do en su interior. Las respuestas it1dependientes de Ca 2+ se cambiador Na +-Ca 2+). En la CMLV, el Ca 2 se une a la cal- prod.ucen mediante cambios en la sensibi lidad aJ Ca 2 de las n1odulina forn1ando un con1plejo Ca 2 -caln1odu lina gue proteínas contrácti les, gue se regulan fundai 11entaln1ent e a activa a la MLCK. La relajación n1uscular se produce cuan- través de la actividad de la MLCP. Así, la estimulación de do disminuye la [Ca 2 +];, lo que reduce la actividad de la receptores acoplados a proteínas G activa la vía de la Rho- MLCK y hace que predomine la actividad de la MLCP, que cinasa , que inhibe la MLCP y, por lo tanto , aumenta el gra- desfosforila a la MLC 20 do de fosforilación de la MLC 20 y la contracción de las En las CMLV, la entrada de Ca 2 depende fundamental- CMLV. Asimismo , la estimu lación de receptores aumenta la menee de los canales de Ca 2 tipo L. Estos canales se activan actividad de diversas proceincinasas C (PKC) que fosforilan cuando la membrana se despo lariza con pote nciales positi- y 1nodulan la actividad de canales iónicos y de la M.LCP. vos a - 30 m V. Algunos agonistas vasoconstrictores (con10 la noradrenalina, la angiotensina II o la serotonina) , así co1no Papel del endotelio en la regulación factores físicos, bloqueat1 canales de potasio despolarizando del tono vascular la membrana plasmática , lo que aumenta la probabilidad de apertura de los canales L y la [Ca 2 ] ;. Los agonistas pueden Las células endoteliales ejercen un importante papel en la también producir una respuesta vasoconstrictora sin modifi - regulación del tono vascular, ya gue Hberan potentes media- car el potencial d e rnetnbrana mediante mecanismos depen - dores vasodilatadores (óxido nítrico [NO], proscaciclina dientes e indepe11dientes de la [Ca 2 ]¡. La mayoría de los [PGI 2] y el factor hiperpolariza11te derivado del endotelio booksmedicos.org  CAPÍTULO 25 Fárrnacos vasodilatadores. Antagonistas del calcio 41 3 [ED HF]) y vasoconstrictores (endotelinas, tromboxano A 2). Diversos mediadores vasodilatadores (acetilcoli11a, cininas, sustancia P) ejercen sus efectos tras estimular receptores es- La contracción del múscu lo liso vascula r depende de: a] la ac- tividad de la MLCK(mecan ismo dependiente de Ca2 ) y b} la dis- pecíficos localizados en la membrana de las células endote- minución de la actividad de la MLCP[Independiente de Ca2 · ). liales, facilitando la síntesis de NO y PG12. A su vez, las cé- El aume nto de la [Ca]¡ puede deberse a su entrada desde el lulas endoteliales contienen diversas enzimas que regulan los medio extrace lular a través de canales tipo L y/o su liberac ión niveles de factores vasoactivos (p. ej., las enzimas converti- desde el retículo sarcop lásm ico. doras de la angiotensina II y de la endotelina que sintetizan Los fármacos vasodilatadores : angiotensina II y endotelinas y la endopeptidasa neutra que - Inhiben la entrada de Ca2 extracelular a través de los cana - degrada los péptidos nacriuréticos auriculares y las cininas). les de la memb rana celular. - Aumentan la salida de Ca2 a través del intercambiador Na /Ca~ o la ATPasa de Ca2' de la membrana celular. Papel de los nucleótidos cíclicos - Activan la ATPasa de Ca2 ' del retículo sa rcoplásmico (SERCA). sobre el tono vascular - Activan canales de potasio e hiperpolarizan el potencial de membrana de la célula muscu lar lisa vascular. - Disminuyen la sensib ilidad de las proteínas contráctiles al Diversos agonistas (p. ej., ~ 2-adrenérgicos, PGI 2, adenosina) calcio. interactúan con receptores acoplados a proteínas G., estin1u- lando la actividad de la adenililciclasa y elevando los niveles celulares de 3',5'-adenosintnonofosfato cíclico (Al\1Pc). El a los de los fárn1acos vasodilatadores en sentido estricto. Es 3' ,5' -guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) es sintetizado por ello que, a menudo, los simpaticolícicos, los inhibidores por dos isoenzimas de la guanililciclasa, la particulada, activa- del sistema renina-angiotensin,baldosterona o los antagonis- da por péptidos natriuréticos auriculares , y la soluble, activa- tas de otros vasoconsrrictores son considerados también vaso- da por el NO y los nitrodilatadores (nitratos, nitro prusiato). dilatadores. La activación de las proteincinasas A (PKA) y G (PKG) por En la tabla 25-1 se muestra la clasificación de los fárn,a- AMPc y GMPc, respectivamente, da lugar a la fosforilación cos vasodilatadores de acuerdo con su capacidad para vaso- de distintas proteínas , lo que produce una respuesta vasodi- dilatar el territorio venoso, el arterial o ambos. Los vasodila- latadora por diversos mecanismos: a) escimulación de la tadores venosos reducen la presión venosa central y la presió11 ATPasa de Ca 2 del retículo sarcoplásrnico o SERCA (fosfori- telediascólica ventricular izquierda (precarga), y los arteriales la el fosfolambano, aumentando la captación de Ca 2 por el disminuyen las resistencias arteriales periféricas (poscarga) y retículo sarcoplásmico) y/o de la ATPasa de Ca 2 de la mem - la presión arterial, a la vez que aumentan el flujo sanguíneo brana plasmática o PMCA; b) activación de diversos canales regional. Por ot ro lado, algunos fár1nacos vasodilatadores de salida de K♦, lo que hiperpolariza la membrana celular y presentan cierra selectividad por algunos lechos vasculares o reduce la apertura de los canales de Ca 2 y la síntesis de IP 3 ; su potencia puede variar en función del calibre del vaso. Al- e) fosforilación e inactivación de la MLCK, y d) inhibición de gw1os fármacos vasodilatadores se estudian en otros capítu- la Rho-cinasa. los de este libro., por lo que aqui se describirá11 sólo los que no se desarrollan en otra parte. En la figura 25-2 se