Patología Humana PDF

PATOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO 1 las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran en el citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necrosis. Los contenidos celulares salen también a través de la membrana plasmática dañada y desencadenan una reacción en el huésped (inflamación). La ne...

PATOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO 1 las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran en el citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necrosis. Los contenidos celulares salen también a través de la membrana plasmática dañada y desencadenan una reacción en el huésped (inflamación). La necrosis es la vía principal de muerte celular en las lesiones más comunes, como las resultantes de isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. Cuando una célula carece de factores de crecimiento o cuando se daña el ADN de la célula o las proteínas sin posibilidad de reparación, la célula se mata a sí misma mediante otro tipo de muerte, denominada apoptosis, que se caracteriza por disolución nuclear sin una pérdida completa de la integridad de la membrana. La apoptosis es un tipo de muerte celular activa, dependiente de energía, y con una regulación muy ajustada que se observa en algunas situaciones específicas. Mientras que la necrosis es siempre un proceso patológico, la apoptosis sirve en muchas funciones normales y no necesariamente se asocia con una lesión celular patológica. Más adelante, en este capítulo, se describen las características morfológicas, los mecanismos y la significación de estas dos vías de muerte. CAUSAS DE LESIÓN CELULAR Las causas de lesión celular oscilan entre el traumatismo físico importante de un accidente automovilístico a un único defecto génico que da lugar a una enzima defectuosa que sirve de fundamento a una enfermedad metabólica específica. La mayoría de los estímulos lesivos pueden agruparse en las siguientes categorías. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Privación de oxígeno. La hipoxia, o deficiencia de oxígeno, interfiere con la respiración oxidativa aerobia y es una causa extraordinariamente importante y común de lesión y muerte celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una pérdida de la irrigación en un tejido debida a dificultad en el flujo arterial o a disminución del drenaje venoso. Mientras que la isquemia es la causa más común de hipoxia, la deficiencia de oxígeno puede ser también el resultado de una oxigenación inadecuada de la sangre, como en la neumonía, o una reducción de la capacidad transportadora de oxígeno de la sangre, como en la anemia por pérdida de sangre o por intoxicación por monóxido de carbono (CO). (El CO forma un complejo estable con la hemoglobina que impide la unión del oxígeno.) Agentes químicos. Son muy numerosas las sustancias químicas que pueden lesionar las células; incluso sustancias inocuas como la glucosa o la sal, si se hallan suficientemente concentradas, pueden alterar el ambiente osmótico de modo que se produce lesión o muerte celulares. El oxígeno a presiones parciales suficientemente elevadas es también tóxico. Los agentes conocidos comúnmente como venenos causan un daño intenso en la célula al alterar la permeabilidad de la membrana, la homeostasia osmótica, o la integridad de una enzima o cofactor, y la exposición a estos venenos puede culminar en la muerte de la totalidad del organismo. Otros agentes potencialmente tóxicos se encuentran a diario en nuestro medio ambiente; comprenden los contaminantes del aire, insecticidas, CO, asbestos y estímulos «sociales», como el etanol. Incluso los medicamentos pueden causar la muerte celular o lesión tisular en un paciente susceptible o si se utilizan de modo excesivo o inapropiado (Capítulo 8). Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 7 Agentes infecciosos. Van desde los virus submicroscópicos a las tenias de 1 m de longitud; entre medias se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y protozoos. En el Capítulo 9 se comentan los diversos modos por los que los patógenos infecciosos pueden causar lesión. Reacciones inmunológicas. Aunque el sistema inmunitario defiende el organismo frente a los microbios patógenos, las reacciones inmunitarias pueden dar lugar también a lesión celular y tisular. Entre los ejemplos figuran las reacciones autoinmunitarias frente a los propios tejidos y reacciones alérgicas frente a sustancias ambientales en individuos genéticamente susceptibles (Capítulo 5). Defectos genéticos. Los defectos genéticos pueden dar lugar a cambios patológicos tan notables como las malformaciones congénitas asociadas con el síndrome de Down o tan sutiles como la sustitución de un único aminoácido en la hemoglobina S, que da lugar a la anemia de células falciformes. Los defectos genéticos pueden causar lesión celular debido a deficiencia de proteínas funcionales, como las enzimas en los errores innatos del metabolismo, o acumulación de ADN dañado o proteínas mal plegadas, y ambas desencadenan la muerte celular cuando ya no se puede producir su reparación. Las variaciones en la composición genética pueden influir también sobre la susceptibilidad de las células a la lesión por agentes químicos y otras agresiones ambientales. Desequilibrios nutricionales. Incluso en la era actual de brote de prosperidad global, las deficiencias nutricionales siguen siendo una causa importante de lesión celular. La insuficiencia proteicocalórica en poblaciones desfavorecidas es sólo el ejemplo más obvio; las deficiencias vitamínicas específicas no son infrecuentes incluso en países desarrollados con elevados estándares de vida (Capítulo 8). Irónicamente, excesos en la nutrición son también causas importantes de morbilidad y mortalidad; por ejemplo, la obesidad aumenta de modo acusado el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Además, las alimentaciones ricas en grasa animal se hallan muy implicadas en el desarrollo de aterosclerosis, así como en una mayor vulnerabilidad a muchos trastornos, incluido el cáncer. Agentes físicos. El traumatismo, las temperaturas extremas, la radiación, el choque eléctrico y los cambios repentinos en la presión atmosférica tienen efectos muy variados sobre las células (Capítulo 8). Envejecimiento. La senescencia celular lleva a alteraciones en las capacidades replicativas y de reparación de las células individuales y de los tejidos. Todos estos cambios dan lugar a una menor capacidad para responder al daño y, en último término, a la muerte de las células y del organismo. Al final de este capítulo se describen los mecanismos en el envejecimiento celular. MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR Y TISULAR Es útil describir las alteraciones básicas que se producen en las células dañadas antes de describir los mecanismos bioquímicos que causan estos cambios. Todos los tipos de estrés y las influencias nocivas ejercen sus efectos primero en el ámbito molecular o bioquímico. Puede perderse la función celular CAPÍTULO 1 susceptibles a sufrir una lesión letal por tales acumulaciones (Capítulo 7). Inducción (hipertrofia) del RE liso. El RE liso (REL) se halla implicado en el metabolismo de varias sustancias químicas, y las células expuestas a estos productos químicos muestran hipertrofia del RE como