muestra Vasodilatadores la estructura de algtlllOSfármacos vasodilatadores. Los fármacos vasodilatadores producen su efecto a través de t ANTAGONISTASDEL CALCIO uno o varios de los siguientes mecanismos: En las células en reposo, la co11centración de Ca 2 en el medio Q 1. Bloqueo de los canales de Ca 2 cipo L (p. ej., antago- extrace lular es unas 10.000 veces mayor que en el intracelular nistas del calcio). (O,1 µM frente a 1 mM), por lo que existe un gradiente elec- 2. Activación de canales de K. La apertura de canales de troqtúmico que facilita la entrada de Ca 2 al interior de la 'K conduce a la hiperpolarización de la membrana y el cierre célu la. Esta entrada de Ca 2 excracelular a través de la 1ne1n- de los canales tipo L (p. ej., nicorandil, minoxidil y diazóxi- brana se realiza por cuatro vías distintas: a) canales activados do). por cambios de voltaje (cipos L, T, N , P/Q y R); b) canales 3. Aumento de la salida de Ca 2 del citosol a través de: a) activados por ligandos (catecolaminas, angiotensina II, endo- la activación del intercambiador Na ' /Ca 2', b) la PMCA y e) relinas); e) canales activados por segundos mensajeros o por la SERCA. liberación intracelular de Ca 2+, y d) intercambio Na -Ca 2. 4. Reducción de la sensibilidad de las proteínas contrác- En las células musculares cardíacas y lisas vasculares predomi- tiles al Ca 2" media11te la inhibición de la Rho-cinasa. nan los canales activados por voltaje tipo L, aunque también existen canales tipo T. La mayoría de los vasodilatadores no actúan por un único mecanis1no. Así, los fármacos que aumentan los niveles de los Definición y clasificación nuc leótidos cíclicos pueden, en cierta medida, actuar sobre todos ellos. Aden1ás, los fármacos antagonistas de mediadores ~ Los antagonistas del calcio son un grupo muy l1eterogéneo vasoconstriccores (noradrenalina, a11giotensina, endotelina, de fárn1acos que comparten la propiedad de inl1ibir selecti- serotonina o vasopresina , entre otros), bien por antagonlzar vamente la entrada de Ca 2 a través de los canales dependien- sus receptores, bien por inhibir la síntesis o liberación de es- tes de voltaje tipo L, disminuyendo la concentració11 cico- tos vasoconstrictores endógenos, dan lugar a efectos similares plasn1ática de Ca 2 libre. Atendiendo a su estructura quínlica, booksmedicos.org 414 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular ' Tabla 25-1. Clasificación de los fármacos vasodi latadores presión en la sup erficie de la membrana celular y la amplitud Vasodilatadores arteriales de la corr ien te registrada. La subunidad a 1 está formada por Hidralazina cuatro dominios homólogos (I-IV), cada uno de los cuales Agonistas de los canales de K : minoxidilo, diazóxido presenta seis segmentos transmembranarios (S 1-S 6) cuyos ex- Vasodilatadores venosos tremos NH 3-y C0 2- terminales son intrac elular es. En cada Nit ra tos (v. cap. 261 do1ninio, el lazo que une S5-S 6 se hunde en la membran a y Vasodilatadores arte riovenosos contribuye a forrnar el poro del canal, y el segmento S4 pre- lnhibidores neurohumorales senta cada 3-4 aminoácidos residuos de arginina o lisina car- Moduladores del sistema nervioso simpático (v. cap. 9) gados positivan1ente, que actúan como sensor de voltaje fa- Bloqueantes a-adrenérgicos: doxazosina, prazosina, cilitando la apertura del canal en respuesta a los can1bios del terazos ina, tamsu los ina Agonistas de los receptores a 2-adrenérgicos presinápticos poten cial de membrana. Los canales L se activan a potencia- centrales les de me1nbrana más posi.tivos de - 30 m V, y su alta conduc- Agonistas de los receptores imidazolínicos 11 tancia (16-24 pS) permit e afirmar que representan la princi - Estimulantes de los receptores dopaminérgicos: dopamina pal vía de entrada de Ca 2 durante el potencial de acción y Bloqueantes de la neurona adrenérgica que participan directan1ente en el acoplan1iento excitación- lnhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (v. cap. 23) contracción en las células n1uscular es cardíacas y lisas vascu- lnhibidores de la renina: aliskireno lares. la densidad de ca11alestipo L aumenta en situaciones lnhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) fisiológicas (edad), patológicas (hipertensión arterial, cardio- Antagonistas de los receptores AT1 miopatías) o tras la ingesta de sal. lnhibidores de los recepto res de aldosterona DHP = subunidad alfa 1 superficie externa dominios 3 y 4. Segmento 6 y 5 Antagonistas de la endotelina FAM y BZT = a nivel transmembrana dominions 3 y 4. Segmento 6 Antagonistas de los receptores ETA: ambrisentán Mecanismo de acción Antagonistas de los receptores ET"'y ET8: bosentán, macitentán Deaccióndirecta Los antagonista s del calcio se unen específican1ente a recep- Antagonistas de los canales L de Ca 2.. tores localizados en la sub unidad a, del canal de Ca 2. Su Fenilalqu ilam inas: verapamilo afinidad es similar para Cavl.2 y Cavl.3. El receptor de las Dihidropiridinas: amlodip ino, barnidipino, fe lodipino, israd ipino, lacidip ino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, dihidropiridinas (nifedi pino) se localiz.a en la superficie ex- nimodipino, nisoldipino, nitrendipino terna de la subunidad a 1 e incluye los residuos aminoácidos Benzotiazepinas: diltiazem del segmento S6 de los dominios III y N y del segmento S5 lnhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) del don1inio III. Por el contrario, las fenilalquilaminas (vera- PDE-3: teofilina, papaverina, amrinona, milrinona PDE-5: sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo pami lo) y las benzotiazepinas (dilt iazem) deben atravesar la Aumentah los niveles celulares de AMPc: agonistas membrana y, una vez en el citoplasma, alcanzan su receptor f32-adrenérgicos, dopamina, dobutamina, adenosina, PGl2 localizado en el interior del canal cuando éste se abre. El re- y análogos ceptor para las fenilalquilaminas está formado por residuos Aumentan los niveles celulares de GMPc aminoácidos en el segmento S6 de los dominios III y N. El Óxido nítrico, nitroprusiato Activadores de la guanililciclasa soluble: riociguat diltiazem y las benzotiazepinas relacionadas parecen unirse a Péptidos natriuréticos: nesiritida un tercer tipo de receptor, aunque los residuos aminoácidos que necesitan para fijarse se solapan ampliamente con los que usan las fenilalquilaminas para unirse a su receptor. se subdividen en tres grupos (tabla 25-1) : fenilalquilaminas, g la unión de los antagonistas del calcio a su receptor está dihidropiridinas y benzociazepinas. modulada por el estado conforrnacional del canal: reposo, activo, inactivo. Los estados de reposo e inactivo no permi- Estructura molecular de los canales de calcio ten la entrada de Ca 2'. Sin embargo, un canal que se enc uen - tipo L tra en estado de reposo puede activarse si se aplica un estí- mulo adecuado, mientras que el canal que se halla en estado l.os canales de calcio tipo L son proteínas heterooligoméri- inactivo debe volver al estado de reposo antes de poder vol- cas constituidas por cinco subunidades denominadas a 1 ver a activarse; al paso del estado inactivo a estado de reposo (190 kDa), a 2 (143 kDa), B (55 kDa), ó (27 kDa) y y se lo denornina reactivación del canal. Los antagonistas del (33 kD). Las subunidades a 1, Ó y y atraviesan la membrana, calcio presentan una alta afinidad por el estado inactivo, que la subunidad Bes inuacitoplasmática y la a 2 es extracelular es el que predomina al despolarizar el potencial de membra- y se une a la membrana gracias a la subunidad &, formando na (bloqueodependientede voltaje)o al prolongar la duración el dímero a.2/Ó (fig. 25 -3). la subunidad a, es la más im- del potencial de acción. En condiciones fisiológicas, las célu- portante desde el punto de vista funcional, ya que contiene las musculares auriculares y ventriculares y del sistema His- el poro y el sensor de voltaje del canal, así como los recepto- Purkinje cardíaco presentan potenciales de reposo muy ne- res para los a11tagonistas del calcio. Hasta el momento se han gativos (-80 a -90 m V), mientras que los nódulos sino - identificado cua tro genes que codifican para para las cuatro auricular (SA) y auriculoventricular (AV) y las fibras muscu- sub unidade s a 1: Cavl.1 (a, s), Cavl.2 (a 1c), Cavl.3 (a.10 ) y lares lisas vasculares presentan un potencial de n1embrana Cavl.4 (a,F). Los Cavl.2 son los más abundantes en el mio- más despolarizado (-60 a -40 m V). Por otro lado, la dura- cardio y el músculo liso, aunque existe también una pequeña ción del potencial de acción cardíaco oscila entre 175 y proporción de Cavl.3. Cuando esca subunidad se ensa1nbla 350 1ns, mientras que en las fibras musculares lisas vasculares con las restantes subunidades (a.2/ó, By y), aumenta su ex- la despolarizació11 es más sostenida. Estas diferencias expli- booksmedicos.org  CAPÍTU LO 25 Fármacos vasodilatadores. Antagonistas del calcio 415 CI Verapamilo Diazóxido 2- 2 Na+ Diltiazem Nitroprusiato H H3C CH3 N o CH3 I H3CO OCH3 N N o~ -.?o ' o o rN ,,.S ~ l N I.ÍN _,....N0 H ~ 2 ,,,N-J 1 ¿:; H3C o CH3 1 Sildenafilo l CH3 Nifedipino -..;:: N H N N~N O ~ OH N ::::,.. o o o,, ,,....NH CI o' ~ s~ o ~ Amlodipino Bosentán o- H Na+ ~ o H HO ,..... N H o HO ·- N0 2 Nicardipino Epoprostenol Figura 25-2. Estructura química de algunos fármacos vasodilatadores. carían el porqué los antagonistas del calcio producen vasodi- Q Además, el bloqueo del canal de Ca 2+ cardíaco producido lacación arterial en concentraciones a las que apenas 1uodifi- por verapamilo y diltiazem aumenta notablemente al incre- can la contractilidad cardíaca, la frecuencia sinusaJ o la 1nentar la frecuencia de escimulación (bloqueodependientede conducción AV (selectividadvascular). frecuencia). Cuando la frecuencia cardíaca aumenta, los ca- booksmedicos.org 416 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular Dihidropiridinas 1 ! y 1 ' , 1 +H3 N 1 11 111 1 IV ' ) ' 11 r ~ /" I\ ,., I'"\ ,.. Í! /' ,,., ,,., -- o ' "" J ~ +H N 3\ j C02- 1- V ~ +H N.., - - 1, ~ - t V 1 3 " '- C02 +H3 N '°' I" V " v " \) , \¡ 1 1 , 'co2- co2- co2- Lazo de unión. ' entre S5 y S6.'.. ' '. ' \ '. 1.' ', : Verapam ilo - Diltiazem Figura 25-3. Representación esq uemática de la estructura de los canales de calcio tipo L. La subunidad está formada por cuatro dominios 11- IV). cada uno de los cuales contiene seis segmentos que atraviesan la membrana (S1-S6). El poro del canal de Ca está formado por el bucle que une los segme ntos S5 y S6 El esquema también muestra los puntos de unión para las dihidropiridinas y el verapamilo, así como la disposición de los cuatro dominios para formar un canal funcional. nales de Ca 2 pern1anecen más riempo en estado activo y/o dinas apenas modifican la reacti vación del canal de Ca 2 , por inactivo, y disminuye el tie1npo disponible para que el canal lo que el bloqu eo que producen no es dependiente de la se reactive anees de que llegue el siguie nte est ímulo. El vera- frecuencia. pamilo y el diltiazem no sólo presenran una alca afinidad por el estado inactivo, sino que, ade1nás, prolongan la constante Efectos farmacológicos de tiempo para la reactivación del canal desde 100-200 ms hasta varios segundos. Tras la administración de ambos fár- Efecto antihipertensivo macos, el bloqueo del canal de Ca 2' cardíaco es mínimo en rinno sinusal, pero aumenta en presencia de taquiarritmias, ~ Los a11tagonistas del calcio, en concentraciones que no 1nodi- ya que