respuesta adaptativa que puede tener importantes consecuencias funcionales. Por ejemplo, los barbitúricos son metabolizados en el hígado por el sistema oxidasa de función mixta del citocromo P-450 que se encuentra en el REL. El empleo prolongado de barbitúricos lleva a un estado de tolerancia, con una disminución de los efectos del fármaco y la necesidad de utilizar dosis cada vez mayores. Esta adaptación se debe a un mayor volumen (hipertrofia) del REL de los hepatocitos y a un aumento de la actividad enzimática P-450. Aunque se cree con frecuencia que la modificación mediada por P-450 es una «destoxificación», muchos compuestos se hacen más lesivos por este proceso; un ejemplo es el tetracloruro de carbono, que se describe más adelante. Además, los productos formados por este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno (ERO), que pueden lesionar la célula. Las células adaptadas a un fármaco tienen una mayor capacidad para metabolizar otros compuestos tratados por el mismo sistema. Así, si los pacientes que toman fenobarbital para la epilepsia aumentan su ingesta de alcohol, pueden tener concentraciones subterapéuticas de la medicación antiepiléptica por inducción del REL en respuesta al alcohol. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Alteraciones mitocondriales. Tal como se describe más adelante, la disfunción mitocondrial desempeña una función importante en la lesión celular aguda y en la muerte celular. No obstante, en algunas afecciones patológicas no letales puede haber alteraciones en el número, tamaño, forma y, presumiblemente, también en la función de las mitocondrias. Por ejemplo, en la hipertrofia celular hay un aumento en el número de mitocondrias en las células; a la inversa, las mitocondrias disminuyen en número durante la atrofia celular (probablemente por autofagia). Las mitocondrias pueden adoptar unas formas extraordinariamente grandes y anormales (megamitocondrias), como se observan en los hepatocitos en varias deficiencias nutricionales y en la hepatopatía alcohólica. En ciertas enfermedades metabólicas hereditarias del músculo esquelético, las miopatías mitocondriales, los defectos en el metabolismo mitocondrial se asocian con un mayor número de mitocondrias anormalmente grandes que contienen crestas anormales. Anomalías citoesqueléticas. El citoesqueleto consta de filamentos de actina y de miosina, microtúbulos y diversas clases de filamentos intermedios; otras varias formas no polimerizadas y no filamentosas de proteínas contráctiles contribuyen también al andamiaje celular. El citoesqueleto es importante en muchas funciones celulares, que comprenden: • Transporte intracelular de organelas y moléculas. • Mantenimiento de una arquitectura celular básica (p. ej., polaridad celular, distinguiendo el arriba y el abajo). • Transmisión de las señales célula-célula y célulamatriz extracelular al núcleo. • Mantenimiento de fuerza mecánica para la integridad tisular. • Movilidad celular. • Fagocitosis. Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 13 Las células y los tejidos responden a los diferentes tipos de estrés medioambiental (p. ej., estrés por cizallamiento o aumento de presiones en el corazón) remodelando de modo constante su andamiaje intracelular. Se producen anomalías del citoesqueleto en una variedad de estados patológicos. Estas anomalías pueden manifestarse por un aspecto y funcionamiento anormales de la célula (miocardiopatía hipertrófica; Capítulo 11), movimientos aberrantes de las organelas intracelulares, locomoción celular defectuosa, o acumulaciones intracelulares de material fibrilar como en la hepatopatía alcohólica (Capítulo 16). Las perturbaciones en la organización de los microtúbulos pueden causar esterilidad al inhibir la motilidad de los espermatozoides, así como un movimiento ciliar defectuoso de los cilios del epitelio respiratorio, lo que da lugar a infecciones crónicas debido a una eliminación defectuosa de las bacterias inhaladas (síndrome de Kartagener, o de cilios inmóviles). Los microtúbulos son también esenciales para la migración y fagocitosis de los leucocitos. Los fármacos que previenen la polimerización de los microtúbulos (p. ej., colchicina) son útiles para el tratamiento de la gota, en la que los síntomas se deben al movimiento de los macrófagos hacia los cristales de urato con los posteriores intentos frustrados en la fagocitosis e inflamación. Dado que los microtúbulos forman el huso mitótico, los fármacos que se unen a los microtúbulos (p. ej., alcaloides de la vinca) son también antiproliferativos y pueden, por consiguiente, ser útiles como agentes antitumorales. RESUMEN Alteraciones subcelulares en la lesión celular: efectos de los agentes lesivos sobre las organelas y componentes celulares Algunas formas de lesión celular afectan a organelas particulares y tienen manifestaciones singulares. • Autofagia: en las células con carencia de nutrientes, las organelas se hallan encerradas en vacuolas que se fusionan con los lisosomas. Las organelas son digeridas pero en algunos casos permanece pigmento indigerible (p. ej., lipofuscina). • Hipertrofia del REL: las células expuestas a las toxinas que son metabolizadas en el REL muestran hipertrofia del RE, mecanismo compensador para aumentar al máximo la eliminación de toxinas. • Alteraciones mitocondriales: se observan cambios en el número, tamaño y forma de las mitocondrias en diversas adaptaciones y respuestas a la lesión crónica. • Alteraciones citoesqueléticas: algunos fármacos y toxinas interfieren en el ensamblaje y funciones de los filamentos citoesqueléticos o dan lugar a acumulaciones anormales de filamentos. MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR Después de la descripción de las causas de lesión y necrosis celulares y sus correlatos morfológicos y funcionales, describimos con más detalle la base molecular de la lesión celular, y a continuación se ilustran los principios importantes con unos 14 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones ejemplos seleccionados de tipos comunes de lesión. Los mecanismos bioquímicos que vinculan cualquier lesión con las manifestaciones celulares y tisulares resultantes son complejos, interconectados y entretejidos con muchas vías metabólicas intracelulares. Por consiguiente, con frecuencia es difícil localizar con exactitud alteraciones moleculares específicas causadas por una lesión particular. No obstante, varios principios generales son relevantes en la mayoría de las formas de lesión celular: • La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo, duración e intensidad de la lesión. Así, unas dosis bajas de toxinas o una breve duración de la isquemia puede llevar a lesión celular reversible, mientras que unas dosis de toxinas mayores o unos intervalos isquémicos más prolongados pueden dar lugar a una lesión irreversible y muerte celular. • Las consecuencias de un estímulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y composición genética de la célula lesionada. La misma lesión tiene desenlaces muy diferentes dependiendo del tipo celular; así, el músculo esquelético estriado de la pierna se acomoda a la isquemia completa durante 2 a 3 horas sin lesión irreversible, mientras que el músculo cardíaco muere después de sólo 20 a 30 minutos. El estado nutricional (u hormonal) también puede ser importante; claramente, un hepatocito repleto de glucógeno tolera la isquemia mucho mejor que uno que acaba de quemar su última molécula de glucosa. También puede ser importante la diversidad determinada genéticamente en las vías metabólicas. Por ejemplo, cuando se exponen a la misma dosis de una toxina, los individuos que heredan variantes en los genes que codifican el citocromo P-450 pueden catabolizar la toxina a diferentes velocidades, lo que lleva a desenlaces diferentes. En la actualidad se llevan a cabo grandes esfuerzos para comprender la función de los polimorfismos genéticos en las respuestas a los fármacos y toxinas y en la susceptibilidad a la enfermedad. El estudio de tales interacciones se denomina farmacogenómica. • La lesión celular es la consecuencia de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de varios componentes celulares esenciales (Fig. 1-16). Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son: 1) las mitocondrias, los sitios de generación de ATP; 2) las membranas celulares, de las que depende la homeostasia iónica y osmótica de la célula y de sus organelas; 3) la síntesis de proteínas; 4) el citoesqueleto, y 5) el aparato genético de la célula. Depleción de ATP El ATP, el depósito de energía de la célula, está producido principalmente por la fosforilación oxidativa de la adenosina difosfato (ADP) durante la reducción del oxígeno en el sistema de transporte de electrones de las mitocondrias. Además, la vía glucolítica puede generar ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa derivada de la circulación o de la hidrólisis del glucógeno intracelular. Las principales causas de depleción de ATP son un menor aporte de oxígeno y nutrientes, daño mitocondrial, y las acciones de algunas toxinas (p. ej., cianuro). Los tejidos con una mayor capacidad glucolítica (p. ej., el hígado) son capaces también de sobrevivir mejor a la pérdida de oxígeno y a la menor fosforilación oxidativa que los tejidos con capacidad limitada para la glucólisis (p. ej., el cerebro). Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para la práctica totalidad de los procesos sintéticos y degradativos en el interior de la célula, como son el transporte a través de la membrana, síntesis de proteínas, lipogénesis y las reacciones de desacilación-reacilación necesarias para el recambio de fosfolípidos. La depleción de ATP a menos del 5 al 10% de los niveles normales tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas celulares críticos (Fig. 1-17). • Se produce una disminución de la actividad de la bomba de sodio dependiente de energía de la membrana plasmática, lo que da lugar a una acumulación intracelular de sodio y a la salida de potasio. La ganancia neta de soluto se acompaña de ganancia isoosmótica de agua, lo que origina una hinchazón celular y la dilatación del RE. ESTIMULO LESIVO Mitocondrias Múltiples efectos en fases posteriores DAÑO CITOESQUELÉTICO DAÑO EN LA MEMBRANA ATP Muerte celular Membrana plasmática DAÑO EN EL ADN, ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS MAL PLEGADAS Lisosoma Pérdida de los Digestión componentes enzimática de los celulares componentes celulares Daño en la membrana MUERTE CELULAR (principalmente por apoptosis) NECROSIS Figura 1-16 Principales sitios celulares y bioquímicos de daño en la lesión celular. Obsérvese que la pérdida de adenosina trifosfato (ATP) da lugar, primero, a una lesión reversible (no mostrada) y culmina en necrosis. El daño mitocondrial puede llevar a una lesión reversible y muerte por necrosis o apoptosis. CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones Isquemia 15 Aumento del Ca2+ citosólico, especies reactivas del oxígeno (estrés oxidativo), peroxidación lipídica Lesión o disfunción mitocondrial Mitocondria Producción de ATP Fosforilación oxidativa ATP Bomba de Na+ Entrada de Ca2+ H2O y Na+ Salida de K+ Glucólisis anaeróbica Glucógeno Hinchazón del RE, hinchazón celular, pérdida de microvellosidades, vesículas Ácido láctico Desprendimiento de ribosomas pH Síntesis de proteínas Grumos de cromatina nuclear H+ Membrana mitocondrial Transición de la permeabilidad mitocondrial Citocromo c, otras proteínas Pérdida del potencial de membrana proapoptóticas Incapacidad para generar ATP Figura 1-17 Consecuencias funcionales y morfológicas iniciales de la disminución de adenosina trifosfato (ATP) durante la lesión celular. RE, retículo endoplásmico. APOPTOSIS NECROSIS Figura 1-18 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. • Hay un aumento compensador en la glucólisis anaeróbica con el fin de mantener las fuentes de energía de la célula. Como consecuencia, se consumen rápidamente los depósitos intracelulares de glucógeno, y se acumula ácido láctico, lo que lleva a una disminución del pH intracelular y a una menor actividad de muchas enzimas celulares. • El fracaso de la bomba de Ca2+ lleva a entrada de Ca2+, con efectos dañinos sobre numerosos componentes celulares, que se describen más adelante. • La depleción de ATP prolongada o empeorada causa desestructuración del aparato sintético de proteínas, que se manifiesta en forma de desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso (RER) y disociación de polisomas en monosomas, con la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas. En último término, hay un daño irreversible en las membranas mitocondriales y lisosómicas, y la célula sufre necrosis. Daño mitocondrial Las mitocondrias son los abastecedores celulares de la energía que sostiene la vida en forma de ATP, pero son también participantes críticos en la lesión y muerte celulares. Las mitocondrias pueden ser lesionadas por aumentos del Ca2+ citosólico, especies reactivas del oxígeno (que se describen más adelante), y privación de oxígeno, y son, por ende, sensibles a prácticamente todos los tipos de estímulos lesivos, incluidas la hipoxia y las toxinas. Hay dos consecuencias importantes del daño mitocondrial (Fig. 1-18): • El daño mitocondrial da lugar con frecuencia a la formación de un conducto de alta conductancia en la membrana mitocondrial, denominado poro de transición de Consecuencias de la disfunción mitocondrial, que culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. ATP, adenosina trifosfato. permeabilidad mitocondrial. La apertura de este conducto lleva a la pérdida del potencial de membrana mitocondrial y a cambios de pH, lo que da lugar al fracaso de la fosforilación oxidativa y a la depleción progresiva de ATP, culminando en necrosis de la célula. • Las mitocondrias contienen también varias proteínas que son capaces de activar vías apoptóticas, incluido el citocromo c (la principal proteína implicada en el transporte de electrones). La mayor permeabilidad de la membrana mitocondrial puede dar lugar a la fuga de estas proteínas al citosol y muerte por apoptosis. Así, el citocromo c desempeña una doble función en la supervivencia y muerte celulares; en su localización normal en el interior de las mitocondrias, es esencial para la generación de energía y la vida de la célula, pero cuando las mitocondrias resultan dañadas de modo tan intenso que se produce la fuga del citocromo c, dan la señal a las células para que se mueran. Aflujo de calcio El calcio libre en el citosol se halla mantenido normalmente por transportadores de calcio dependientes de ATP a concentraciones