el siguiente latido de la taquicardia llega cuando un fica11la frecuencia o la contractilidad cardíaca, disminuyen el porcentaje de canales aún se encuentra en estado inactivo y flujo de entrada de Ca 2 y la [Ca 2 ]; en las células de la mus- son incapaces de activarse. Ello explica por qué la génesis y culatura lisa vascu lar produciendo una vasodilatación arterio- la propagación de los impulsos cardíacos pueden bloquearse lar potente que reduce las resistencias vasculares periféricas y en los tejidos cardíacos que generan potenciales de acción la presión arterial; sin embargo, apenas modifican el tono dependientes de Ca 2 (nódulos SAy AV). De hecho , el vera- venoso, por Jo que no afectan de forma significativa la precar - pa1nilo y el diltiazem deprimen int ensam ente la conducción ga cardíaca. El efecto antihipertensivo de estos compuestos AV en presencia de caqu.icardias supraventriculares o por re- guarda relación con el nivel tensional previo, siendo más acu- entrada intranodal, pero muy poco e11rittno sinusal, com- sado cuanto 1nás elevada sea la presión arterial del paciente y portándose como fármacos antiarrícmicos. Las dihidropiri- se manriene a lo largo del tratarniento. Aunque el mecanismo de acción es común a los tres subtipos de antagonistas del 0 ANTAGONISTAS DEL CALCIO Ca 2 , su potencia vasodilatadora es distinta, siendo las dihi- dropiridinas las que poseen mayor capacidad vasodilatadora, Inhiben el flujo de entrada de Ca2' a través de los canales volta- seguidas de las fenilaquilaminas y del diltiazem. je-dependientes tipo L de las membranas de las células excita- la.s dihidropii:idinas producen una reducción rápida y bles. pronunciada de la presión arterial, que activa por vía refleja Se unen a receptores localizados en la subun idad o., del canal los barorreceptores, aumentando el tono simpático y los ni- de Ca2. veles plasmáticos de noradrenalina. Esta activación simpáti - Presentan una afinidad muy alta por el estado inactivo del canal ca aumenta la frecuencia y la contractil idad cardíacas y la (bloqueo voltaje-depend iente). velocidad de conducción a través del nódulo AV, lo que con- El bloqueo producido por verapamilo y diltiazem aumenta de trarresta las posibl es accio11escardiodepresoras directas de las forma acusada a frecuencias cardíacas rápidas [bloqueo de- pendiente de la frecuencia ). dihidropiridinas (depresió n de la frecuencia y la contractili- dad cardíacas y de la conduc ción a través del r1ódulo AV). El booksmedicos.org  CAPÍTULO 25 Fárrnacos vasodilatadores. Antagonistas del calcio 41 7 resultado frnal es que la frecuencia y la contractilidad cardía- dihidropiridinas de acción rápida y semivida corta (tabla cas no se modifican e, incluso, pueden aumentar ligeran1en- 25 -2) causan una regresión de la hipertrofia ventricular me- te. La activación neurohwnoral es menos acusada con las nor de la que cabría esperar por su acción antihipertensiva, dihidropiridinas que producen una reducción gradual de la hecho que se ha atribuido a la acusada activación neurohu - presión arterial (p. ej., amlodipino, lacidipino, formulacio- 1noral que producen. De hecho, los fármacos que provocan nes de acción retardada). El verapa1nilo y el di ltiazem, ade- una activación neurohumoral mínin1a (verapamilo, d.iltia- más de producir vasodilatación, tienen efectos inotrópicos , zem, dihidropiridinas de acción prolongada y las for1nula- cronotrópicos y dron1otrópicos negativos, por lo que en las ciones de acción retardada) producen una mayor regresión dosis habituales no producen taquicarcüa refleja e incluso de las alteraciones cardiovascu lares del paciente hipertenso. pueden provocan una ligera bradicardia y depresión de la conducción AV (fig. 25-4). Efecto antianginoso Efecto sobre la hipertrofia cardíaca y vascular QPor su acción vasodilatadora arterial sistémica y coronaria, los antagonistas del calcio reducen, respectivamente , las resisten - Er1 rnodelos animales, los antagonistas del calcio inhiben la cias vasculares periféricas (poscarga) y la demanda rniocárdica hipertrofia de los cardion1iocitos, la proliferación de los fi- de oxígeno, suprimen los vasoespasmos coronarios y aumen- broblastos y la síntesis de proteínas de la ,natriz extracelular, tan el flujo sa11guíneo coronario (fig. 25-4). Ello los convier- con la consiguiente reducción de la fibrosis cardíaca. En pa- te en fár1nacos de prin1era elección en el tratamiento de la cientes hipertensos producen una regresión de la hipertrofia angina de esfuerzo y de reposo (v. cap. 26). ventricular y de la fibrosis cardíaca, efectos que, unidos a su acción vasodilatadora arterial que disminuye la poscarga, Efecto antiaterosclerótico podrían mejorar la relajación ventricular. En los vasos, los antagonistas del calcio inhiben la hiper- Diversos ensayos clínicos han demostrado que los antagonis- trofia, la hiperplasia y la n1igración de las células 111usculares tas del calcio pueden retrasar la progresión de las placas de lisas, la proliferación de los fibroblascos y la síntesis de colá- ateroma coronarias incipientes sin n1odificar la de las placas geno. En arteriolas del tejido subcutáneo glúteo de enfermos ya establecidas. Sin embargo, estudios realizados en pacien- hipertensos, disminuyen la hipertrofia de la capa media y el tes hipertensos han demostrado que el amlodipino y el laci- cociente media/luz vascular, aumentan la distensibi lidad ar- dipino retrasan la progresión de las lesiones ateromatosas en terial y preservan la relajación dependiente del endotelio. la arteria carótida y disminuyen la incidencia de angina ines- Algunos antagonistas del calcio au,nentan la liberación del table y el nwnero de procedin1ientos de revascularización NO y actúan co1no 25 mml-Ig). presenta una semivida de 20-25 111inucosy puede adt11inis- trarse por vía intravenosa o en aerosol. Se une a proteínas plasmáticas en UJl 60 o/oy se metaboliza de forma rápida y completa en el hígado, descendiendo la concentración plas- Agonistas de los canales de K regulados por ATP (diazóxido, nicorandill mática a 1nenos del 1O o/o2 horas después de fi11alizadala - Vasodilatac ión arter iolar, que aumenta por vía refleja el tono infusión. Su principal metabolico, el tetranoriloprosc, es in- simpá tico y el sistema renina-angiotensina -aldosterona. activo. El 80 o/odel fárn1aco se excreta con la orina, y el resto - Aumento de la cont rac tilidad, la frecuenc ia y las demandas miocárdicas de oxígeno y re tenc ión hidrosa lina. con las heces. Por vía inhalatoria sus efectos desaparecen al cabo de unos 30-90 minutos, siendo necesarias 6-9 inhala- Hidralazina - Vasodilatador arter iolar. ciones al día para obtener el efecto hemodinámico deseado. - Activa la guanililciclasa y aumenta los niveles de GMPc in- La dosis diaria es de 50-200 µg. trace lular; además, inhibe la liberac ión de Ca2 desde el re- El treprostinil es estable a temperatura ambiente y pre- tículo sa rcoplásm ico. senta una semivida de 3-4 horas, lo que permite su adminis- - Produce taqu icardia refleja y retención hidrosali na. tración por vía subcutánea (abdon1en, cadera y muslos). Por Nitroprusiato esta vía, su biodisponibilidad es del 100 %, alcanzando nive- - Es el vasod ilatador arter iovenoso más ráp ido y eficaz. - Actúa como un donado r de NO. les plasmáticos estables al cabo de 10 horas tras la adtninis- - Uso en emergenc ias hipertensivas y en el tratamien to de la tración del fármaco en dosis de 2,5-22 ng/kg/min. Se une en insuficiencia cardíaca. un 91 o/oa las proteínas plasmáticas, se bioc.ransforma en el - Se utiliza en infusión intravenosa continua. hígado, presenta un volumen de distribución de 0,21/kg y se lnhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo, tadalafilo, elimina en un 79 o/opor vía renal, fundamentalmente en for- vardenafilo) - Incrementan el GMPc, aumentando la actividad vasodilata- n1a de metabolitos inactivos, y el 13 % po r heces. Se puede dora de l NO. adn1inistrar en_infus ión continua por vía subcutánea a través - Producen vasodilatacíón y erecciones más prolongadas y de un catéter conectado a una bomba de infusión, que pue- una mayor rigidez y tumescencia de l pene. - Son los fármacos de elección en el tratamiento de la disfun- de cambiarse de posición cada 2-3 sema11as. ción erécti l. Se adm inistran a demanda 30-60 minutos antes El beraprost y el selexipag son análogos de la PGI 2 que de rea lizar la actividad sexual. pueden administrarse por vía oral. La corca semi vida del be- - El sildenaf ilo y el tada lafilo han demost rado su eficacia en el raprosc (35 min) obliga a administrarlo cuatro veces al día. tratam iento de la hiperte nsión arterial pulmona r. El selexipag se biotransfon n a en un metabolito activo que, Estimuladores de la guanililciclasa soluble (riociguat) en comparac ión con los restantes análogos de PGI 2 , presenta - Aumentan los niveles de GMPc. - Se emp lean en el tr atam iento de la hipertensión pulmonar mayor selectividad por el receptor de PGl 2 y una semivida tromboembó lica crónica y de la hipertensión arter ial pul- más prolongada (8 horas). mona r. , La PGl 2 y derivados producen reacciones adversas fre- Oxidonítrico inhalado cuentes e importantes cuando la infi.1sión persiste más de - Efecto vasodilatador restr ingido a la vasculatu ra pulmona r. 48 horas: cefaleas, enrojecimiento cutáneo, dolor de mandí - - Se emp lea en el tratamien to de la hipertens ión pulmonar bula al 1n asticar, eritemas, diarrea, hipotensión, taquicardia, pers istente neonatal. cansancio, apatía y dolores en 1nanos y pies. Más rarainente Antagonistas de receptores de endotelina (bosentán, maci- tentán y ambrisentán) (< 1 %) aparecen bradicardia, sudoración, náuseas, dolor ab- - Antagonistas competi tivos de los recepto res ETA, su afinidad do1ninal, hipoxemia, fiebre y escalofríos. El epoproscenol se por los ET8 es variable. ad1nit1istra por vía intravenosa continua mediante una bom - - Se empleah en el tratamiento de la hipertensión arterial pul- ba de perfi.1sión conectada a un catéter venoso central. Por mona r. esta razón, las reacciones adversas más graves observadas du - Prostaciclina y derivados (epoprostenol, iloprost, teprostinil, beraprost, selexipag) rante el tratamiento crónico son alteraciones de la bomba de - La PGl2 y derivados interactúan con los recep tores IP. infusión, infecciones y embolias o tro1nbosis relacionadas Acusado efecto vasodilatador arte riolar. que reduce las re- con el catéter y aparición de neumotórax o hemotórax por sistenc ias vascu lares pulmona res y sistém icas. desplazamiento del catéter. La interrupción brusca de la in- Acciones an tiagregantes plaquetar ias. ant itrombót icas , an- tiinflamator ias y ant iproliferat ivas. fusión puede producir una hipertensión arterial pu lmonar - La administr ación por vía intravenosa en infusión continua de rebote y n1uerte del paciente, por lo que se realizará siem- (epoprosteno l) en traña riesgo de hipertens ión de rebote. pre de forn1a gradual. Por este motivo , los pacientes deben Otros se administran por vía inha lator ia (iloprost l, subc utá- Llevar siempre consigo una carga d.e epoprostenol y una nea [teprost inill u oral [berap rost, selexipagl. Se emplean en el tratam ien to de la hipertens ión ar teria l pul- bo1nba de infusión de repuesto, debiendo acudir a un cenu·o monar. hospitalario de forma inmediata si el catéter se obstru ye o se booksmedicos.org 426 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular Se trata de una enfermedad progresiva y letal, asociada a una administración por infusión continua intravenosa resulta un esperanza media de vida tras el diagnóstico de 3- 5 años en factor limitante. Otros análogos más estables administrados ausencia de tratamiento. La vasoconstricción pulmonar, de- por vía subcutánea (treprostinil), por inhalación (iloprost) o, bido a un exceso de vasoconstrictores o a un defecto de vaso- incluso, por vía oral (beraprost y selexipag) han demostrado dilatadores, se considera un co1nponente temprano de la también una eficacia similar y son n1ejor tolerados. El NO patología de la hipertensión art erial pulmonar. De hecho, inhalado se e.mplea exclusivamente en recién nacidos con los tratainiencos farmacológicos actuales (fig. 25-6) están hipertensión pultnonar persisten re neo11atal. Hoy en día, los encaminados a producir w1a relajación de la vasculatura pul- inhibidores de la PDE-5 y los antagonistas de la endotelina monar, bien por aumentar los niveles de los nucleótidos cí- se consideran , por su eficacia y por su facilidad de adminis- clicos AMPc (PGI 2) o GMPc (NO, inhibidores de PDE-5 y tración , los fármacos de primera elección en la hipertensión estimuladores de la guanililciclasa soluble), bien por inhibir arterial pulinonar. A pesar de que estos fármacos aun1entan las acciones de mediadores vasoconstrictores (antagonistas la capacidad de ejercicio y la esperanza de vida en pacientes de l.os receptores de endotelina). No obstante, todos los fár- con hipertensión arterial pulmonar, el pronóstico d e los pa- macos que se e1nplean actualmente ejercen un efecto anti - cientes sigue siendo pobre. La co1nbinación de varios de es- proliferativo sobre las CMLV pulmonares y se piensa que tos fárn1acos podría producir un be11eficio adicional. Los éste contribuye de manera importante a su eficacia terapéu- estimuladores de la guanililciclasa soluble se han incorpora- tica. Uno de los principale s inconvenientes de la terapia va- do recienten1ence al arsenal terapéutico de la hipertensión sodilatadora tradicional (hidralazina, antagonistas de calcio, arterial puln1onar y se están ensayando inhibidores de la etc.) es su pobre selectividad por el territorio pulmonar y su Rl10-cinasa (fasudil) , inhibidores del factor de crecimiento efecto inotrópico negativo y, corno consecuencia, la alca in- derivado de las plaquetas (PDGF) y el péptido intestinal va- cidencia de efectos secu11darios sistémicos, que e1npeoran la soacc1vo. situación clínica del paciente. El fármaco ideal en el trata - , , miento de la hipertensión arterial pulmonar debe, por lo DISFUNCION ERECTIL tanto, co1nbinar selectividad pulmonar, sencillez de admi- nistración y pocas reacciones adversas. La disfución eréctil es un proceso muy frecuente, que afecta El tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar ha al 34 o/ode los varones de 60-69 años y a más del 50 o/ode experime11tado un enorme avance en la última década gra- los > 70 años. Es más frecuente en los pacientes con l1iper- cias al descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas y a la tensión arterial, dislipidemia, diabetes, cardiopatía isquémi - incorporación de nuevas vías de administración. Los antago- ca o insuficiencia cardíaca. Durante la estimulación sexual , nistas de calcio son efectivos en un porcentaje bajo de pa- los nervios no adrenérgicos no colinérgicos que inervan los cientes. El epoprostenol ha de1noscrado aumentar la capaci- cuerpos cavernosos y las células endoteliales de las arterias dad de ejercicio, la hemodinámica e incluso la supervivencia que los irrigan liberan NO, que estimula la actividad de la e11 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, pero su guanililciclasa e incre1nenta los niveles celulares de GMPc Célula de músculo - liso vascular Relajación < Sildenafilo Contracción Tadalafilo t Ca2+--;:~- M~ Ca2+ AMPc GMPc ----... '"""r: :::....) RS GTP~ PDE-5 5'GM P Epoprostenol Bosentán Treprostinil Riociguat ~--..a.----! Macitentán lloprost Ambrisentán Selexipag PGI ET- 1 Célula endotelial éAcido Arginina Bi ET-1 Figura 25-6. Mecanismo de acción de los fármacos empleados en el tratam iento de la hipertensión pulmonar. AC: aden ililciclasa: big-ET- 1: precursor de la endotelina 1; ECE:enzima convertidora de la endotelina; eNOS:óxido nítrico-sintasa endotelial; ETA: receptor A de la endotel ina; ET8 : receptor B de la endotelina; GCs: guan ililciclasa soluble; IP: receptor de prostacic lina; NO: óxido nítrico; PDE-5: fosfodiesterasa 5; PGl2: prostaciclina; PGIS: prostaciclina-sintasa ; RS: retículo sarcop lásmico. booksmedicos.org  CAPÍTULO 25 Fármacos vasodilatadores. Antagonistas del calcio 42 7 (fig. 25-5). Éste, a su vez, reduce la concentración intracelu - edad. Los valores de PAS y PAD, y especialn1ente los de la lar de calcio y produce la relajación de la musculatura lisa PAS a partir de los 50 años, n1antienen una relación directa vascular de los cuerpos cavernosos , que provoca un aumento -e independiente de otros factores- con la incidencia de ac- de la entrada de sangre arterial, a la vez que comprin1e las cidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, muerte sú- venas eferentes; el resultado es la acumulación de sangr e en bita, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial periférica e los cuerpos cavernosos, el llenado de sangre de los espac ios insuficiencia renal ter1ninal. Se estima que el riesgo de muer- sinusoidales y la erección del pene. re cardiovascular, infarto de miocardio, muerte súbita o acci- Clásicamente se han empleado vasodilatadores con poca dente cereb rovascular se reduce con los fármacos antihiper - selectividad por el cuerpo cavernoso (prostaglandina E 