que son hasta 10.000 veces más bajas que la concentración del calcio extracelular o del calcio intracelular secuestrado en las mitocondrias y el RE. La isquemia y ciertas toxinas causan un aumento de la concentración de calcio citosólico, inicialmente por liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares, y posteriormente como consecuencia de un aumento de la entra- 16 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones Ca2+ cromatina) y adenosina trifosfatasas (ATPasas; acelerando así la depleción de ATP). El aumento en las concentraciones de Ca2+ intracelular da lugar también a la inducción de la apoptosis, por activación directa de caspasas y aumentando la permeabilidad mitocondrial. La importancia del Ca2+ en la lesión celular fue establecida por el hallazgo de que la depleción de Ca2+ extracelular retrasa la muerte celular después de la hipoxia y de la exposición a algunas toxinas. Ca2+ extracelular Agente lesivo Mitocondria Retículo endoplásmico Ca2+ Ca2+ Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo) Ca2+ Aumento del Ca2+ citosólico ATPasa Fosfolipasa Proteasa Disminución Disminución Rotura de de ATP de fosfolípidos la membrana y proteínas citoesqueléticas Endonucleasa Daño en la cromatina nuclear Daño en la membrana Figura 1-19 Orígenes y consecuencias del aumento de calcio citosólico en la lesión celular. ATP, adenosina trifosfato; ATPasa, adenosina trifosfatasa. da a través de la membrana plasmática. El aumento del Ca2+ activa numerosas enzimas, con efectos celulares potencialmente perjudiciales (Fig. 1-19). Estas enzimas incluyen fosfolipasas (que causan daño en las membranas), proteasas (que rompen proteínas de las membranas y citoesqueléticas), endonucleasas (que son responsables de la fragmentación del ADN y de la Los radicales libres son especies químicas con un único electrón no pareado en una órbita externa. Tales estados químicos son extraordinariamente inestables y reaccionan fácilmente con sustancias químicas inorgánicas y orgánicas; al ser generados en las células atacan ávidamente los ácidos nucleicos así como una variedad de proteínas y de lípidos celulares. Además, los radicales libres dan comienzo a reacciones autocatalíticas; las moléculas que reaccionan con radicales libres son convertidas a su vez en radicales libres, propagando de este modo la cadena de daño. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son un tipo de radical libre derivado del oxígeno cuya función en la lesión celular está bien establecida. Son producidas normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y la generación de energía, pero son degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa celular. Cuando aumenta la producción de ERO o los sistemas de limpieza son inefectivos, el resultado es un exceso de estos radicales libres, lo que lleva a un estado denominado estrés oxidativo. La lesión celular en muchas circunstancias implica daño por radicales libres; estas situaciones incluyen la isquemia-reperfusión (descrita más adelante), lesión por agentes químicos y radiación, toxicidad por oxígeno y otros gases, envejecimiento celular, destrucción microbiana por las células fagocíticas, y lesión celular causada por las células inflamatorias. La acumulación de radicales libres viene determinada por las velocidades de producción y de eliminación (Fig. 1-20). O2 Mitocondrias GENERACIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO Reducción incompleta Inflamación Radiación Sustancias químicas Lesión por reperfusión Reacción de Fenton Figura 1-20 O2 H 2O 2 OH Superóxido Peróxido de hidrógeno Radical hidroxilo Especies reactivas del oxígeno EFECTOS PATOLÓGICOS DE LAS ERO: ELIMINACIÓN DE RADICALES LIBRES LESIÓN Y MUERTE CELULARES Mecanismos antioxidantes: Las ERO reaccionan con: • SOD (en mitocondrias) • Ácidos grasos oxidación convierte O2 H2O2 generación de peroxidasas • Glutatión peroxidasa de lípidos rotura de la membrana (en mitocondrias) plasmática, organelas H2O2 convierte OH • Proteínas oxidación pérdida • Catalasa (en peroxisomas) de actividad enzimática, plegamiento convierte H2O2 H2O + O2 anormal • ADN oxidación mutaciones, roturas Papel de las especies reactivas del oxígeno (ERO) en la lesión– celular. El O2 se convierte en superóxido (O•2 ) por enzimas oxidativas en el retículo endoplásmico, mitocondrias, membrana plasmática, peroxisomas y citosol. – El O2• se convierte a H2O2 por dismutación y, de éste, a OH• por la reacción de Fenton catalizada por Cu2+/Fe2+. El H2O2 deriva también directamente de oxidasas en los peroxisomas (no mostrado). Tampoco se muestra otro radical libre potencialmente lesivo, el oxígeno atómico. El daño resultante por radicales libres en los lípidos (por peroxidación), proteínas y ácido desoxirribonucleico (ADN) lleva a diversas formas de lesión celular. Las principales enzimas antioxidantes son la superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatión peroxidasa. CAPÍTULO 1 Varias reacciones son responsables de la generación de radicales libres. • Las reacciones de reducción-oxidación (redox) que se producen durante el metabolismo mitocondrial. Durante la respiración normal, por ejemplo, el oxígeno molecular es reducido secuencialmente en las mitocondrias al añadir cuatro electrones para generar agua. En este proceso se generan pequeñas cantidades de especies intermedias tóxicas por la reducción parcial del oxígeno; en éstas se inclu– yen los radicales superóxido (O2• ), peróxido de hidrógeno • (H2O2), y OH . Los metales de transición como cobre y hierro también aceptan o donan electrones libres durante ciertas reacciones intracelulares y catalizan así la formación de radicales libres, como en la reacción de Fenton (Fe2+ + H2O2 A Fe3+ + OH• + OH-). • La absorción de energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X). La radiación ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres de hidroxilo (OH•) e hidrógeno (H•). • El metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas (p. ej., tetracloruro de carbono; v. más adelante). • Inflamación, porque los radicales libres son producidos por los leucocitos que penetran en los tejidos (v. Capítulo 2). • El óxido nítrico (NO), mediador químico importante sintetizado normalmente por una variedad de tipos celulares (Capítulo 2), puede actuar como radical libre o puede ser convertido a especies de nitrito muy reactivas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las células han desarrollado muchos mecanismos para eliminar los radicales libres y de este modo reducir al mínimo la lesión. Los radicales libres son inherentemente inestables y se descomponen espontáneamente. Hay también varios sistemas enzimáticos y no enzimáticos que contribuyen a la inactivación de las reacciones de los radicales libres (v. Fig. 1-20). • La velocidad de descomposición espontánea se ve significativamente aumentada por la acción de superóxido dismutasas (SOD) que se encuentran en muchos tipos celula– res (que catalizan la reacción 2O2• 2H A H2O2 + O2). • La glutatión (GSH) peroxidasa protege también frente a la lesión al catalizar el desdoblamiento de radicales libres: – 2OH• + 2GSH A 2H2O + GSSG (homodímero de glutatión). El cociente intracelular entre glutatión oxidado (GSSG) y glutatión reducido (GSH) es un reflejo del estado oxidativo de la célula y un aspecto