1, tensivos un 2-3 o/opor cada 1 mmHg que se consiga bajar la fentolamina o papaverina), lo que obligaba a administrarlos presión arterial. Por ello, el tratamiento farmacológico de la directamente n1ediante inyección local intracaverno sa o hipertensión es una de las estrateg ias preventivas que más por vía intraur etral, proc edim ientos que obviamente tienen beneficio puede aportar a la salud de la población occiden- una baja aceptación por los pacientes. Hoy en día, los inhi - tal. E l riesgo asociado a los valores de PAS/PAD es potencia- bidores de PDE-5 constituyen el tratamiento de prÍinera do por otros factores de riesgo cardiovascular. Así, la deci- elección, siendo eficaces y bien tolerados por la mayoría de sión de iniciar un trata1niento antihipertensivo debe basarse los pacientes con disfunción eréctil tanto de origen orgá11i- no sólo en los valores de PAS/PAD sino también en el riesgo co con10 psicógeno. La apon1orflna, un agonista dopami- cardiovascular global d.el paciente, con10 se ilustra en la ta- nérgi co (v. caps. 8 y 15), acti'.ia a nivel del siste n1a nervioso bla 25-3. Igualmente la reducción del riesgo implica un central, se ad.ministra por vía sublingual y puede ser una abordaje de otros factores de riesgo modificables incluyendo alternativa en pacientes que no responden a los inhibidores el tabaquismo, la dislipidemia, la obesidad abdominal o la de la PDE-5. diabetes. La Sociedad Europea de Hipertensión, junto con la Sociedad Europea de Cardio logía (ESH/ESC 2013), ha pu - , t TRATAMIENTODE LA HIPERTENSION blicado unas recomendaciones para el estab lecin1iento de ARTERIAL tratan1iento antihipertensivo. En la población general hiper- tensa se recomienda reducir los valores de PAS/PAD al 1ne- La hipertensión arterial, definida como el aumento mante- nos por debajo de 140/90. En los pacientes diabéticos se nido de las cifras de presión arterial sistólica/ diastólica (PAS/ recomienda un tratamiento antihipertensivo más intenso y PAD) en valores> 140/90 mmHg tomadas en la consulta, es el objetivo propuesto es reducir los valores de PAD hasta un trastorno muy frecuente. La prevalencia de hipertensión valores < 85 mn1Hg. En indi vid uos ancianos el objetivo de arterial en el n101nento actual se estin1a entre el 30 y el 45 o/o reducción de presión se debe adaptar a la tolerancia al trata-. de la población general, con un au1nento acusado con la n11ento. Tabla 25-3. Inicio del tratamiento antihipertensivo NORMAL HTAGRADO1 HTAGRA D02 HTAGRA00 3 PAS130-139 PAS140-159 PAS160-179 PAS > 180 o PAD85-89 o PAD90-99 o PAD100-109 o PAD> 110 Sin factores de riesgo No intervención Cambiosen el estilo Cambios en el estilo Cambiosen el estilo de vidadurante meses+ de vida durante varias de vida+ tratamiento tratamiento semanas + tratamiento antihipertensivo si la PA antih ipertensivo si la PA antihipertenslVo inmediato no se controla no se controla 1-2 factores de r iesgo Cambiosen el estilo Camb ios en el estilo de Cambiosen el estilode Cambiosen el estilo de vida vida du rante semanas+ vida durantesemanas-+ de vida+ tratamiento tr atami ento tratamiento antihipertensivo antih ipertensivo si la PA antihipertensivo si la PA inmediato no se controla no se controla > 3 factores de r iesgo Cambiosen el estilo Cambiosen el estilode Cambiosen el estilo Cambiosen el estilo de vida vida durantesemanas+ de vida + tratamiento de vida + tratamiento tratamiento antihipertensivo antihipertensivo antihipertensivosi la PA inmediato no se controla Daño orgán ico, Cambios en el estil o Cambiosen el estilo Cambiosen el estilo enfermedad renal de vida de vida+ tratamiento de vida + tratamiento o diabetes antihipertensivo antihipertensivo Enfermedad card iovascular o renal establecida Recomendaciones de la Sociedad Europea de Hipe r tensión y la Sociedad Europea de Cardio logía [ESH/ESC, 2013). riesgo añadido bajo; riesgo añadido moderado ; riesgo añad ido alto; > riesgo añadido muy alto. HTA: hipertens ión arteria l; PA: presió n arter ia l; PAD: pres ión a rteria l diastó lica : PAS: pr esión arter ial sistó lica. booksmedicos.org 428 SECCIÓN IV Aparato card iovascular Tabla 25-4. Contraindicaciones de los fármacos antihipertensivos FÁRMACO C ONT1l41NDICACIONES ABSOLUTAS C ONTRAINDICACIONES RELATIVAS Diuréticos (tiazidasl Gota Síndrome metabólico 1ntolerancia a la glucosa Embarazo Hipercalcemia Hipopota se mia Bloqueantes f1-adrenérgicos Asma Síndrome metabólico Bloqueo auriculoventr icular grado 2-3 1ntolerancia a la glucosa Deportistas EPOC(excepto los bloqueantes f:1-adrenérgicos vasodilatadoresl Antagonistas del calcio (dihidropiridinasl Taquiarritmias Insuficiencia cardiaca Antagonistas del calcio [verapamilo, Bloqueo auriculoventricular grado 2-3 diltiazeml Disfunción ventricu lar grave Insuficiencia cardíaca lnhibidores de la enzima convertidora Embarazo Mujeres con posibilidad de quedarse de la angiotensina Angioedema embarazadas Hiperpotasemia Estenosis bilateral de la arte ria renal Antagonistas de los receptores Embarazo Mujeres con posibilidad de quedarse de la ang iotensina 11 Hiperpotasemia embarazadas Estenosis bilateral de la arteria renal EPOC: enfermedad pulmonar obstruct iva crónica. Los cambios en el estilo de vida , consiste11tes en la restric- lín ea: los a11tagonistas de calcio, los bloqueantes ~-adrenér- ción de sal, el ejercicio físico, la moderación en el consumo gicos, los IECA, los antagonistas de los receptores de angio- de alcohol, el consumo de dietas ricas en frutas y verduras y tensina 11y los diuréti cos (hidroclorotiazida, clortalidona e bajas en grasas, la pérdida de peso y el abandono del taba co, indapamid a). Los antagonistas a 1- adrenérgicos, los agonis- constituyen un pilar del tratamiento d.e la hip ertensión no tas a 2-adrenérgicos y n1oduladore s de recep tores in1idazolí- só lo por su efecto sobre la presión sino tambi én por ser fac- nico s (1noxonidin a), los antagonistas de los recepto res de tores de riesgo adicionales. En el momento actual, hay cit1co aldosterona y los inhibidores de la renina (aliskireno) han clases de fár1nacos antihip ertens ivos -qu e se han estudiado demostrado también reducir la presión arterial y tener efec- en diversos capítulos de este libro- consi derados de primera tos metabólicos favorab les. Estos fármacos pu eden emp lear- Tabla 25-5. Fármacos preferidos en situaciones especiales S ITUACIÓN FÁRMACO Daño orgánico asintomático Hipertrofia del ventrículo izquierdo IECA,antagon istas del calcio, ARA-11 Ateroscleros is as intomát ica Antagonistas del calcio, IECA Microalbuminuria IECA,ARA-11 Disfunción renal IECA,ARA-11 Episodio clínico cardiovascular 1ctu s pre vio Cualquier fármaco antihipertensivo eficaz Infarto de miocardio previo Bloqueante f:1-adrenérgico,IECA,ARA-11 Angina de pecho Bloqueante f3-adrenérgico, antagonistas del calcio 1nsuficiencia cardíaca Diurético, bloqueante f:1 -adrené rgico, IECA,ARA-11,antagon ista mineralocorticoide Aneurisma aórtico Blbqueante ~-adrenérgico Fibrilación auricular (prevención! Considerar ARA-11, IECA,bloqueante ~-adrenérgico, antagonista mineralocorticoide Fibrilación auricular (control de la frecuencia ventricular) Bloqueante f3-c1drenérg ico, antagonistas del calcio (no dihidropiridina) Insuficiencia renal te rminal/proteinuria IECA,ARA-11 Enfermedad arterial per iférica IECA,antagon istas del calcio Otras Hipertensión sistó lica aislada Diu~ético,antagonistas del calcio Síndrome metabólico IECA,ARA-11,antagon istas del calcio Diabetes mellitus IECA,ARA-11 Embarazo Metildopa. bloqueante f~-adrenérgico, antagon istas del calcio Raza negra Diurético, antagonistas del calcio ARA-11:antagonistas de los recepto res tipo 1 de la angiotensina 11;IECA: inhibid ores de la enzima convertidora de la ang iotens ina. booksmedicos.org  CAPÍTULO 25 Fárrnacos vasod ilatado res. Antagonistas del calcio 429 se en asociación con los fárn1acos de primera elección, espe- ,,~ Diuréticos(tiazidas) cialm ente en la hipertensión resistente , definida como el fracaso para reducir la presión a valores < 140/90 mmHg,......, , 1 con un d iurético y otros dos fárn1acos de primera línea de Bloqueantes(3 "i:-----t----- ----- ARA-11 distinta s clases. :......... / ,,,"., 11...... - ,....._ ,, 1 ,....... ,, , El be neficio del tratamiento antihipertensivo sobre el 1 / ,,, -....... 1 , , ,... riesgo cardiovascular es esencial1nente debido a la reducció11 de la presión arterial en sí misma y es en su mayor parte in- Otros :¡:.:__ 1 , __ - - Antagonistas del calcio dependiente del fármaco empleado o de l mecanisn10 mole- antihipertensivos.............. cular implicado. La elección de l fármaco an til1ipertensivo o.... de la combinación de varios de ellos debe ser un proceso IECA individualizado para cada paciente, de acuerdo con las indi- Figura 25-7. Combinac iones posibles de fármacos a ntih ipertensi - caciones y contraindicac ion es de cada grupo farmacológico vos. En línea verde continua se muestran las comb inaciones más (tabla 25 -4) y de la p resencia de enfermedades concom itan - racionales: en línea verde discon tinua , comb inación útil pe ro con li- tes (tabla 25-5) ; asin1ismo, n1otivos económ icos tamb ién mitaciones. y en línea neg ra discontinua. combinaciones posib les pe ro menos estudiadas. La combinac ión de inhibidores de la enzima pueden influir en dicha elección. Los bloqueantes P-adre- convertido ra de a ngiotensina 11ECA)con antagonis tas de los recepto- nérgico s tienen una eficacia ligeramente menor para prote- res de la ang iotensina 11IARA-111 no se reco mienda !línea rojal. Ent re ger frente a accidentes cereb rovasculares, siendo igual de los antagonistas de los cana les de calcio. só lo las dih idropiridinas efectivos que otros fármacos e11pacientes con angina, insufi - pueden asoc ia rse a los a ntagon istas (3-adrenérg icos. cie11ciacardíaca o infarto de miocardio. Dado que tienen efectos adversos sobre el metabolismo durad era favorecen una pauta terapéutica más sencilla, ma- lipídico y favorecen el aumento de peso y la apar ición de yor adherenc ia al tratam iento y menor variabilidad en la pre - diabetes, los bloqueantes B-adrenérgicos (con la excepción sió n arter ial. Para un adecuado co ntr ol de la presión arterial, de carvedilol y nebivolol) y los diuréticos no se recon1iendan es hab itu al que n1uchos pac ien tes necesiten n1ás de un fár- en pacientes con diabetes u obesidad abdominal. Los IECA maco antihipertensivo. Las co1nbinaciones de fármacos son y los antagonistas de los receptores de angiocensina II son en general más efectivas que el aume11ro de la dosis en mo- menos efectivos en pacientes afroamericanos. Sin embargo, noterapia. La figttra 25 -7 resume las com bina ciones posi - son más efectivos para reducir la proteinuria y mejorar el bles de los principales fárm acos antihipe rtens ivos. Para favo- pronóstico de la insuficiencia cardíaca. recer la adh esión al tratam iento existen com bina ciones en El co ntro l de la presión durante las 24 horas de l día es un dosis fijas de diversos fármacos en una mis1na forma fann a- '. imp orta nte factor pronóstico. Los fárn1acos de acción más ceuaca. Bibliografía managemenc of arteria l hyp ertensio n of che European Sociery of Hype rt ensio n (ESH) and of rhe European Sociery of Cardi o logy Catte rall WA, Perez-Reyes E, Snu tch TP, Striessn ig J. lnternational (ESC). J l-lypertens 20 13; 31: 1281-357. w1ion of pharn1acology. XLVIII. 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