importante de la capacidad celular para catabolizar radicales libres. • La catalasa, presente en los peroxisomas, dirige la degradación de peróxido de hidrógeno (2H2O2 A O2 + 2H2O). • Los antioxidantes endógenos o exógenos (p. ej., vitaminas E, A y C y el `-caroteno) pueden bloquear la formación de radicales libres o limpiarlos una vez se han formado. • Tal como se ha mencionado anteriormente, el hierro y el cobre pueden catalizar la formación de ERO. Las concentraciones de estos metales reactivos se reducen por unión de los iones a las proteínas de almacenamiento y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina), disminuyendo de este modo la formación de ERO. Las ERO tienen muy diversos efectos sobre las células y han sido implicadas incluso en la activación de células por una variedad de estímulos fisiológicos. Sin embargo, tres reacciones son particularmente relevantes en relación con la lesión celular mediada por radicales libres (v. Fig. 1-20): Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 17 • Peroxidación lipídica de las membranas. Los enlaces dobles en los lípidos poliinsaturados de la membrana son vulnerables al ataque por los radicales libres derivados del oxígeno. Las interacciones de los radicales con los lípidos producen peroxidasas, que son inestables y reactivas, y a continuación se produce una reacción autocatalítica en cadena. • Enlaces entre proteínas. Los radicales libres promueven los enlaces cruzados de las proteínas por mediación de sulfhidrilos, lo que da lugar a un aumento de la degradación o de pérdida de la actividad enzimática. Las reacciones de los radicales libres pueden también causar de modo directo fragmentación polipeptídica. • Fragmentación del ADN. Las reacciones de los radicales libres con la timina en el ADN nuclear y mitocondrial producen roturas en las cadenas sencillas. Se ha implicado este daño del ADN en la muerte, envejecimiento y transformación maligna de las células. Defectos en la permeabilidad de la membrana Una pérdida temprana de la permeabilidad de la membrana selectiva que lleva, en último término, a un daño de la membrana manifiesto es una característica consistente de la mayoría de las formas de lesión celular (excepto la apoptosis). La membrana plasmática puede resultar dañada por isquemia, diversas toxinas microbianas, componentes líticos del complemento y una variedad de agentes físicos y químicos. Varios mecanismos bioquímicos pueden contribuir al daño en la membrana (Fig. 1-21): • Disminución de la síntesis de fosfolípidos. La producción de fosfolípidos en las células puede verse reducida cuando se produce una disminución de las concentraciones de ATP, lo que lleva a una disminución de las actividades enzimáticas dependientes de energía. La menor síntesis de fosfolípidos puede afectar a todas las membranas celulares, Ca2+ citosólico O2 Especies reactivas del oxígeno Peroxidación de lípidos ATP Activación de fosfolipasas Reacilación/ síntesis de fosfolípidos Pérdida de fosfolípidos Degradación de fosfolípidos Activación de proteasas Daño citoesquelético Productos de la degradación de lípidos DAÑO DE LA MEMBRANA Figura 1-21 Mecanismos del daño de la membrana en la lesión celular. La disminución de O2 y el aumento del Ca2+ citosólico se observan típicamente en la isquemia, pero pueden acompañar a otras formas de lesión celular. Las especies reactivas del oxígeno, que con frecuencia se producen en la reperfusión de los tejidos isquémicos, causan también daño en la membrana (no mostrado). 18 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones incluidas las propias mitocondrias, exacerbando así la pérdida de ATP. • Aumento de la degradación de fosfolípidos. La lesión celular intensa se asocia con un aumento de la degradación de los fosfolípidos de la membrana debido, probablemente, a activación de fosfolipasas endógenas por un aumento de las concentraciones de Ca2+ citosólico. • ERO. Los radicales libres del oxígeno causan lesión en las membranas celulares por peroxidación de lípidos; descrito anteriormente. • Anomalías citoesqueléticas. Los filamentos citoesqueléticos sirven como anclas que conectan la membrana plasmática al interior de la célula. La activación de proteasas por un aumento del Ca2+ citosólico puede causar daño en los elementos citoesqueléticos. • Productos de la degradación de los lípidos. Comprenden ácidos grasos libres no esterificados, acil carnitina y lisofosfolípidos, productos catabólicos que se sabe que se acumulan en las células lesionadas como consecuencia de la degradación de los fosfolípidos. Tienen un efecto detergente sobre las membranas. También se insertan en el interior de la bicapa lipídica de la membrana o se intercambian con fosfolípidos de la membrana, pudiendo producir cambios en la permeabilidad y alteraciones electrofisiológicas. Los sitios más importantes de daño de la membrana durante la lesión celular son la membrana mitocondrial, la membrana plasmática y las membranas de los lisosomas. • Daño en la membrana mitocondrial. Tal como se ha descrito anteriormente, el daño en las membranas mitocondriales da lugar a una menor producción de ATP, que culmina en necrosis, y liberación de proteínas que desencadenan la muerte apoptótica. • Daño en la membrana plasmática. El daño en la membrana plasmática lleva a la pérdida del equilibrio osmótico y la entrada de líquidos e iones, así como a la pérdida de los contenidos celulares. También puede producirse en las células una fuga de metabolitos que son vitales para la reconstitución de ATP, disminuyendo más aún los depósitos de energía. • La lesión de las membranas lisosómicas da lugar a la fuga de las enzimas al citoplasma y activación de las hidrolasas ácidas en el pH ácido intracelular de la célula lesionada (p. ej., isquémica). Los lisosomas contienen RNasas, DNasas, proteasas, glucosidasas y otras enzimas. La activación de estas enzimas lleva a la digestión enzimática de los componentes celulares y las células mueren por necrosis. Daño en el ADN y proteínas Las células tienen mecanismos que reparan el daño en el ADN, pero si éste es demasiado intenso como para ser corregido (p. ej., después de una lesión por radiación o estrés oxidativo), la célula inicia su programa de suicidio y muere por apoptosis. Se desencadena una reacción similar por unas proteínas plegadas de modo inapropiado, que puede ser el resultado de mutaciones hereditarias o de desencadenantes externos, como radicales libres. Dado que estos mecanismos de lesión celular causan típicamente apoptosis, se describen más adelante en este capítulo. RESUMEN Mecanismos de la lesión celular • Depleción de ATP: fracaso de las funciones dependientes de energía A lesión reversible A necrosis. • Daño mitocondrial: depleción de ATP A fracaso de las funciones celulares dependientes de energía A en último termino, necrosis; en algunas condiciones, fuga de las proteínas, lo que causa apoptosis. • Aflujo de calcio: activación de enzimas que dañan los componentes celulares y pueden también desencadenar la apoptosis. • Acumulación de especies reactivas del oxígeno: modificación covalente de las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos celulares. • Aumento de la permeabilidad de las membranas celulares: puede afectar a la membrana plasmática, membranas lisosómicas, membranas mitocondriales; culmina típicamente en necrosis. • Acumulación de ADN dañado y de proteínas mal plegadas: desencadena apoptosis. EJEMPLOS DE LESIÓN CELULAR Y DE NECROSIS Para ilustrar la evolución y los mecanismos bioquímicos de la lesión celular, concluimos con algunos ejemplos de lesión celular reversible y de necrosis observados comúnmente. Lesión isquémica e hipóxica La isquemia, o disminución del flujo sanguíneo en un tejido, es la causa más común de lesión celular en la medicina clínica. En contraste con la hipoxia, en la que puede continuar la generación de energía por glucólisis anaerobia (aunque menos eficientemente que por las vías oxidativas), la isquemia compromete también la liberación de sustratos para la glucólisis. En consecuencia, cesa también la generación de energía anaeróbica en los tejidos isquémicos después de que se hayan agotado los sustratos potenciales o cuando la glucólisis sea inhibida por la acumulación de metabolitos que normalmente podrían ser eliminados por el flujo sanguíneo. Por consiguiente, la isquemia lesiona los tejidos más deprisa que la hipoxia. Los cambios bioquímicos y estructurales en las células carentes de oxígeno se han descrito en detalle anteriormente y más adelante se recapitula la secuencia de los acontecimientos. La anomalía bioquímica fundamental en las células hipóxicas que lleva a lesión celular es una menor generación intracelular de ATP, como consecuencia de un menor aporte de oxígeno. Como se describió anteriormente, la pérdida de ATP lleva al fracaso de muchos sistemas celulares dependientes de energía que incluyen: 1) las bombas iónicas (que lleva a la hinchazón celular y entrada de Ca2+, con sus consecuencias perjudiciales); 2) agotamiento de los depósitos de glucógeno, que se manifiesta histológicamente por una menor tinción de los hidratos de carbono (p. ej., por la tinción del ácido peryódico de Schiff), con acumulación de ácido láctico, lo que disminuye el pH intracelular, y 3) reducción en la síntesis de proteínas. CAPÍTULO 1 Las consecuencias funcionales pueden ser graves en este estadio. Por ejemplo, el músculo cardíaco cesa de contraerse a los 60 segundos de oclusión coronaria. Sin embargo, la pérdida de contractilidad no significa la muerte celular. Si continúa la hipoxia, el empeoramiento de la disminución de ATP causa un mayor deterioro, con pérdida de las microvellosidades y formación de «vesículas» (v. Fig. 1-9). En este momento, la totalidad de la célula y sus organelas (mitocondrias, RE) se hallan acusadamente hinchadas, con aumento en las concentraciones de agua, sodio y cloruro y una menor concentración de potasio. Si se restablece el oxígeno, todas estas alteraciones son reversibles. En caso de persistir la isquemia, se produce a continuación una lesión irreversible y necrosis. La lesión irreversible se asocia con una intensa hinchazón de las mitocondrias, daño extenso en las membranas plasmáticas e hinchazón de los lisosomas (v. Fig. 1-9). Puede producirse una entrada masiva de calcio al interior celular. La muerte es, principalmente, por necrosis, pero también puede contribuir a ella la apoptosis; la vía apoptótica se activa probablemente por liberación de moléculas proapoptóticas a partir de las mitocondrias con fugas. Los componentes celulares se degradan progresivamente y se produce una fuga generalizada de las enzimas celulares al espacio extracelular. Por último, las células muertas pueden llegar a ser sustituidas por grandes masas compuestas de fosfolípidos en forma de figuras de mielina. Éstas son luego fagocitadas por los leucocitos o degradadas aún más a ácidos grasos que pueden llegarse a calcificar. Lesión por isquemia-reperfusión © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Si las células resultan lesionadas de modo reversible, el restablecimiento del flujo sanguíneo puede dar lugar a la restauración celular. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la restitución del flujo de sangre a unos tejidos isquémicos, pero por lo demás viables, da lugar, paradójicamente, a una lesión exacerbada y acelerada. Como consecuencia, los tejidos sufren la pérdida de células además de las que se encuentran dañadas irreversiblemente al final del episodio isquémico. Esta lesión, denominada lesión por isquemia-reperfusión, es un proceso clínicamente importante que puede contribuir de modo significativo al daño tisular en los infartos miocárdico y cerebral. Varios mecanismos pueden dar cuenta de la exacerbación de la lesión celular como consecuencia de la reperfusión en los tejidos isquémicos: • Puede iniciarse un nuevo daño durante la reoxigenación por aumento de la generación de ERO a partir de las células parenquimatosas y endoteliales, y de los leucocitos infiltrantes. Cuando aumenta el aporte de oxígeno, puede haber un aumento correspondiente en la producción de ERO, especialmente porque el daño mitocondrial lleva a una reducción incompleta del oxígeno, y por la acción de las oxidasas de los leucocitos, células endoteliales o células parenquimatosas. Los mecanismos de defensa celular antioxidante también pueden hallarse comprometidos por isquemia, favoreciendo así la acumulación de radicales libres. • La lesión isquémica se asocia con inflamación, que puede aumentar con la reperfusión debido a un mayor aflujo de leucocitos y proteínas plasmáticas. Los productos de los leucocitos activados pueden causar una mayor lesión tisular (capítulo 2). La activación del sistema del complemento puede contribuir también a la lesión por isquemia-reperfu- Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 19 sión. Algunos anticuerpos tienen propensión a depositarse en los tejidos isquémicos por razones desconocidas, y cuando se reanuda el flujo sanguíneo, las proteínas del complemento se unen a los anticuerpos depositados, son activadas y se exacerba la lesión celular y la inflamación. Lesión química (tóxica) Las sustancias químicas inducen la lesión celular por uno de dos mecanismos generales. • Algunos productos químicos actúan directamente combinándose con un componente molecular u organela celular crítica. Por ejemplo, en la intoxicación por cloruro de mercurio, el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de diversas proteínas de la membrana celular inhibiendo del transporte dependiente de ATP y aumentando la permeabilidad de la membrana. Muchos agentes quimioterápicos antineoplásicos inducen también daño celular por efectos citotóxicos directos. En tales casos, el mayor daño es el sufrido por las células que utilizan, absorben, excretan o concentran el compuesto. • Otras muchas sustancias químicas que intrínsecamente no son biológicamente activas han de ser convertidas primero a metabolitos tóxicos reactivos que, a continuación, actúan sobre las células diana. Esta modificación suele llevarse a cabo generalmente por las oxidasas de función mixta P-450 en el retículo endoplásmico liso del hígado y de otros órganos. Aunque los metabolitos podrían causar daño en la membrana y lesión celular por unirse de modo covalente directo a las proteínas y lípidos, el mecanismo de lesión celular más importante implica la formación de radicales libres. El tetracloruro de carbono (CCl4, utilizado ampliamente en la industria de la limpieza en seco pero prohibido en la actualidad) y el analgésico paracetamol pertenecen a esta categoría. El CCl4, por ejemplo, es convertido al radical libre tóxico CCl3•, principalmente en el hígado. Los radicales libres causan peroxidación autocatalítica de los fosfolípidos membranarios, con una rápida degradación del RE. Menos de 30 minutos después de la exposición al CCl4, se produce una disminución en la síntesis proteica hepática de las enzimas y de las proteínas plasmáticas; en 2 horas se produce una hinchazón del retículo endoplásmico liso y disociación de los ribosomas del retículo endoplásmico liso. Hay una disminución en la exportación de lípidos desde los hepatocitos, como consecuencia de su incapacidad para sintetizar apoproteína con el fin de formar complejos con triglicéridos y facilitar de este modo la secreción de lipoproteínas; el resultado es el «hígado graso» de la intoxicación por CCl4. A continuación se produce lesión mitocondrial, y posteriormente los depósitos de ATP disminuidos dan lugar a un transporte iónico defectuoso e hinchazón celular progresiva; las membranas celulares son dañadas aún más por los aldehídos grasos producidos por la peroxidación de lípidos en el RE. El resultado final puede ser una entrada de calcio y, en último término, la muerte celular. APOPTOSIS La apoptosis es una vía de muerte celular inducida por un programa de suicidio regulado de modo muy ajustado en el 402 CAPÍTULO 11 Corazón posición de los grandes vasos. Se trata de lesiones cianóticas desde el inicio y se asocian a policitemia, osteoartropatía hipertrófica y embolias paradójicas. • Las lesiones obstructivas incluyen la coartación aórtica; la gravedad clínica de la lesión depende del grado de la estenosis y de la permeabilidad del conducto arterial. CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Figura 11-6 Coartación aórtica, tipo posductal. La zona de la coartación se ve aquí como una estenosis segmentaria de la aorta (flecha). Estas lesiones típicamente se manifiestan en fases de la vida más tardías que las coartaciones preductales. Obsérvese la dilatación de la aorta ascendente y de las ramas principales a la izquierda de la coartación. Una gran cantidad de sangre llega a las extremidades inferiores a través de conductos colaterales tortuosos y dilatados. (Cortesía del doctor Sid Murphree, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) poco oxigenada a través del conducto arterial produce cianosis localizada en la mitad inferior del cuerpo. Los pulsos femorales son casi siempre más débiles que los de las extremidades superiores. Muchos de estos lactantes no sobreviven al período neonatal sin intervención. La coartación aórtica posductal sin CAP habitualmente es asintomática, y la enfermedad puede pasar desapercibida hasta bien entrada la vida adulta. Habitualmente hay hipertensión en las extremidades superiores, debido a la mala perfusión de los riñones, pero con pulsos débiles y menor presión arterial en las extremidades inferiores. La claudicación y la frialdad de las extremidades inferiores se deben a la insuficiencia arterial. Los adultos tienden a tener una circulación colateral exuberante «alrededor» de la coartación, que incluye unas arterias intercostales y mamarias internas muy dilatadas; la expansión del flujo a través de estos vasos da lugar a «escotaduras» costales visibles radiográficamente. RESUMEN Cardiopatías congénitas • Las cardiopatías congénitas incluyen defectos de las cavidades cardíacas o de los grandes vasos; producen un cortocircuito de sangre entre la circulación derecha e izquierda u obstrucciones al tracto de salida. • Los cortocircuitos de izquierda a derecha son los más frecuentes y habitualmente incluyen CIA, CIV y CAP. Estas lesiones producen una sobrecarga crónica de presión y de volumen sobre el corazón derecho que finalmente causa hipertensión pulmonar con inversión del flujo y cortocircuito de derecha a izquierda con cianosis (síndrome de Eisenmenger). • Los cortocircuitos de derecha a izquierda típicamente están producidos por la tetralogía de Fallot o la trans- CI es una denominación genérica para un grupo de síndromes relacionados que se deben a isquemia miocárdica, un desequilibrio entre la vascularización sanguínea del corazón (perfusión) y la necesidad de oxígeno del miocardio. Aunque la isquemia se puede deber a un aumento de las necesidades (p. ej., aumento de la frecuencia cardíaca o hipertensión) o a una disminución de la capacidad de transporte de oxígeno (p. ej., anemia, intoxicación por monóxido de carbono), en la inmensa mayoría de los casos la CI se debe a una reducción del flujo sanguíneo coronario producido por la enfermedad aterosclerótica obstructiva (capítulo 10). Así, la CI con frecuencia también se denomina arteriopatía coronaria (AC). A pesar de los grandes avances de las últimas cuatro décadas, la CI en sus diversas formas sigue siendo la principal causa de muerte en Estados Unidos y en otros países industrializados. Las manifestaciones clínicas de la CI son una consecuencia directa del aporte insuficiente de sangre al corazón. Hay cuatro síndromes clínicos básicos de CI: • Angina de pecho (literalmente dolor de pecho), en la que la isquemia produce dolor pero es insuficiente para causar la muerte del miocardio; como se analizará más adelante, la angina puede ser «estable» (se produce de manera constante después de ciertos niveles de ejercicio), se puede deber a espasmo vascular (angina variante o angina de Prinzmetal), o puede ser «inestable» (se produce con un ejercicio cada vez menor o incluso en reposo). • Infarto de miocardio (IM) agudo, en el que la gravedad y la duración de la isquemia son suficientes para producir la muerte del músculo cardíaco. • CI crónica se refiere a la descompensación cardíaca progresiva (insuficiencia cardíaca) después de un IM. • La muerte súbita cardíaca (MSC) se puede deber a una arritmia mortal después de la isquemia miocárdica. Como se analizará más adelante, también hay otras causas de MSC. Estos síndromes son todos manifestaciones relativamente tardías de la aterosclerosis coronaria que comienza en las primeras fases de la vida pero que se manifiesta sólo después de que las oclusiones vasculares alcancen una fase crítica. El término «síndrome coronario agudo» se aplica a tres manifestaciones catastróficas de la CI: angina inestable, IM agudo y MSC. Epidemiología. Cerca de 500.000 estadounidenses mueren por CI cada año; sin embargo, esto representa una espectacular mejoría respecto al pasado. Después de alcanzar un máximo en 1963, la tasa de mortalidad global por CI ha disminuido en Estados Unidos aproximadamente un 50%. Esta disminución se puede atribuir en gran medida al reconoci- CAPÍTULO 11 miento de los factores de riesgo cardíacos (es decir, factores de riesgo de enfermedad aterosclerótica; capítulo 10) y a intervenciones como el abandono del tabaco, el tratamiento de la hipertensión y la diabetes, y la reducción del colesterol. En menor medida, también han contribuido los avances diagnósticos y terapéuticos, que incluyen angiografía coronaria, profilaxis con ácido acetilsalicílico, nuevos fármacos como las estatinas, mejor control de las arritmias, unidades de cuidados coronarios, angioplastia y prótesis endovasculares, trombólisis en el IM, y cirugía de derivación arterial coronaria. Sin embargo, el mantenimiento de estos progresos en el siglo XXI será particularmente difícil a la vista del aumento de la longevidad de las personas nacidas en la década de 1960. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Patogenia. En la mayoría de los casos, la CI se produce por una perfusión coronaria inadecuada en relación con las necesidades del miocardio. Esto se puede deber a una combinación de oclusión aterosclerótica previa («fija») de las arterias coronarias y una trombosis nueva superpuesta y/o vasoespasmo (Fig. 11-7). Una lesión que obstruye del 70 al 75% o más de la luz de un vaso (denominada «estenosis crítica») generalmente produce isquemia sintomática (angina) sólo en el contexto de un aumento de las necesidades (Fig. 11-7); una estenosis fija del 90% puede producir un flujo sanguíneo coronario inadecuado incluso en reposo. Es importante señalar que si en una arteria coronaria se forma una oclusión aterosclerótica a una velocidad suficientemente lenta, puede ser capaz de estimular el flujo sanguíneo colateral a partir de otros vasos epicárdicos importantes; esta perfusión colateral puede entonces proteger contra el IM incluso en el caso de una oclusión vascular completa. Lamentablemente, las oclusiones coronarias agudas no pueden reclutar espontáneamente el flujo colateral y producirán un infarto (v. más adelante). Aunque la estenosis aterosclerótica puede afectar únicamente a una única arteria coronaria epicárdica principal, se pueden afectar simultáneamente dos o las tres arterias (descendente anterior izquierda [DAI], circunfleja izquierda [CFI] y arteria coronaria derecha [ACD]). Las placas clínicamente significativas pueden estar localizadas en cualquier parte, aunque tienden a predominar en los primeros centímetros de la DAI y de la CFI, y en toda la longitud de la ACD. A veces también están afectadas ramas secundarias (p. ej., ramas diagonales de la DAI, ramas marginales oblicuas de la CFI, o la rama descendente posterior de la ACD). Se debe poner de relieve que el inicio de los síntomas depende no sólo de la extensión y de la gravedad de la enfermedad aterosclerótica fija, sino también críticamente de cambios dinámicos de la morfología de la placa coronaria (v. más adelante). Importancia de los cambios agudos de la placa. En la mayoría de los pacientes la angina inestable, el infarto y muchos casos de MSC se producen por cambios súbitos de la placa seguidos de trombosis (Fig. 11-7), y de aquí el término síndrome coronario agudo. El fenómeno inicial es típicamente la alteración anatómica de una placa debido a: • Rotura, fisura o ulceración de las placas, que expone los componentes elevadamente trombógenos de la placa o la membrana basal subendotelial subyacente. • Hemorragia en el núcleo de las placas, con expansión del volumen de la placa y empeoramiento de la oclusión luminal. Corazón 403 Adventicia Media Íntima NORMAL Aterosclerosis Adventicia Media Íntima OBSTRUCCIÓN CORONARIA FIJA (angina típica) Lípidos Placa aterosclerótica Agregado de plaquetas Curación ROTURA DE LA PLACA OBSTRUCCIÓN CORONARIA FIJA GRAVE (cardiopatía isquémica crónica) Trombo Trombo TROMBO MURAL CON OBSTRUCCIÓN VARIABLE/¿ÉMBOLOS? (angina inestable o infarto de miocardio subendocárdico agudo o muerte súbita) TROMBO OCLUSIVO (infarto de miocardio transmural agudo o muerte súbita) SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Figura 11-7 Progresión secuencial de la morfología de las lesiones de las arterias coronarias, comenzando con una placa crónica estable, responsable de la angina típica, y progresando hacia los diversos síndromes coronarios agudos. (Modificada y reproducida de Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Filadelfia, WB Saunders, 1989, p 63.) Los fenómenos que desencadenan los cambios súbitos de la placa son complejos. Pueden ser intrínsecos a la estructura de la placa o extrínsecos a ésta. Básicamente, la rotura refleja la imposibilidad de una placa de soportar la tensión mecánica. Las placas que contienen un gran núcleo ateromatoso o aquellas cuyo casquete fibroso de recubrimiento es delgado tienen mayor probabilidad de romperse y, por tanto, se denominan «vulnerables». Las fisuras aparecen con frecuencia en la unión entre el casquete fibroso y el segmento arterial normal adyacente sin placa, una localización en la que las fuerzas mecánicas son máximas y el casquete fibroso tiene su mínimo 404 CAPÍTULO 11 Corazón grosor. Los casquetes fibrosos también se están remodelando continuamente; el equilibrio entre la síntesis y la degradación del colágeno determina su resistencia mecánica y, por tanto, la estabilidad de la placa. El colágeno es producido por las células musculares lisas y degradado por la acción de las metaloproteinasas elaboradas por los macrófagos de la placa. En consecuencia, la escasez de células musculares lisas o el aumento de la actividad de las células inflamatorias en las lesiones ateroscleróticas se asocia a vulnerabilidad de la placa. Es interesante señalar que las estatinas (inhibidores de la HMG Co-A reductasa, una enzima fundamental en la síntesis de colesterol) pueden reducir los episodios clínicos asociados a la CI por su efecto hipolipemiante, así como por la reducción de la inflamación de la placa. También son importantes las influencias extrínsecas a la placa. La estimulación adrenérgica puede elevar las sobrecargas físicas sobre la placa a través de la hipertensión sistémica o el vasoespasmo local. De hecho, la estimulación adrenérgica asociada a despertarse y levantarse puede subyacer a la conocida incidencia máxima (entre las 6 y las 12 de la mañana) de IM agudos. El estrés emocional intenso también puede contribuir a la alteración de la placa. Estos cambios agudos con frecuencia aparecen en placas que previamente no producían una estenosis crítica o incluso eran asintomáticas antes de la rotura. Se debe recordar que los síntomas de angina típicamente aparecen con lesiones fijas que producen una oclusión mayor del 70 al 75%. Estudios anatomopatológicos y clínicos muestran que dos tercios de las placas rotas producen una estenosis de hasta el 50% antes de la rotura de la placa, y el 85% tiene una estenosis inicial de hasta el 70%. Así, la preocupante conclusión es que un elevado número de adultos actualmente asintomáticos del mundo industrializado tiene un riesgo significativo pero impredecible de episodio coronario catastrófico. Lamentablemente, es imposible predecir de forma fiable la rotura de la placa en un paciente determinado. Cada vez más datos indican también que la alteración de la placa, con la consiguiente agregación plaquetaria y trombosis, es una complicación frecuente, repetitiva y con frecuencia clínicamente silente de la aterosclerosis. Además, la curación de las roturas subclínicas de la placa y la trombosis añadida es un mecanismo importante mediante el cual las lesiones ateroscleróticas aumentan progresivamente de tamaño. parcial por un trombo puede comprometer el flujo sanguíneo lo suficiente para producir un infarto pequeño de la zona más interna del miocardio (infarto subendocárdico). Los trombos murales en una arteria coronaria también pueden embolizar; de hecho, se pueden encontrar fragmentos pequeños de material trombótico, junto a los microinfartos asociados, en la circulación intramiocárdica distal en la autopsia de pacientes que tuvieron angina inestable o muerte súbita. En el caso más grave, un trombo que p